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低密度脂蛋白受体与代谢综合征的相关性研究进展
金文媛, 赵正言     
浙江大学医学院附属儿童医院儿保科, 浙江 杭州 310003
摘要: 低密度脂蛋白受体(LDLR)与代谢综合征(MS)关系密切。LDLR的表达量、反馈调节水平和降解水平的变化,LDLR缺陷对血脂水平的影响,LDLR在胰岛β细胞损伤和胆固醇稳态失调中的作用,LDLR基因核转录因子的表达以及基因片段的多态性等均与MS特定组分的发生、发展存在一定的相关性。近年来,多个与LDLR及MS相关的靶点和干预机制得到了广泛研究。了解LDLR与MS的相关性,对MS的防治具有十分重要的意义。本文就LDLR与MS的相关性研究进展作一综述。
关键词: 受体, LDL/遗传学    脂蛋白类, LDL    胆固醇    代谢综合征X    基因    转录因子    胆固醇调节元件结合蛋白质类    综述    
Progress on association between low-density lipoprotein receptor and metabolic syndrome
JIN Wen-yuan, ZHAO Zheng-yan     
Department of Child Care, Affiliated Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310003, China
Abstract:Low-density lipoprotein receptor (LDLR) and metabolic syndrome (MS) are closely correlated. Changes in LDLR expression, feedback regulation and degradation, impacts of LDLR deficiency on blood lipid levels, roles of LDLR in islet β cell dysfunction and cholesterol homeostasis dysregulation, expression of LDLR gene nuclear transcription factors and polymorphism of LDLR gene segments are all involved in the development of specific components of MS. In recent years, a variety of targets and intervention mechanisms in relation to LDLR and MS have been extensively studied. Knowledge about association between LDLR and MS may contribute to the development of strategies for prevention and treatment of MS. This article reviews the update on the association between LDLR and MS.
Key words: Receptors, LDL/genetics    Lipoproteins, LDL    Cholesterol    Metabolic syndrome X    Genes    Transcription factors    Sterol regulatory element binding proteins    Review    

代谢综合征(metabolic syndrome,MS)是心血管疾病的多种危险因素在个体内集结的状态,其主要组分包括中心性肥胖、2型糖尿病、高血压和动脉粥样硬化性血脂异常。此外,MS还涉及胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)、血管内皮细胞功能缺陷等。近年来,MS已逐渐成为影响人类健康的重要公共卫生问题,目前全球约有25%的人呈现MS状态[1],美国MS的发病率接近26.7%[2],而此类患者发生心血管疾病的风险是普通人的两倍[3]。低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor,LDLR)是血脂载体低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)代谢途径中的关键介质,其功能紊乱或表达异常与MS各组分的发生发展存在密切的相关性。随着分子生物学技术的进步,与LDLR相关的MS治疗靶点也获得了广泛研究。本文就LDLR 及与MS间的相关性研究进展作一综述。

1 LDLR的结构、特性、主要作用及其表达的影响因素

LDLR由LDLR基因编码,在人类基因组中长度约45 kb,包含18个外显子和17个内含子。LDLR是由839个氨基酸残基组成、包含5个功能结构域的36面体单链糖蛋白。它广泛分布于肝细胞、血管平滑肌细胞、单核细胞、巨噬细胞等全身各组织的细胞膜表面,能特异性识别含载脂蛋白(Apo)E或ApoB100的脂蛋白,故又称ApoE或ApoB受体。[4, 5, 6]LDLR具有两种特性——饱和性和抑制性[6]。每个LDLR一次只能处理一个LDL颗粒。随着血浆LDL水平的升高,LDLR渐趋饱和,此时LDL清除率与受体的数量呈正比。一旦受体完全饱和,清除率也达到了上限;若LDL浓度进一步升高,则只能启动低效的非受体途径来清除。当胞内的胆固醇过度积聚时,肝脏会通过抑制LDLR的表达产生反馈应答,这种有效的调节方式就是LDLR的抑制性。

LDLR的主要作用是降解LDL,这是一种受体介导的内吞作用,被称为LDLR途径[6]:首先,LDL被细胞膜表面有被小窝内的LDLR识别并结合;然后与膜逐渐分离形成有被的内吞囊泡;囊泡内的pH值下降,使LDLR与LDL解离,受体重新回到细胞膜上进入下一次循环。LDL经内吞作用后,在溶酶体酶的作用下,被快速降解为游离胆固醇、脂肪酸和氨基酸。其中,游离胆固醇对维持胞内胆固醇稳态具有重要作用[7]:通过抑制胆固醇合成限速酶HMG CoA还原酶的活性,抑制自身胆固醇合成;通过激活胆固醇酯化酶ACAT,使多余胆固醇以酯化形式贮存;通过抑制LDLR的合成,减少LDL摄取,防止胆固醇过度积聚。因此,LDLR在维持体内LDL水平和胆固醇稳态中起到至关重要的作用。

LDLR的表达受胆固醇依赖和非胆固醇依赖两种机制的调节。前者是由固醇调节元件结合蛋白(SREBP)家族介导的、依赖于胞内胆固醇水平而进行的转录水平的反馈调节。后者是由细胞因子oncostatin激活 MAPK途径及促进Egr1和c-EBPβ的相互作用来上调LDLR[8]。促进LDLR表达的因素很多,胰岛素、甲状腺激素、蛋白激酶、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、雌激素等均能上调LDLR。其中,胰岛素通过促进SREBP-1a和Sp1/Sp3结合元件与其相应位点的结合,增强LDLR的转录活性。PPARα和PPARγ通过激活Akt介导的SREBP-2的磷酸化,增强LDLR的表达[9]。相反地,氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)通过下调LDLR mRNA、激活的p38MAPK通过抑制p42/44MAPK来抑制LDLR的表达[10]。此外,蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)也会下调肝LDLR的表达,这是一种转录后水平的调节。

2 LDLR与动脉粥样硬化

泡沫细胞是动脉粥样硬化形成过程中的早期事件,它的形成与ox-LDL密切相关。血管内皮损伤时,单核细胞在集落刺激因子的诱导下转化为巨噬细胞,并介导LDL氧化形成ox-LDL。巨噬细胞上存在着摄取ox-LDL等修饰型LDL的特异性受体——清道夫受体(SRs)。其中,A类(SR-A)、B类(SR-B1和CD36)、D类(CD68)、E类(LOX-1)等在动脉粥样硬化的发生中发挥重要作用。巨噬细胞通过SRs大量吞噬ox-LDL,由于SRs不受胞内胆固醇的反馈调节,导致胆固醇酯堆积,最终形成泡沫细胞。尽管上述过程被认为是泡沫细胞形成的主要途径,但有新的证据表明,当减少SR-A或CD36对脂质的摄取时,高脂血症小鼠体内的动脉粥样硬化并未改善[11]。这一结果暗示泡沫细胞的形成可能存在其他途径。最新的研究成果发现,炎症应激破坏了人系膜细胞、肝细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞内由SREBP-2介导的LDLR的反馈调节[12]。此外,炎症还激活了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路,从而促进LDLR、SCAP和SREBP-2的表达,并促进SCAP/SREBP-2复合物向高尔基体的转运,使视网膜母细胞瘤抑制蛋白(Rb)的磷酸化增加,进一步破坏LDLR的反馈调节,导致泡沫细胞形成。使用mTOR抑制剂雷帕霉素或mTOR小分子干扰RNA(siRNA)治疗,能阻断mTOR通路,有效抑制LDLR、SCAP和SREBP-2的表达及SCAP/SREBP-2复合物的转运[13]。破坏mTOR复合物mTORC1后,动脉粥样硬化病变部位的巨噬细胞浸润和趋化因子表达减少,粥样斑块缩小,使动脉粥样硬化病变得到缓解[14]

家族性高胆固醇血症(FH)是LDLR基因突变引起的单基因显性遗传病。LDLR基因突变可致细胞膜表面LDLR减少或缺如,血浆胆固醇水平升高并沉积在组织,引起全身黄色瘤和早发动脉粥样硬化。针对FH与动脉粥样硬化相关性的最新研究显示,Lp(a)是FH患者发生心血管疾病的独立预警指标,将其作为生物学标志物能有效预防动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。其中,Lp(a)>50 mg/dL且LDLR基因无效突变的FH患者发生心血管疾病的风险显著高于其他患者[15]。既往认为,纯合子FH是由LDLR上两个等位基因的突变引起的;然而,有基因研究表明,某些纯合子FH患者体内存在PCSK9、APOB或LDLRAP1的等位基因突变[16, 17]。这一发现为FH和动脉粥样硬化的治疗提供了新的思路。

其中,以PCSK9为靶点的单克隆抗体治疗已成为研究热点。动脉粥样硬化患者运用他汀类药物降脂治疗后,胞内的低胆固醇水平会激活SREBP-2,导致LDLR和PCSK9的共表达增加。PCSK9通过与LDLR上的表皮生长因子前体结构域结合,增加溶酶体内LDLR的降解,使肝对LDL-胆固醇(LDL-C)的摄取减少,从而限制了治疗效果[18, 19]。针对这一缺陷,近期成果表明,单独使用PCSK9抑制剂或将其作为LDLR基因缺陷突变和PCSK9基因功能获得性突变患者的辅助治疗,均能显著降低LDL-C水平[19, 20, 21]。经临床试验发现,使用这种方法降低LDL-C和脂蛋白安全而高效,但仍需进一步探索其潜在的副作用并控制脱靶效应[18]。目前已知,PCSK9基因的功能获得性突变会增加高胆固醇血症与心血管疾病的风险,而其功能缺失性突变却能降低血浆LDL水平和心血管疾病的风险。最新研究成果发现,使用规律成簇的间隔短回文重复序列(CRISPR)或CRISPR相关系统进行基因组编辑能有效诱导生物体内PCSK9基因发生功能缺失性突变,为动脉粥样硬化的治疗提供更多可能[22]

3 LDLR与胰岛素抵抗、2型糖尿病

胰岛素抵抗是MS发生发展过程中的中心环节。肝胰岛素抵抗可引起血脂异常和动脉粥样硬化的易感性增加。Biddinger等[23]用胰岛素受体基因敲除(LIRKO)小鼠作为肝胰岛素抵抗模型,发现LIRKO小鼠LDLR的表达减少以及包含LDL在内、含apoB的脂蛋白清除率下降。Ai等[24]的研究也发现,经西方饮食喂养后的LIRKO小鼠,其肝LDLR的表达减少,而PCSK9的表达增强。以上结果表明,胰岛素信号对维持LDLR水平具有重要作用。此外,有研究发现,胰岛素受体与LDLR之间存在交互作用,从而削弱了LDLR清除胞外LDL颗粒的能力。但当细胞短暂暴露于胰岛素环境时,又会破坏两者间的交互作用,此时新生的LDLR具有更强的LDL清除能力[25]

脂蛋白和胆固醇是胰岛β细胞的关键调节器,两者的代谢紊乱可介导2型糖尿病发展过程中β细胞的功能失调。当脂蛋白调节异常、胞内胆固醇堆积时,β细胞常具有脂毒性而发生凋亡[26, 27]。Roehrich等[28]发现,LDL和极低密度脂蛋白能降低胰岛素mRNA水平,抑制β细胞增殖,增加其凋亡率。Fryirs等[29]进一步发现,LDL和极低密度脂蛋白抑制β细胞增殖是通过减少细胞周期蛋白B1的表达实现的。当总胰岛素水平和胰岛素mRNA水平均保持不变时,LDL可通过抑制胰岛素的分泌而不是它的合成来影响机体胰岛素水平。Kruit等[30]通过西方饮食的喂养分别激发或加重野生型小鼠、apoE缺陷小鼠和LDLR缺陷小鼠的高胆固醇血症。有趣的是,apoE缺陷小鼠而不是LDLR缺陷小鼠的β细胞内胆固醇含量增加,葡萄糖刺激的胰岛素分泌试验(GSIS)中胰岛素的分泌量下降,并出现高血糖症。这说明LDLR在介导胆固醇和LDL引起的β细胞功能失调以及胰岛素分泌受损中发挥关键作用。Rütti等[31]通过比较分析,也认为LDLR介导了LDL对胰岛素分泌的抑制作用。同时,有报道显示,杂合子FH患者发生2型糖尿病的风险较低,从侧面印证了这一观点[32]。尽管LDL抑制胰岛素的分泌依赖于LDLR,但LDL抑制β细胞增殖的过程并不依赖于LDLR [31]

4 LDLR与中心性肥胖

中心性肥胖,又称腹型肥胖、内脏型肥胖,是指腹部皮下脂肪、网膜和系膜脂肪以及腹膜后脂肪的蓄积,是MS的中心环节。有研究发现,中心性肥胖男性血单核细胞表面的LDLR结合脂蛋白的数量显著减少,提示LDLR的表达减少。LDLR表达量的下降可引起血LDL-C升高和乳糜微粒残余颗粒的清除率下降,后者是伴有胰岛素抵抗的中心性肥胖患者餐后血脂异常的原因之一,并可引起空腹状态下致动脉粥样硬化的脂蛋白残余颗粒堆积[33]。对这些患者来说,减轻体质量可达到改善胰岛素敏感性、增加LDLR结合率的目的。研究表明,体质量减轻10 kg时,中心性肥胖男性的LDLR结合率会显著增加27.5%,LDL-C水平也明显下降,但体质量的减轻尚不足以使乳糜微粒残余颗粒水平下降[34]

近期研究发现,抵抗素在肥胖人群中普遍升高,且它与心血管疾病存在明确的相关性。抵抗素会抑制LDLR的表达,使其表达量下调40%:其一,抵抗素通过增强PCSK9的表达,促进了LDLR在溶酶体的降解;其二,抵抗素通过减弱他汀类介导的LDLR的上调抑制LDLR的表达[35]。因此,抵抗素可作为改善中心性肥胖患者高脂血症、降低血浆LDL水平的治疗靶点。

全基因组关联研究(GWAS)已经证实,1B型磷脂酶A2(PLA2G1B)基因的多态性和组织特异性表达是中心性肥胖的危险因素[36]。该基因编码的PLA2G1B是催化磷脂消化和脂类吸收的特异性酶。有研究发现,PLA2G1B蛋白的失活可抑制LDLR缺陷小鼠因富脂饮食所诱发的肥胖,并可降低动脉粥样硬化和2型糖尿病的发病风险,且PLA2G1B失活对人体脂类的吸收并不产生显著影响[37]。未来PLA2G1B是否能成为治疗MS的靶点,仍需进一步的探索。

5 LDLR与NAFLD

NAFLD与MS关系密切,有人认为它是MS在肝脏的一种表现。根据肝内脂肪变、炎症和纤维化的程度,NAFLD可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化。

近年来的研究表明,胆固醇会加剧NAFLD患者游离胆固醇的积累、肝细胞的损伤、巨噬细胞的聚集和肝纤维化。动物实验证实,在高脂、高碳水化合物的基础上,膳食中的胆固醇不仅会加重LDLR缺陷小鼠的动脉粥样硬化病变,还会对肝脏造成严重损伤,使肝内大泡性脂肪变、炎症细胞聚集和组织纤维化程度更趋向于NASH[38, 39]。Min等[40]进一步发现,肝内胆固醇的合成增加和代谢紊乱与NAFLD的严重程度密切相关。当胆固醇代谢相关基因的表达量发生变化时,NAFLD的进程也随之变化。例如,SREBP-2的成熟、HMG CoA还原酶表达量的增加和磷酸化的减少均会进一步加重NAFLD。此外,SREBP-2、LXR-α、FXR等所介导的胆固醇稳态的广泛失调也在NASH的发病过程中发挥关键作用[41]

作为LDL降解产物的游离胆固醇对维持胞内胆固醇稳态至关重要,游离胆固醇堆积严重损伤了肝细胞,加快了NAFLD进程。Van Rooyen等[39]认为,由SREBP-2激活引起的LDLR上调,是肝内游离胆固醇堆积的原因之一。而Tomita等[42]的研究发现,正是游离胆固醇在肝星状细胞中的过度堆积,使后者对转化生长因子-β的敏感性增加而激活,破坏了SREBP-2介导的反馈调节,导致脂肪性肝炎的肝纤维化进一步加剧。此外,有多项研究揭示[41],游离胆固醇通过触发线粒体和内质网的氧化应激损伤、促进毒性氧化型胆固醇的产生直接损伤肝细胞,并通过使脂肪组织功能障碍间接损伤肝细胞。

最新的基因研究发现,LDLR缺陷小鼠的NAFLD进程与肝细胞微小RNA(microRNA,miR)表达水平的变化相关。经西方饮食喂养后的LDLR缺陷小鼠,其肝细胞内miR-216和miR-302a的表达水平显著下降,而miR-302a的靶基因ABCA1和ELOVL6的mRNA表达则明显增加[43]。这一发现为未来微小RNA成为NAFLD的治疗靶点提供了依据。

6 LDLR与高血压

近年来,LDLR基因的多态性与高血压的相关性研究进一步深入。Fu等[44]通过临床研究发现,LDLR上C1773等位基因的突变增加了原发性高血压的易感性,该等位基因的多态性是高血压的独立危险因素。随后,Yamada等[45]在校正了年龄、性别等混杂因素后,又发现LDLR基因C->T(Asn591Asn)的多态性与高血压的发病率显著相关。最近,Yin等[46]通过对10个血脂相关基因的单核苷酸多态性(SNPs)进行检测,探索SNPs与超重/肥胖之间的交互作用对血压的影响。结果发现,LDLR基因的SNPs与超重/肥胖之间的交互作用会引起舒张压升高。

7 结 语

综上所述,LDLR与MS的多个组分关系密切,研究两者之间的相关性,对进一步探索MS的发病机制、明确各组分间的相互联系具有十分重要的意义,也为临床上制定合理的治疗方案、探索新的治疗靶点、有效防治MS提供了分子生物学依据。

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金文媛, 赵正言
JIN Wen-yuan, ZHAO Zheng-yan
低密度脂蛋白受体与代谢综合征的相关性研究进展
Progress on association between low-density lipoprotein receptor and metabolic syndrome
浙江大学学报(医学版), 2015, 44(1): 101-107
Journal of Zhejiang University(Medical Sciences), 2015, 44(1): 101-107.
http://dx.doi.org/10.3785/j.issn.1008-9292.2015.1.017
收稿日期: 2014-08-12
接受日期: 2014-10-28
基金项目: 国家“十二五”科技支撑计划项目(2012BAI02B03); 中国疾病预防控制中心妇幼保健中心合生元母婴营养与健康研究项目(2012FY001).
第一作者: 金文媛(1989-), 女, 硕士研究生, 主要从事宫内环境与代谢综合征的相关性研究; E-mail: jwyzju@163.com
通讯作者: 赵正言(1953-), 男, 硕士, 博士生导师, 主要从事儿童保健的基础与临床研究; E-mail: zhaozy@zju.edu.cn

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