妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠中晚期的特发性疾病，双胎妊娠、人工辅助受孕者发病率较高^[1]。研究结果显示35岁以上的孕妇更容易发生ICP^[2]。ICP患者临床上以皮肤瘙痒、黄疸为主要表现，伴胆汁酸、肝功能等生化指标异常。其对孕妇的影响较小，主要危及胎儿，易导致早产、胎儿宫内窘迫、羊水胎粪污染、死胎、死产等^[3]。为改善ICP孕妇围产儿预后，科学评估ICP孕妇发生羊水浑浊风险非常重要。本文通过分析180例再次妊娠ICP孕妇的临床资料，应用人工神经网络(artificial neural network)构建羊水混浊的预测模型，分析相关因素的影响权重，以探索临床判断再次妊娠ICP孕妇发生羊水浑浊风险的新方法。

收集2009年1月至2014年8月在浙江大学医学院附属妇产科医院住院分娩的ICP孕妇的临床资料，包括年龄、既往疾病史、发病孕周、皮肤瘙痒病程、胎动情况、子宫收缩、妊娠胎数、妊娠合并症(妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病)、分娩孕周、分娩方式；统计分娩前最后一次血清肝功能等指标检测结果包括甘胆酸、总胆汁酸、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素和直接胆红素；分析超声检查、胎心监护等结果，包括无应激试验(non-stress test，NST)分数、脐动脉收缩末期峰值(S)与舒张末期峰值(D)的比值即脐动脉S/D比值和羊水量；记录分娩时羊水性状、新生儿1～5 min阿普加(Apgar)评分。参照中华医学会妇产科学分会产科学组制定的“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)”中的诊断标准，排除皮肤病引起的瘙痒和其他疾病引起的肝功能异常^[4]。纳入标准：ICP孕妇产次≥2次及血清甘胆酸水平≥1000 μg/dL。符合纳入标准共180例，年龄29～49岁，平均(32.24±2.16)岁。其中羊水胎粪污染35例。

应用人工神经网络综合与胎儿风险相关的指标建立羊水混浊预测模型。记录孕妇基本资料，利用Matlab语言编写神经网络程序，上述参数中代表胎儿宫内环境的羊水混浊度作为输出层，其余参数为输入层节点，建立误差反馈神经网络模型^{[5, 6]}。180例ICP孕妇按分娩时羊水混浊比例随机分组，其中2/3病例作为训练组，1/3病例作为盲法测试组。将训练组数据输入网络，暂选隐含层节点数为10个，分别构成17-10-1型误差反馈神经网络进行训练。通过反复训练调整各层神经元的阈值及权值，以使模型快速收敛，找到最优网络结构。计算预测胎儿风险的准确率，观测灵敏度和特异性。通过优化后人工神经网络的17项输入变量的权值来判定单因素影响的权重，并将其换算成百分数。见图 1。

TBA：总胆汁酸；CG：甘胆酸；NST：无应激试验；AFI：羊水指数. 图 1 ICP孕妇胎儿风险预测人工神经网络模型示意图 Fig.1 Artificial neural network model sketch for prediction of fetal risk in ICP

图选项

对于两分类指标分别赋值0和1，多分类资料转变为多个0-1变量；对于数值指标的输入数据选择常用的归一化处理方法，即用各指标值除以收集数据中该指标的最大值进行归一化处理^[5]。连续变量：年龄、发病孕周、皮肤瘙痒病程、甘胆酸、总胆汁酸、ALT、AST、总胆红素、直接胆红素、NST分数、脐动脉S/D比值、妊娠胎数、分娩孕周。分类变量：羊水量、妊娠并发症、子宫收缩、分娩方式、羊水混浊。其中羊水量的标准根据超声检查确定：羊水指数≤5 cm诊断羊水过少；5 cm＜羊水指数＜8 cm诊断羊水偏少；羊水指数≥25 cm诊断羊水过多。具体指标赋值如下：羊水过少:0，羊水偏少: 1/3 ，羊水正常: 2/3，羊水过多:1；无妊娠并发症：0，妊娠期高血压疾病或妊娠期糖尿病：1/2，妊娠期高血压疾病和妊娠期糖尿病：1；无子宫收缩：0，有子宫收缩：1；剖宫产：0，顺产：1；羊水澄清：0，羊水混浊：1。

人工神经网络训练组为93例羊水澄清和26例羊水混浊的ICP孕妇，测试组为48例羊水澄清和13例羊水混浊的ICP孕妇。经交叉测试，所建模型预测灵敏度为68.0%，特异性为85.0%，准确率为80.3%。见表 1。

通过各参数的权值来判定相关因素对羊水混浊的影响权重(即影响系数)，结果权重在10%以上有妊娠合并症、甘胆酸、孕妇年龄，见表 2。

近年来随着“单独二胎”政策的正式实施，再生育人群数量不断上升，高龄孕产妇比例也明显增加。而随着年龄的增加，发生ICP、妊娠期高血压疾病、前置胎盘、胎盘早剥等风险也增加^[7]。Carolan 等^[8]报道，随着孕妇年龄的增加，发生妊娠期相关疾病的风险也增加。因此对再次妊娠孕妇进行妊娠合并症和并发症的围产期管理，综合评估胎儿风险显得十分必要。

大量研究显示，ICP孕妇特征性的病史、血清学指标、胎儿电子监护等对胎儿宫内环境的判断有重要价值，但是尚没有一项指标能独立预测围产儿结局^[9]。已有学者利用多因素非条件Logistic回归分析来预测ICP孕妇发生围产儿不良结局风险^[10]。但这类统计方法要求其统计数据满足正态和独立性条件，而且设计的模型在处理复杂非线性问题上的能力差、缺乏再学习的能力，因此临床应用于预测具有局限性。而人工神经网络通过自组织、自学习能够形成一个高效地对大量信息进行非线性映射的处理系统^[11]，适合解决ICP孕妇胎儿宫内环境检测类似的多维非线性问题。其大规模互联网络结构可融合多种输入的医学信息；行处理机制及分布式存储，能快速处理大量医学数据，并具有较强的容错性，减少诊断技术等因素影响检测敏感度和特异性。经过适当训练的人工神经网络具有潜在的自适应模式匹配功能，能对所学信息加以泛化，具有广泛应用价值^[12]。

正常妊娠情况下，羊水透明无色，有的可见胎脂。当胎粪进入羊水中并导致其变混浊时，称为羊水胎粪污染。羊水混浊与胎儿窘迫存在密切的相关性，产科临床将羊水混浊程度作为胎儿窘迫诊断的重要参考指标。胎儿低氧缺血时，血液重新分布，以保证生命的最重要器官的血液供应；肠系膜血管收缩引起肠管暂时性缺氧，以致肠蠕动增加和肛门括约肌松弛，促使胎粪排入羊水中。胎儿因缺氧、代谢性酸中毒而发生喘息，导致胎粪性羊水吸入，发生胎粪吸入综合征。高浓度的胆汁酸可引起ICP患者胎盘绒毛血管痉挛，血管阻力增加，流经胎盘绒毛间隙的氧合血流量明显减少而导致胎儿血液灌注量及氧交换量急剧减少，引起胎儿宫内窘迫。另一方面，母亲血液中高浓度的胆汁酸也可通过胎盘被转运至胎儿，刺激胎儿肠管蠕动增加排出胎粪，导致羊水胎粪污染^{[1, 3, 10]}。故羊水混浊可作为胎儿宫内环境不良的判断指标。

本研究选取再次妊娠ICP孕妇与胎儿风险相关的临床指标及生化参数，采用人工神经网络建立ICP孕妇羊水浑浊风险预测模型，其中代表胎儿宫内环境的羊水混浊度作为输出层。结果显示该模型预测羊水浑浊风险的灵敏度为68.0%、特异性为85.0%、准确率为80.3%。同时分析了各参数对预测ICP孕妇羊水浑浊风险的影响权值，通过各参数的权值来判定相关因素的影响权重，变量的权重越大，对结果的影响也越大。各参数对预测值影响最大的是妊娠期合并症，其次为孕妇分娩前血清甘胆酸水平和孕妇年龄，影响系数分别为16.20%、14.35%和11.40%。

ICP、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病均为孕妇常见且严重的并发症，严重影响围产儿结局，与围产儿患病率、死亡率以及母体并发症密切相关。Wikstrom等^[10]通过213 668例ICP孕妇的队列研究表明，子痫前期和妊娠期糖尿病与ICP显著相关，在ICP的诊断和临床管理中应考虑前两种并发症对其的重要影响。Lu等^[13]的研究也认为ICP和妊娠期高血压疾病共存时，总胆汁酸超过40 μmol/L、总胆红素和直接胆红素浓度上升，围产儿的患病率和死亡率增高。因年龄的增加，再次妊娠ICP孕妇往往容易合并以上疾病。合并妊娠期高血压疾病时，子宫螺旋小动脉痉挛，加重了胆汁酸的淤积，两者共同作用叠加，增加围产儿并发症。合并妊娠期糖尿病时，胎儿肺成熟延迟，胎儿对低氧的耐受性下降，加剧了对围产儿的危害，甚至发生死亡^[14]。

因此，对再次妊娠ICP孕妇围产期管理中需重点关注影响胎儿宫内安全的相关危险因素，并选择恰当的处理方案降低胎儿风险。计算机智能技术的发展给医学研究提供了新的手段和方法，将人工神经网络应用于妇产科领域是一个新的尝试。本研究表明，人工神经网络是一种具备发展潜力的预测ICP孕妇发生羊水浑浊风险的有效工具，但其预测精确度有待进一步提高。可通过扩大样本量进行调整和完善，筛选更为合理的输入参数及补充新的检测指标来提高预测的准确性，使之成为临床工作者的重要辅助工具。