Silver-Russell 综合征(Silver-Russell syndrome，SRS)是一组以宫内生长受限及出生后生长迟缓、特征性面容、骨骼不对称、先天性小指侧弯以及其他一些较不恒定的临床特征为表现的疾病。患者智力多正常，少数患儿有运动认知发育落后及学习障碍。该病主要由7号染色体母源性单亲二倍体(maternal uniparental disomy for chromosome 7，mUPD7)及染色体11p15印迹基因表达异常所致。国内有儿童病例合并低体质量报道，鲜有成人报道。本文分析1例成人SRS合并肥胖患者的临床特点并进行文献复习，旨在提高对SRS 的发病机制和临床特点的认识。

患者女性，23岁，因“右侧肢体发育异常20余年”于2011年8月4日入院。患者20余年前出现右侧上下肢较左侧短，逐渐出现右足较左足肥厚，右手较左手小，右侧上下肢较左侧粗大，身材矮于同龄儿童，智力无明显低下。13年前曾至北京某医院行“右下肢延长术”(具体诊断不详)，术后右下肢仍较左侧短，右足跛行。近几年患者右上臂和右侧臀部明显肿大，影响功能，曾就诊于国内多家医院。患者出生时颜面和四肢青紫，阿普加(Apgar)评分不详，出生时体质量约3 kg，身长47 cm，无喂养困难，1周岁余站立异常不能行走，在当地医院诊断为“髋关节脱位”，复位后行走改善。

家族史：母亲孕期健康，无药物服用及放射线接触史，父亲体健，非近亲结婚。患者体检结果：体温37.3 ℃ ，脉率 88 次/min，呼吸 20 次/min，血压113/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高148 cm，体质量79 kg，体质量指数 36.07 kg/m²，腰围95 cm，臀围120 cm，右上臂臂围38 cm，左上臂臂围24 cm；右大腿腿围79 cm，左大腿腿围50 cm；右小腿腿围49 cm，左小腿腿围37 cm；右腿长77 cm，左腿长80 cm；右上肢长57 cm，左上肢长65 cm。神志清，精神可。头围正常，前额不阔，无明显小三角脸及小而窄的下巴。双侧腋下无毛，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心率88次/min，心律齐，未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，右侧上腹部较左侧肥厚，阴毛稀少，右侧外阴部较左侧肥厚，右手第五指向内侧弯斜，右脚较左脚宽大，长度相同。SRS临床评分见表 1。实验室检查：血常规、血糖、血脂、肝肾功能、电解质、甲状腺功能未见异常，性激素常规、生长激素及皮质醇水平与节律正常。子宫、卵巢及输卵管超声检查未见明显异常。X线摄片示：胸腰段向右侧侧弯，腰1、胸12椎体呈楔形变(图 1)；双侧肢体形态不对称，右侧较对侧短，骨干相对较粗大，右尺桡骨远端局部骨皮质增厚，不光整，周围软组织明显肥厚；双手骨质未见明显异常，右侧第五指骨末节向内弯曲(图 2)；右侧股骨发育短，右侧胫腓骨骨质密度增高伴右下肢软组织肿胀(图 3)；核磁共振检查颅脑、颈椎(髓)平扫未见明显异常；下段胸椎终板毛糙不平，提示终板软骨炎，下段胸椎间盘膨出；右上臂皮下脂肪明显增厚；右侧大腿粗大，右侧大腿皮下脂肪明显增多。染色体检测结果(46，XX)。临床诊断：SRS。

胸腰段向右侧侧弯，腰1、胸12椎体呈楔形变． 图 1 患者脊椎正侧位X线摄片 Fig. 1 The spine X-ray film of the SRS patient

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右侧第五指骨末节向内弯曲． 图 2 双手指X线摄片 Fig. 2 The X-ray film of both hands of the SRS patient

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双下肢长度不等，左侧股骨较右侧长，右侧髋关节间隙狭窄，右侧臀部和大腿软组织明显肥大 图 3 双下肢X线摄片 Fig. 3 The X-ray film of both lower limbs of the SRS patient

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SRS 是一种临床和遗传异质性疾病，一般无家族史，在西方国家的发生率为1/3 000～1/100 000，无性别差异^[1]。国内尚无发病率统计，儿童报道数十例，男性病例多见，其原因可能与大部分患者以身材矮小就医，而男性对身高要求高有关^[2]。SRS 发病的分子生物学机制未完全阐明，主要原因是染色体异常。38%～64% 为染色体11p15印迹控制区1(ICR1)低甲基化，5%～15%为mUPD7，其他异常包括11p15 (n=15)二倍体，12q14缺失、环状15号染色体、15qter缺失以及罕见染色体异常^[3]，少数患者未检测到染色体异常。mUPD7可能导致抑制生长发育的母源性基因过度表达，或刺激生长发育的父源性基因低表达。染色体11p15包含一系列控制胎儿生长的印迹基因，受ICR1(由IGF2/H19基因构成)和ICR2(由KCNQ10T1/CDKN1C 基因构成)调控。IGF2是胎儿生长发育的重要促进因子，父源性ICR1低甲基化引起IGF2表达减少，导致胎儿生长发育迟缓。我国的SRS患者缺乏遗传和基因突变大样本的研究报道。朱铭强等^[4]对16例患儿进行染色体11p15印迹检测发现8例存在染色体11p15印迹缺陷，其中单纯11p15区ICR1去甲基化最多(6例，占37.5%)。该患者染色体为(46，XX)，由于多种原因未完成基因印迹检查。

SRS临床表现异质性高，症状轻重不一，对于不典型患者容易误诊。学者已提出多个评分诊断标准，如1999年Price等提出的诊断标准，其临床应用过于严格，导致39%ICR1低甲基化和80% mUPD7病例漏诊^[5]。所以SRS临床诊断标准宜宽松，临床诊断后应进一步行染色体检查。1994年Lai等^[6]提出了SRS综合征诊断标准:(1)出生时体质量低于正常平均值2个标准差；(2)出生后身长及体质量低于同龄平均值2个标准差；(3)身材成比例矮小，骨龄发育延迟；(4)典型的脸部特征如宽阔的前额、小三角形脸和小而窄下巴；(5)头围正常，由于患者常有宽阔突出的前额，常有假性脑积水现象；(6)肢体不对称；(7)其他有助于诊断的特征如第五手指弯斜、并指、牛奶咖啡斑、两手臂长度较身高短。如存在以上特征中的三点即可诊断。本例患者出生体质量正常低值，无特殊面容，成人SRS患者的面部特征不典型，这些因素使临床诊断更困难，也可能是导致本例患者诊断延迟的原因^[7]。但其身高低于平均值2个标准差、成比例身材矮小、肢体不对称、第五手指弯斜、髋关节脱位，根据Bartholdi标准^[8]临床评分系统，该患者评分已超过8分(见表 1)，符合SRS诊断。SRS患者体质量多小于正常，该患者肥胖可能是由于长期摄入多和身体严重不对称导致活动减少有关。

SRS没有特效治疗方法，需要儿科、内分泌科、营养科和骨科多学科联合评估治疗。身材矮小是SRS的一个重要特征，德国学者报道未经生长激素治疗的成人平均最终身高男性是(151.2±7.8)cm(-3.7标准差)，女性是(139.9±9.0)cm(-4.2标准差)^[9]。儿童患者一旦诊断SRS，就需要尽早评估是否进行生长激素治疗。有研究表明长期使用生长激素治疗能明显改善SRS患者的最终身高，经过中位数9.8年的生长激素治疗，26例SRS患者的成人最终身高为平均身高-1.3标准差，开始治疗时身高越小效果越明显^[10]，但总体疗效比其他小于胎龄儿要差。此外，不同染色体缺陷类型对生长激素反应存在差别，mUPD7患儿比11p15缺陷患儿身高获益更多^[11] 。该患者已成年，不考虑生长激素治疗。对于喂养困难儿童需要营养学家进行评估治疗。肢体不对称随年龄增大可能改善，尚无证据表明生长激素能够改善肢体不对称，部分患者需要骨科整形治疗。该患者入院前外院曾行右下肢延长术，入院后因右侧肢体明显肥大，影响功能，行右臀部和右大腿整形术。此外，患者肢体不对称，脊柱侧弯伴椎体楔形变，进一步有出现骨折、心肺功能异常可能，必要时考虑脊柱整形。

总之，由于SRS是一种遗传和临床显著异质性罕见疾病，特殊面容和身体不对称随着年龄增加有不同程度缓解，从而增加诊断难度。在临床中需要提高对本病的认识，对临床可疑病例进行染色体检查，早期诊断后多学科联合评估干预，早期开始生长激素治疗，能够改善患者成年后最终身高，提高生活质量。