2. 浙江大学城市学院医学院, 浙江 杭州 310015
2. School of Medicine, Zhejiang University City College, Hangzhou 310015, China
人类的中枢神经损伤后,由于神经细胞几乎不能再生,其修复主要依赖于轴突的再生。但众所周知,损伤后的炎症反应、孱弱的细胞生存和再生能力、大量的再生抑制因子、胶质疤痕以及少突胶质细胞缺乏再髓鞘化能力等[1]多种因素会限制中枢轴突的再生。由于目前仍缺乏改善这些因素的有效手段,以至于脊髓损伤患者不得不承受终身瘫痪之苦。
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是锌离子依赖的蛋白水解酶,在中枢神经受损后它的表达和活性将显著地上调,通过分解细胞外的基质以及酶解激活或抑制依附在基质和膜上的生长因子、细胞因子和受体等[2],从而影响上述限制轴突再生的因素。本文重点以脊髓损伤为例,综合文献讨论MMPs在中枢损伤后的效应,探讨通过MMPs干预促进轴突再生功能的途径。
1 MMPs对炎症反应的影响脊髓损伤后,炎性细胞释放的细胞因子、氧自由基和一氧化氮等,能诱导和激活由中性粒细胞、单核细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞等释放大量MMPs。这些MMPs分解细胞外基质,一方面使细胞和轴突脱离了依附的基质,诱导细胞失巢凋亡[3];另一方面会产生大量的损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs),DAMPs包括基质分解产物和细胞碎片等,它们能与模式识别受体(pattern recognition receptors)结合进一步加重炎症反应[4],如DAMPs能激活巨噬细胞和小胶质细胞上的Toll样受体2和Toll样受体4,促进白细胞介素12和肿瘤坏死因子α的释放[5];它能通过与CD44受体结合,诱导细胞活化和浸润[6]。MMPs也能分解细胞间的黏附分子,如紧密连接蛋白(occludin)、ZO-1和钙粘着糖蛋白(cadherin)等[7, 8, 9],从而使血脊髓屏障通透性增大,促进组织水肿和炎性细胞的浸润。MMPs还能水解吸附在基质上的炎症因子前体如前肿瘤坏死因子α等[10],使之激活,增强炎症和诱导细胞凋亡。因此,在炎症的急性期,MMPs能增强炎症反应并扩大炎症范围,引起继发性的细胞凋亡和损伤,不利于轴突再生。
通过在炎症急性期抑制MMPs的活性可以缓解炎症并促进康复。Nobel等[11]在小鼠脊髓损伤后3 h~3 d给予MMPs抑制剂,显著地减少了透过血脊髓屏障的中性粒细胞数,促进了小鼠运动功能的恢复。但是,长时间地抑制MMPs,疗效反而会消失,甚至逆反,这提示脊髓损伤晚期的MMPs对神经元的修复可能是有益的,其中的原因之一可能与MMPs促进了细胞碎片的清除有关。研究发现,在炎症急性期之后,损伤区有大量被分解的细胞碎片,这会延长炎症反应[12],抑制轴突再生。MMPs能开放血脊髓屏障,促进单核细胞进入损伤区清除碎片[13],改善轴突再生的环境。
最近的研究还发现,MMPs除了能激活炎症因子外,也能通过失活炎症因子而减缓炎症反应[14]。如MMP-2、MMP-3和MMP-9既能激活也能失活白细胞介素1β;MMP-2能切除化学因子CCL7(chemokine C-C motif ligand 7)的氨基端,使之从炎症的化学诱导剂变成拮抗剂,抑制单核细胞的浸润;MMP-2和MMP-3均能水解失活趋化因子CXCL12(chemokine C-X-C motif ligand 12),从而阻断炎症信号。但是,由于MMPs失活炎症因子只可能发生在大量炎症因子已经被激活之后,所以它可能是对急性炎症的一种反馈抑制。
因此,在炎症的急性期,抑制MMPs的活性将有利于抑制炎症的继发性损伤,而在炎症的中晚期,促进MMPs的活性有利于灭活炎症因子和清除细胞碎片,改善轴突再生的环境。
2 MMPs对细胞生存和轴突再生能力的影响中枢神经损伤后,维持细胞的存活和提高细胞内在的再生能力是决定轴突再生的关键。MMPs对这两个方面均有影响。
首先,炎症激活的MMPs分解细胞外基质,通过激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)信号通路诱导细胞失巢凋亡和轴突分解[15];其次,MMPs能激活吸附在基质中的前肿瘤坏死因子α,从而造成肿瘤坏死因子α介导的细胞凋亡和坏死[10];再次,MMP-2和MMP-9能灭活DNA修复酶多聚腺苷二磷酸核糖多聚酶(poly ADP-ribose polymerase),阻碍损伤细胞的修复[16];最后,某些MMPs如活化的MMP-1和一氧化氮激活的S-亚硝基化MMP-9等能直接损害神经细胞[17]。然而,某些亚型的MMPs也有神经保护作用。如MMP-3能水解神经细胞和轴突表面的死亡受体配体Fas配体(FasL),抑制FasL-Fas凋亡信号通路,促进神经元存活[18]。所以,MMPs对神经细胞的生存具有双向作用,细胞能否存活可能取决于MMPs激活的程度和不同的亚型。
在脊髓损伤后,近端轴突形成的生长锥不久后就会转变成回缩泡,不再延伸,利用微管稳定剂可以逆转这一现象,保持生长锥的延伸[19],提示轴突内的细胞骨架活动决定了轴突的再生能力。MMPs能影响多种细胞的细胞骨架活动,Ogier等[20]发现,膜型MMP-2聚集在星形胶质细胞突起前端能促进细胞迁移,其机制可能是通过整合素受体的介导改变了肌动蛋白的聚合而实现。MMP-2和MMP-9通过水解细胞间黏附分子5影响与细胞间黏附分子5连接的肌动蛋白,从而抑制神经突起前端丝状伪足的形成[21]。另外,EphB2受体通过耦联胞内的肌动蛋白调节着生长轴的退缩或粘附,MMP-9能水解EphB2造成生长锥的退缩[22]。因此,MMPs通过影响与细胞骨架蛋白相耦联的膜受体和分子,调节轴突的再生能力。
MMPs对损伤神经细胞的生存和再生能力均具有双向效应,这可能由MMPs的激活程度和不同的亚型决定,具体的原因有待深入研究。
3 MMPs对细胞外环境中与轴突再生相关分子的影响 3.1 MMPs与髓鞘相关蛋白脊髓损伤后,髓鞘分解产生了大量的髓鞘相关蛋白,包括Nogo蛋白、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein,OMG)和髓磷脂相关糖蛋白(myelin assisted glycoprotein,MAG)等。这些分子通过与神经细胞膜上的Nogo 受体NgR以及另一种NgR亚型PirB(paired immunoglobulin like receptor B)结合,经耦联的跨膜受体p75NTR(p75 neurotrophin receptor)介导向细胞内传递强烈的抑制信号,抑制轴突再生[23]。
MMPs能够直接水解髓鞘相关蛋白及其受体。如MMP-14能降解Nogo-A[24];MMP-2、MMP-7和MMP-9均能降解重组的人源性MAG[25];MMPs还能切下NgR的氨基端末梢,而这一片段能与Nogo、MAG和OMG共有的Nogo-66区域牢固结合,从而阻碍这些分子再与完整的NgR的结合[26];另外,MMPs也能直接水解p75NTR而减少抑制性信号传导[23]。所以,MMPs通过清除髓鞘相关蛋白及其受体,能明显改善轴突再生的细胞外环境。
3.2 MMPs与硫酸软骨素蛋白多糖硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans,CSPGs)是中枢神经系统基质的主要成分之一。这些CSPGs或者借助连接蛋白与透明质酸相连,构成细胞外基质网络;或者锚定在细胞膜上,起粘附和受体的作用;或者游离在细胞外基质中,调节胞外的受体和配体的稳定性[4]。
CSPGs能显著地抑制轴突再生,但具体的作用机制尚不明确,目前认为其可能是影响了轴突断端内的钙离子浓度及Rho-ROCK信号通路而抑制了细胞骨架形成[27]。脊髓损伤后,活化的星形胶质细胞合成了大量CSPGs,恶化了轴突再生的细胞外环境。但是,脊髓损伤也促使MMPs的活性显著增强,MMPs能分解CSPGs,改善轴突再生的环境。在大鼠脊髓半切除实验中,MMP-2和MMP-9 的增加伴随着CSPGs减少和轴突再生相关的神经丝表达增强[28]。在MMP-2基因缺陷的小鼠上,Hsu等[29]发现脊髓损伤处有较多的CSPGs沉积,并伴随着神经再生和运动功能恢复减弱,提示CSPGs对轴突再生有抑制作用。
MMPs分解CSPGs后不仅可消除其抑制轴突再生的作用,而且如果在软骨素ABC酶的帮助下,可进一步将CSPGs分解成双糖,这些双糖将有利于轴突的再生。利用CSPGs分解的双糖产物孵育细胞可以促进轴突突起的生长[30]。
因此,MMPs不仅能清除轴突再生的抑制因子CSPGs,还可能产生CSPGs的代谢物双糖片段,促进轴突再生。
3.3 MMPs与生长因子细胞外基质中黏附着大量无活性的生长因子和神经营养因子前体,MMPs能将它们水解并活化。如神经生长因子,其前体甚至对神经细胞有毒性,而在MMP-2的作用下神经生长因子前体可转化为成熟的神经生长因子,促进神经细胞突起的生长[31]。MMP-3和MMP-7均能转化脑源性营养因子成活性形式,通过酪氨酸激酶受体介导的信号途径促进轴突生长[32]。成纤维细胞生长因子有促进损伤轴突再生的作用,但是细胞外基质通常会结合成纤维细胞生长因子并阻断它的活性,MMPs分解基质后释放出成纤维细胞生长因子,有利于轴突再生[33]。胰岛素样生长因子通常与其结合蛋白复合在一起,保持无活性状态,MMP-3能去除其结合蛋白,有利于发挥胰岛素样生长因子活性[34]。
因此,MMPs能促进神经生长因子和营养因子的活性,有利于轴突再生。由于中枢神经缺乏此类因子,而外周神经系统的施万细胞能释放较多的生长因子,因此这可能是外周神经有较强再生能力的原因之一。
4 MMPs对胶质瘢痕的影响脊髓损伤后,轴突再生失败的另一重要原因是胶质瘢痕的形成。胶质瘢痕主要由大量活化增生的星形胶质细胞与其分泌的CSPGs构成。胶质瘢痕虽然在损伤早期有利于限制炎症的扩散,减轻神经元的继发性损伤,但对轴突再生而言,它构成了不利的物理和化学屏障[35]。
原位酶谱法测定结果表明,MMPs的活性在时空上与胶质瘢痕的形成密切相关[28]。在脊髓损伤后,伴随胶质瘢痕的形成,MMP-2和MMP-9在活化的星形胶质细胞中表达均增加,但MMP-9的表达主要在损伤早期增加,而MMP-2主要在损伤后7~21 d表达[36]。研究表明,MMP-9可促进星形胶质细胞向损伤位点的迁移,促进了以细胞为主的未成熟胶质瘢痕的形成。MMP-9缺失或者经MMP-9抑制剂处理后的星形胶质细胞,其迁移能力减弱;在MMP-9基因敲除的大、小鼠模型中,脊髓损伤处的胶质瘢痕均减少[37]。
MMP-2在损伤后期增加则有利于清除CSPGs,抑制胶质疤痕的形成。在脊髓损伤处植入一种有利于轴突再生的嗅鞘细胞,结果MMP-2的表达显著上调,并伴随着胶质疤痕处的CSPGs表达下降[38]。Veeravalli等[39]将脐带血间充质干细胞植入脊髓,可促进大鼠脊髓损伤后运动功能的恢复,推测这与MMP-2上调抑制了胶质疤痕有关。相反,MMP-2基因缺陷的小鼠在脊髓损伤处形成了更大的胶质瘢痕,严重阻碍了损伤轴突的再生[40]。
MMP-2不仅能清除胶质疤痕中的化学抑制物,而且能减弱胶质疤痕的物理阻隔而促进轴突再生。在MMPs的作用下,基质大分子被分解成小片段,形成了一个流动性更大的环境,有利于轴突再生。研究发现,在嗅鞘细胞植入脊髓损伤处后,随着嗅鞘细胞的突起在胶质疤痕中迁移延伸,其中的MMP-2与驱动蛋白Kinesin沿着微管共表达,提示了MMP-2可能通过顺向的轴浆运输到达突起的尖端,帮助分解胶质疤痕,促进嗅鞘细胞突起的延伸。如果抑制 MMP-2的活性,嗅鞘细胞的迁移能力则显著下降[41]。
因此,脊髓损伤早期以MMP-9为主的MMPs促进了未成熟胶质疤痕的形成;在损伤后期,MMP-2增多促进胶质疤痕的水解,有利于轴突的再生。
5 MMPs对轴突再髓鞘化的影响髓鞘既是保证神经冲动正常传导的关键,也能营养和支持轴突再生[42]。在中枢神经系统中,髓鞘由少突胶质细胞构成。再髓鞘化也依赖于少突胶质细胞及其突起向轴突迁移。在MMP-9基因缺失或者MMP-9的活性被阻断后,少突胶质细胞的迁移被显著地抑制[43],这说明 MMP-9能增强少突胶质细胞的迁移能力。
成功的轴突再髓鞘化还有赖于少突胶质前体细胞的成熟。脊髓去髓鞘化模型中,MMP-9基因缺失小鼠的再髓鞘化过程比野生型小鼠明显减弱,其机制可能是MMP-9能降解基质中的蛋白多糖NG2,而NG2能抑制少突胶质前体细胞的成熟和分化[44]。MMP-3也有类似于MMP-9的作用[24]。另外,MMP-3、MMP-9和MMP-12都能从胰岛素样生长因子1/胰岛素样生长因子结合蛋白6复合体中释放活性的胰岛素样生长因子1,从而有利于髓鞘成熟。在MMP-12和MMP-9基因缺失的小鼠中,其胼胝体的髓鞘化程度在出生两周后仍然很低,这可能与MMPs能释放活性胰岛素样生长因子1密切相关[45]。
因此,MMPs不仅能增强少突胶质细胞的迁移,还促进了它的成熟。这有利于轴突的再髓鞘化,有利于轴突再生。
6 结语综上所述,MMPs在中枢神经损伤后呈时间和亚型依赖的活性增强。在损伤早期,大量MMPs激活增强了炎症反应,促进了胶质疤痕和CSPGs的形成,对神经细胞的存活和轴突的再生造成了不利的影响;而在损伤中晚期,以某些特定亚型的MMPs活性增强为主,它们能清除细胞外的抑制性因子和胶质疤痕,促进轴突再髓鞘化,有利于轴突的再生。因此,根据这一特点,在损伤早期短暂地抑制MMPs的活性,在损伤晚期特异地增强某些亚型的MMPs活性,将有利于脊髓损伤后的轴突再生。
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