围绝经期是指妇女从出现明显月经失调到绝经后1年的时期^[1]，这一时期的妇女卵巢功能逐渐衰退，导致体内各系统的改变，进而引起许多与绝经有关的疾病，绝经后骨质疏松症(osteoporosis)就是其中之一。骨质疏松症是一种全身性的骨骼疾病，表现为骨量减少、骨的微观结构退化，它极大地增加了骨折的危险性，其中绝经后骨质疏松症是发病率最高的一类，已成为一个严重威胁人类健康的全球性问题，然而目前它的发病机制尚未完全明确。有研究证明，围绝经期妇女卵巢功能下降，雌激素逐渐减少，通过负反馈作用，使得分泌的促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)升高，FSH对成骨细胞的发育无明显影响，但可以刺激免疫细胞产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)，促进骨髓前体破骨细胞数量增加及破骨细胞的形成，进而调节骨量，FSH水平的升高可以加速骨的转化率，导致骨密度的下降^[2]，引起骨丢失。而骨代谢指标能间接反映整体的骨丢失情况，在骨量明显丢失之前提示骨的转换水平。现今可供临床检测的骨代谢指标很多，按其产生来源分为骨形成指标和骨吸收指标两类，总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽(total procollagen type 1 amino-terminal propeptide，TP1NP)是国际骨质疏松基金会(International Osteoporosis Foundation)推荐使用的骨形成标志物，是由Ⅰ型前胶原经蛋白酶水解转化为Ⅰ型胶原释放的胶原前肽，可反映成骨细胞的活性和骨形成速率^[3]，是骨形成较为特异和敏感的指标^[4]。故本研究旨在探讨围绝经期妇女血清中FSH及骨代谢指标TP1NP水平的变化，分析二者的相关性，为早期诊断、预防和治疗绝经后骨质疏松症提供理论依据。

选取274例于2011年8月—2012年11月在浙江大学医学院附属妇产科医院就诊的围绝经期妇女，平均年龄为(47.57±6.04)岁(33～60岁)。受测前均签署知情同意书。排除标准：①6个月内服用二磷酸盐制剂、抗癫痫药、皮质类固醇激素、维生素D、甲状腺激素、免疫抑制剂、肝素、钙制剂、氟化物、雌激素等药物；②患有严重的心脑血管疾病、肝疾病、肾疾病、精神类疾病、甲状腺功能亢进、骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移、血液系统疾病等；③患有雌激素依赖性肿瘤及乳腺癌等；④非自然绝经(包含子宫及双侧附件切除术后)。

所有受检者均于月经第2～9天(绝经者除外)清晨空腹抽取肘正中静脉血5 mL，1170×g 离心5 min，吸取血清放置－80 ℃冰箱保存待检。应用Roche Modular E170全自动电化学发光免疫分析仪测定血清FSH和TP1NP，检测仪器均经过标准化，所有操作严格依照说明书进行，试剂盒由德国罗氏诊断有限公司提供。试剂盒设定的正常值范围如下： FSH为0.100～200.0 mIU/mL，批间变异系数＜5%，批内变异系数为＜3%；TP1NP为 5～1200 ng/mL(5～1200 μg/L)，批间变异系数为＜5%，批内变异系数为＜3%。

将受试者按每10岁为一个年龄段分为3组：小于40岁组(n=39)，40～50岁组(n=147)，51～60岁组(n=88)。为分析FSH水平与TP1NP水平之间的相关性，又按FSH水平分为0～40 mIU/mL组和≥40 mIU/mL组。

采用SPSS 16.0统计软件对数据进行分析。计量数据用均数±标准差(±s)表示。应用Kolmogorov-Smirnov 检验( K-S检验)探索样本数据是否符合正态分布，K-S检验结果显示，TP1NP为正态性分布(Z=1.311，P=0.064)。不同FSH水平下TP1NP水平两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。FSH水平与TP1NP水平的相关性分析采用Spearman秩相关分析。年龄、FSH水平与TP1NP水平的回归模型采用多重线性回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

274例围绝经期妇女TP1NP水平均值为(48.99±20.31)ng/mL(6.60～147.20 ng/mL)。FSH水平与TP1NP水平之间呈正相关(r_s=0.159，P=0.009)。

39例年龄小于40岁的妇女TP1NP水平均值为(45.19±22.79)ng/mL(16.23～107.10 ng/mL)。其中FSH水平 0～40 mIU/mL者25例，其TP1NP水平均值为(45.36±23.45)ng/mL(95%可信区间：35.68～55.05 ng/mL)；而FSH≥40 mIU/mL者14例，其TP1NP水平均值为(44.88±22.43)ng/mL(95%可信区间：31.93～57.83 ng/mL)。两组间TP1NP均数差异无统计学意义(t=-0.063，P=0.950)。

在小于40岁年龄组，FSH水平与TP1NP水平无相关性(r_s=0.138，P=0.403)。

147例年龄40～50岁的妇女的TP1NP水平均值为(48.90±24.45) ng/mL(14.52～126.00 ng/mL)。其中FSH水平 0～40 mIU/mL者22例，其TP1NP水平均值为(35.05±18.11) ng/mL(95%可信区间：27.02～43.09 ng/mL)；FSH水平≥40 mIU/mL者125例，其TP1NP水平均值为(51.33±24.67)ng/mL(95%可信区间：46.96～55.70 ng/mL)。两组间TP1NP均数差异有统计学意义(t=-2.954，P=0.004)。

再根据FSH水平细分，不同FSH水平妇女TP1NP水平差异有统计学意义(F=2.419，P＝0.039)，FSH>100 mIU/mL者TP1NP水平高于FSH<20 mIU/mL者(P=0.012)和FSH 20～40 mIU/mL者(P=0.007)。而其他各组间TP1NP水平差异无统计学意义。见表1。

表1 40～50岁围绝经期妇女不同FSH水平亚组间TP1NP水平比较 Table 1 Comparison of TP1NP among different FSH subgroups in 40～50 years old women with perimenopausal period

FSH水平(mIU/mL)	n	TP1NP水平( ±s，ng/mL)
<20	12	36.54±16.97*
20～40	10	33.26±20.18*
>40～100	101	49.37±22.91
>100	24	57.95±27.31
与FSH>100 mIU/mL组比较，*P<0.05．

表选项

在40～50岁年龄组，FSH水平与TP1NP水平呈正相关(r_s=0.265，P=0.001)，见图1。

图1 40～50岁年龄组FSH水平与TP1NP水平相关性分析散点图 Fig.1 The scatter diagram about the correlation between FSH and TP1NP in 40-50 age group.

图选项

88例51～60岁围绝经期妇女的TP1NP水平均值为(51.28±22.68)ng/mL(6.60～147.20 ng/mL)。其中FSH水平为0～40 mIU/mL者12例，其TP1NP水平均值为(58.43±25.23)ng/mL(95%可信区间：42.40～74.46 ng/mL)；FSH水平≥40 mIU/mL者76例，其TP1NP均值为(50.15±22.23)ng/mL(95%可信区间：46.47～56.09 ng/mL)。两组间TP1NP均数差异无统计学意义(t=1.177，P=0.242)。

在51～60岁年龄组，FSH水平与TP1NP水平无相关性(r_s=0.095，P=0.378)。

将TP1NP水平作为自变量(Y)，将年龄(X₁)和FSH水平(X₂)作为应变量进入多重线性回归，得TP1NP回归模型：Y=33.699+0.181X₁+0.102X₂，该回归模型具有统计学意义(F=3.761，P=0.024)。其中年龄变量标准化偏回归系数为0.047(P=0.448)，FSH变量标准化偏回归系数为0.146(P=0.019)。可见FSH水平比年龄变量对TP1NP的影响更大。

已有研究证实，绝经后女性血清中TP1NP的水平随年龄增长而升高，尤其是在绝经早期更为明显^[5]。Nomura等^[6]对228位健康妇女的骨代谢指标进行分析发现，49岁女性的TP1NP水平明显高于30～44岁者，提示围绝经期妇女的骨转换速率逐渐增加。Bauer等^[7]的一项研究显示，TP1NP>44.26 ng/mL的老年人，每年骨量丢失率为0.5%，明显高于TP1NP<44.30 ng/mL的对照组，表明TP1NP能较敏感地反映骨的变化。而Devleta等^[8]发现，在相同雌激素水平下，FSH>35 mIU/mL围绝经期妇女的骨丢失率远远大于FSH<8 mIU/mL组。Cannon等^[9]亦进一步证实围绝经期妇女骨密度的下降与血清FSH浓度呈相关性。

目前对于围绝经期妇女血清TP1NP水平及FSH水平变化的相关性报道尚不一致。本研究结果显示，小于40岁妇女组和50～60岁妇女组在FSH<40 mIU/mL与FSH≥40 mIU/mL两亚组间的TP1NP均数差异无统计学意义；而40～50岁妇女中，FSH<40 mIU/mL者的TP1NP水平低于FSH≥40 mIU/mL者，且FSH水平与TP1NP水平呈正相关。年龄、FSH水平与TP1NP水平的多重线性回归分析显示FSH水平较年龄变量对TP1NP水平的影响更大。

据李继俊等^[1]报道，妇女围绝经期开始的平均年龄为47.5岁，40～50岁者居多，这一时期FSH水平逐渐升高达高峰，而此后的10～20年，FSH水平又缓慢降低。结合本研究结果，不同年龄段的围绝经期妇女中只有40～50岁组骨代谢指标TP1NP升高与FSH升高直接相关，亦表明这一年龄段的妇女FSH水平变化明显，且对骨量有直接调节作用，故应对其积极开展骨代谢指标的检测，并适时予以激素补充等相关治疗以预防骨质疏松的发生和发展。由此可见，围绝经期妇女FSH的升高在预测骨转换方面具有重要的意义和价值，TP1NP可能作为临床上诊断绝经后骨质疏松症及评价骨形成的重要指标。

因此，在今后的日常临床工作中，我们可以通过密切监测围绝经期妇女血清FSH水平、TP1NP水平的变化来间接了解骨的微细变化，从而更好地指导临床预防及治疗绝经后骨质疏松症。然而，本研究结果亦尚存在一定的局限性，因样本量有限，且调查范围是门诊患者，不能代表基础人群状态，结论存在一定的片面性和局限性，可能产生一定偏倚，还有待进一步扩大样本量继续观察。