通过检测妊娠期妇女血清中血清妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG )、游离雌三醇和抑制素A等指标，预测胎儿发生唐氏综合征、18三体综合征和神经管畸形的风险值，并对高风险孕妇进一步检查明确诊断，是目前常规应用的出生缺陷二级预防方法之一。目前研究发现，这些产前筛查血清指标异常的孕妇除了胎儿可能出现唐氏综合征、18三体综合征和神经管畸形外，其他妊娠不良结局的发生率也较高^[1]，提示异常的产前筛查血清学指标还具有妊娠不良结局的预期判断作用。不良妊娠结局会给家庭和社会带来沉重的负担。本文对产前筛查的血清学指标与不良妊娠结局相关的研究进展进行综述，以期引起临床关注。

PAPP-A是一种与胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGFs)相关的高分子量锌结合金属蛋白酶，主要由胎盘合体滋养细胞合成。在早期配子的发育、孕卵的着床、妊娠的维持及胎儿和胎盘的生长、发育等诸多方面起着至关重要的作用。从妊娠第5周开始孕妇血清中即可检出PAPP-A，其水平随着孕周的增加持续增高直到临产，合适的PAPP-A水平是胎儿生长良好的标志。

PAPP-A是孕早期的产前筛查标志物。目前许多研究指出孕早期低水平的PAPP-A与子痫前期发病有密切联系，提示PAPP-A可作为评价胎盘功能的一项指标^{[2, 3, 4]}。PAPP-A水平降低可致IGFs处于被结合状态，导致IGFs结合受体不足，从而造成胎盘发育不良和滋养细胞浸润不足，引起子痫前期发病。子痫前期孕妇的胎盘发育不良，胎盘缺血缺氧进一步造成PAPP-A的分泌不足。Odibo等^[5]通过研究410名正常孕妇及42名子痫前期孕妇的PAPP-A水平，结果提示孕早期低水平的PAPP-A对子痫前期有预测价值，尤其对早发型子痫前期的预测价值较高。

Dugoff等^[2]研究表明孕早期母体血清低水平PAPP-A增加自然流产(孕周≤24周)、死胎(孕周＞24周)、早产、胎儿宫内生长受限的发生率。其原因可能与胎盘滋养层功能受损有关。Uccella等^[6]报道了孕早期低水平PAPP-A值与较高的产时胎儿窘迫、脐动脉血pH值下降所致的紧急剖宫产概率存在相关性。Karim等^[7]观察发现，与孕早期血清PAPP-A＞0.4 MoM(multiple of median，中位数倍数值)的孕妇相比，PAPP-A≤0.2 MoM的孕妇发生自然流产(孕周≤24周)和死胎(孕周>24周)的妊娠结局分别增加19.2倍和14.0倍；研究还发现，死胎的发生与低水平的PAPP-A不存在负相关性。

目前的研究并未发现孕早期高水平的PAPP-A与不良妊娠结局有明显关联^[8]。

AFP是胎儿血清中最常见的球蛋白，孕早期AFP由卵黄囊产生，晚孕期由胎儿肝脏大量产生。胎盘绒毛膜组织对AFP具有一定的通透性，妊娠妇女血清中AFP水平在孕早、中期逐渐增加，一般在孕28～32周时达到相对稳定。AFP作为孕中期的产前筛查标志物之一，既可以用于唐氏综合征和18三体综合征的筛查，也能用于开放性神经管畸形的筛查，尤其是在开放性神经管畸形筛查中的作用是目前其他标志物无法替代的。

妊娠妇女血清中高水平的AFP值与胎盘绒毛膜的功能密切相关，在胎盘绒毛膜功能异常或者发生病变导致通透性增高时，AFP水平往往明显上升。张旸等^[9]报道，孕妇孕中期AFP≥1.88 MoM发生胎盘相关并发症如妊娠期高血压疾病、胎儿宫内生长受限、流产或死胎的风险增加。王新红等^[10]分析24 408例孕中期产前筛查母体血清AFP异常水平与妊娠不良结局的关系，发现高水平的AFP还与妊娠期肝内胆汁淤积症、胎膜早破等不良妊娠结局有关。Yuan等^[11]回顾性分析了孕中期AFP值与早产的关系，发现高水平AFP值的孕妇早期早产(孕龄<34周)的风险较晚期早产(孕龄<37周)更大，AFP值2.5 MoM较2.0 MoM更能提高预测早产的准确率。他们的研究还发现，当母体血清AFP水平升高同时合并其他生化标志物如HCG升高时，胎儿早产的风险明显增加。

Krause等 ^[12]和Kiran 等^[13]在十余年前研究发现孕中期母体血清低水平AFP值(<0.25 MoM)与自发性流产、早产、死胎、婴儿死亡、巨大胎儿同样存在相关性，具体发病机制尚不清楚。近年有关孕中期AFP水平降低与胎儿不良结局相关性的文献较少。

HCG是由胎盘合体滋养层细胞分泌，由α和β亚单位二聚体的糖蛋白组成。孕妇血清中HCG主要以完整形式存在，游离β-HCG占总HCG的1%～8%。在妊娠前8周孕妇血清中HCG水平增加很快，以后逐渐下降，至18～20周达到相对稳定。因此，HCG可以用于孕早期和孕中期的筛查标志物。

孕早期或孕中期HCG水平的异常降低或异常升高均可能与妊娠不良结局有关。1988年Wald等^[14]报道在唐氏综合征患儿的孕妇血清中HCG升高，而在18三体综合征和13三体综合征患儿的孕妇血清中HCG降低，具体机制并不是很清楚，大多数观点认为可能与胎盘分泌功能有关。

近来研究发现，孕妇孕早期血清游离β-HCG＜0.5 MoM与低出生体重儿有关，亦发现孕早期HCG水平＜0.41 MoM时，发生自然流产及各个妊娠时期胎儿宫内死亡的OR值分别是3.1和2.6^[8]。周倩等^[15]观察1 935例孕妇发现，孕中期HCG降低组子痫前期的发生概率增加，平均分娩孕龄小于孕中期HCG正常组，其原因可能是子痫前期患者胎盘形成不良或胎盘受损引起β-HCG的分泌减少。孕早期游离β-HCG水平升高与不良妊娠结局尚无一致意见。

相关研究表明孕中期HCG水平显著升高会明显增加孕妇发生不良妊娠结局的风险。其可能的病理生理基础为某些病理因素导致胎盘滋养细胞低氧环境，从而使滋养细胞大量地反应性增生，HCG生成增加，母体血清中HCG水平升高。最近研究发现，孕中期游离β-HCG≥2.2MoM者与妊娠期高血压疾病、胎儿宫内生长受限、流产或死胎的发生风险相关^[9]。妊娠期高血压疾病、胎儿宫内生长受限、流产或死胎的发生机制与胎盘功能不良相关^{[16, 17]}。黎冬梅等^[18]报道，孕中期HCG值过高与胎儿肢体畸形有显著的相关性，其发病机制尚不清楚。

游离雌三醇是先由胎儿肾上腺和肝脏合成、最后由胎盘合成的一种甾体类激素，以游离形式从胎盘分泌进入母体血液循环，在母体肝脏中很快以硫酸盐和葡萄酸苷酸雌三醇的形式代谢。母体血清中游离雌三醇水平在孕7～9周时开始升高，并且随孕周增加而增加。游离雌三醇是孕中期的产前筛查标志物，在唐氏综合征、18三体综合征、13三体综合征胎儿母体血中游离雌三醇比正常孕妇低30%～35％，推测可能与胎儿生长迟缓有关。

大多数研究把母体血清游离雌三醇值≤0.5 MoM列为低水平值。有研究发现，母体低水平甚至无法测出的游离雌三醇与胎儿染色体异常(唐氏综合征、18三体综合征)^[19]、结构异常(先天无脑畸形)^[19]、X连锁鱼鳞病^[20]、史-伦-奥三氏综合征(又称致死性多发先天畸形综合征，Simth-Lemli-Opitz Syndrome，SLOS)^{[8, 20, 21]}相关。Craig等^[21]利用模型计算诊断SLOS胎儿中低水平游离雌三醇值的百分比，发现有96.9%的SLOS胎儿难以测量到游离雌三醇值(＜0.15 MoM)，89.7%的SLOS胎儿游离雌三醇值波动在0.15～0.20 MoM之间。

目前还尚未有单纯高水平游离雌三醇与不良围产期结局有关的报道^[22]。

抑制素A是女性卵巢的颗粒细胞或男性睾丸的滋养细胞分泌产生的一种蛋白激酶，可选择性抑制促卵泡刺激素的分泌。抑制素A由一个α亚基与一个β_A或β_B亚基通过一个二硫键连接组成。绝大多数学者认为妊娠早期胎盘是抑制素A的主要来源，也有学者认为妊娠黄体才是孕早期抑制素A的主要来源。母体内的抑制素A的水平在整个妊娠期间呈双峰模式：在孕10～12周时增加并表达到高峰，妊娠15～20周下降成平台期，晚期妊娠时再次升高，足月达最高水平。抑制素A作为筛查标志物，尚未在国内临床常规应用，仅个别地方开展。

国内有研究发现，孕早期抑制素A有助于预测先兆流产孕妇的妊娠结局，血清抑制素A>154.95 pg/mL可作为预测早期先兆流产保胎成功的有效指标^[23]。

国外研究，孕中期抑制素A水平升高(>2.0 MoM)与妊娠期高血压疾病、子痫前期、胎儿生长受限、流产或死胎等不良妊娠结局有关^[24]。Gagnon等^[22]指出，孕中期不明原因独立抑制素A水平升高与小于孕32周早产、大于孕24周胎儿死亡、妊娠期高血压疾病合并蛋白尿有关。尚未发现孕中期低水平抑制素A与不良妊娠结局相关。

上述各项产前血清学筛查指标作为预测不良妊娠结局的标志物，其敏感度和特异性尚不足，多指标血清筛查标志物联合辅助检查可能有利于提高不良妊娠结局的预测效果。Olsen 等^[24]回顾性研究总结7 767例接受孕中期血清学筛查孕妇的妊娠结局，发现大于2 MoM 的AFP、HCG和抑制素A与早期子痫前期的风险相关，且三项指标的值越高，早期子痫前期的风险越高。另外有研究报道孕妇血清标志物MoM值一项或多项异常(PAPP-A<0.3 MoM，HCG>3.0 MoM，AFP>2.5 MoM，抑制素A>2.0 MoM，游离雌三醇<0.3 MoM)，同时超声检查子宫动脉搏动指数异常，对子痫前期或胎儿生长受限的风险预测将提高9～15倍^[25]。

本文通过对产前筛查血清学标志物指标与不良妊娠相关文献的回顾，发现产前筛查标志物PAPP-A、AFP、HCG、游离雌三醇、抑制素A的异常值除可筛查目标疾病外，还具有对其他不良妊娠结局如胎儿体表及结构异常、妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症、胎膜早破、流产、死胎、早产、胎儿宫内生长受限及巨大儿等的预示作用。依据循证医学证据，寻找高敏感度、高特异性的预测指标组合方案，将有助于不良妊娠的早诊断和早干预。