目前我国的超重和肥胖人群已高达总人口的25%^[1],饮食是引起高脂血症、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的重要因素之一。近年来，由于我国受西方饮食文化的影响,富含果葡糖浆的软饮料等食品的消费量大幅提升,果糖的摄入量也随之增加^[2]。果糖因其血糖指数低(仅为葡萄糖的20%),近年来在临床上用来代替或部分代替葡萄糖,然而其临床效果一直备受争议。荟萃分析和系统综述结果表明含果糖饮料的摄入与非酒精性脂肪肝和儿童肥胖呈显著正相关^[3-10]。本文的目的是总结果糖的食物来源、吸收和代谢，与不同疾病之间的关系及其推荐摄入量,为国民通过调节膳食中糖的摄入量以增强体质提供理论指导。

果糖是一种单糖,是水溶性最好的糖类物质,首先被法国化学家AUGUSTIN于1847年发现^[11]。纯果糖是一种白色、无臭并具有甜味的固体。果糖存在于蜂蜜、蔓果类水果、花朵、浆果以及大多数根类蔬菜等天然食物中,其中大部分则以蔗糖形式存在。多数水果中的果糖和葡萄糖的比例均接近1∶1；苹果和梨中的果糖是葡萄糖的2倍；蜂蜜中果糖含量最高,占总糖的50%(表 1)。

表1(Table 1)

表1 常见天然食物中果糖和其他糖类含量 Table 1 Fructose content in common natural food

表1 常见天然食物中果糖和其他糖类含量 Table 1 Fructose content in common natural food g/100 g 食物 Food 总糖 Sugar 果糖 Fructose 葡萄糖 Glucose 蔗糖 Sucrose 蜂蜜 Honey 60.0 30.0 20.0 10.0 苹果 Apple 10.4 5.9 2.4 2.1 杏桃 Apricot 9.2 0.9 2.4 5.9 香蕉 Banana 12.2 4.9 5.0 2.4 无花果 Fig 47.9 22.9 24.8 0.9 葡萄 Grape 15.5 8.1 7.2 0.2 脐橙 Navel 8.5 2.3 2.0 4.3 桃 Peach 8.4 1.5 2.0 4.8 梨 Pear 9.8 6.2 2.8 0.8 凤梨 Pineapple 9.9 2.1 1.7 6.0 李子 Plum 9.9 3.1 5.1 1.6 甜菜 Beet 17.0 0.5 0.1 6.5 胡萝卜 Carrot 4.7 0.6 0.6 3.6 红辣椒 Pepper 4.2 2.3 1.9 0.0 土豆 Potato 4.2 0.7 1 2.5 甘蔗 Cane 13.0~18.0 0.2~1.0 0.2~1.0 11.0~16.0 玉米 Corn 6.2 1.9 3.4 0.9

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目前,我国的高浓度果糖的果葡糖浆的年消费量近100万吨,且呈逐年增长的趋势^[2]。在食品工业中,甘蔗常用来生产蔗糖糖浆,其蔗糖含量最高可达99.9%。果葡糖浆则以淀粉为原料在酶的作用下生产制成,其果糖含量最高可达90%。果葡糖浆主要分为F-42型(果糖42%，葡萄糖58%)、F-55型(果糖55%，葡萄糖45%)和F-90型(果糖90%，葡萄糖10%)。近年来,含有高浓度果糖的果葡糖浆由于其良好的甜度和风味已经替代了传统的蔗糖糖浆而成为了软饮料、乳制品和面包糕点类加工食品的主要甜味剂。流行病学发现,高果糖软饮料的摄入与儿童龋齿的发生呈显著正相关^[12]。

与葡萄糖相比,果糖进入血液的速度较慢,且水平较低,半衰期也较长^[13]。健康成人在摄入450 mL的软饮料(蔗糖69 g,果糖34.5 g)后,血液中的果糖水平从0.005 mol/L高至0.317 mol/L,在3 h后降至基线水平。同时,血糖水平从5.5 mol/L升高至6.8 mol/L,在1.5 h后就恢复至基线水平^[14]。GULT2、GULT4和GULT5是主要存在于小肠内运输糖类物质的转运蛋白(图 1)。果糖通过小肠上GULT2和GULT5的2种转运蛋白的作用,进入至血液中^[15]。其中GULT5对果糖具有高度专一性；GULT2可以同时转运葡萄糖和果糖,在由果糖引起的非酒精性脂肪肝过程中有着重要的作用^[16]；GULT4则将葡萄糖输送至机体的各个部位^[17-19]。由于GULT2和GULT5在小肠内的低活动性,使果糖在小肠的吸收率不高^[20-22]。葡萄糖会影响小肠对果糖的吸收,当摄入的葡萄糖和果糖的比例为1∶1时,果糖在小肠内的吸收率最高^[23]。同时,RIBY,等^[24]发现在大鼠体内的合成双糖的二糖酶转运系统可同时转运葡萄糖和果糖,而当酶活性受到抑制时,葡萄糖促进果糖吸收的能力被抑制。未被小肠吸收的果糖在肠内菌群的发酵作用下,产生二氧化碳、短链脂肪酸等,从而引起腹胀、腹泻等肠激综合征疾病^[25]。

图1(Figure 1)

图1 果糖在小肠中的吸收 Fig. 1 Absorption of fructose in small intestine

所有组织和细胞均参与了葡萄糖的代谢,而果糖的主要代谢场所是肝(图 2)。果糖在肝中部分被氧化,一部分转化为糖原或乳酸,而大部分则进入到脂质新生(de novo lipogenesis,DNL)的代谢途径中^[26-27]。BJORKMAN，等^[28]曾报道肾也可以代谢果糖,机体内其他的组织及或器官如肾、肝、睾丸,以及大脑和骨骼肌等均发现也有GULT5存在,但果糖在这些组织或器官内的代谢尚未得知。果糖激酶(phosphofructokinase,PFK)、醛缩酶(aldolase,ALD)和丙糖激酶是果糖代谢过程中3种主要的酶。果糖在PFK的作用下转化为1-果糖磷酸(fructose-1-phosphate,F-1-P),即使在机体三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)水平较高下,果糖仍然可以不断地转化为F-1-P,且不受ATP的限制^[29]。F-1-P在ALD的作用下生成磷酸二羟丙酮(dihydroxyacetone phosphate,DHAP)和甘油醛；甘油醛和ATP在3-磷酸甘油脱氢酶(glycerol 3-phosphate dehydrogenase,GAPD)的作用下转化为甘油醛-3-磷酸(glyceraldehyde 3-phosphate,GA-3-P)后进入糖酵解的代谢过程。果糖在代谢过程中无果糖磷酸激酶等限速酶的作用,进入糖酵解的速度比葡萄糖快。果糖在肝内部分转化为葡萄糖,以糖原形式贮存,为机体提供能量；其余一部分代谢为脂肪酸,促进肝中甘油三酯的合成。最近有报道称果糖可以促进生长因子21(fibroblast growth factor-21,FGF21)的分泌,该因子是一种可参与糖和脂质代谢平衡的激素,高FGF21水平可增加代谢性疾病的发病风险^[30-31]。

图2(Figure 2)

图2 果糖在肝中的代谢 Fig. 2 Metabolism of fructose in liver

DNL是机体内一个将乙酰辅酶A转化为脂肪酸的过程,此过程可将体内多余的能量转化为脂肪^[32]。果糖在肝中代谢为GA-3-P后在丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)的作用下产生大量的乳酸和乙酰辅酶A(图 3),促使肝中的DNL代谢途径加快,引起血液中甘油三酯和极低密度脂蛋白水平升高,导致体脂代谢异常,增加机体高脂血症的发病风险^[33-34]。因此,长此以往,果糖通过DNL途径导致肝贮存大量脂肪,从而引起非酒精性脂肪肝^[35]。同时,在肝中合成的甘油三酯进入到血液中被运输至其他的组织和器官后,增加机体发生肥胖的风险^[36-38]。MAERSK,等^[39-40]报道当膳食中25%的能量来自于果糖时,患有胰岛素抵抗的肥胖患者的血液中低密度脂蛋白水平升高,脂肪组织增加。

图3(Figure 3)

图3 果糖与相关疾病之间的联系 Fig. 3 Relation between fructose and diseases

高血压是一种常见的非传染性慢性疾病。影响血压的因素很多,其中最主要的是饮食与生活方式^[41]。如上所述,果糖可促进肝内DNL的合成,导致血液中棕榈酸水平升高,从而增加心血管疾病的发病风险^[42-43]。果糖在肝中的代谢不受磷酸果糖激酶等限速酶的作用,肝中内源性磷酸和ATP迅速被消耗,腺苷酸脱氨酶的活性增加,促使磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)降解产生大量的核苷酸,累积大量的尿酸^[44-45]；同时,果糖也可以间接促进甘氨酸转化生成尿酸^[46],不断累积的尿酸则会增加心血管疾病的发病风险。尿酸也会通过抑制内皮细胞一氧化氮合成酶的活性,使血管中一氧化氮的含量减少而引起血管内皮功能损伤^[47-48]。此外,当摄入果糖时,会减少尿中草酸的排泄量,从而导致肾结石等疾病的发生^[49]。

目前,我国已有9 000余万糖尿病患者和1.5亿前期糖尿病患者,糖尿病已成为我国最重要的公共卫生问题^[50]。饮食对血糖稳态的影响是引起Ⅱ型糖尿病的重要原因^[51]。果糖在肝中有一部分转化为葡萄糖,葡萄糖进入到血液中,引起机体血糖和胰岛素水平稍稍升高^[32]。STANHOPE,等^[52]发现长期摄入大量果糖后通过抑制味觉受体TIR2和T1R3的表达,引起胰岛素抵抗。体外实验发现,大剂量的果糖可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素和增强葡萄糖刺激胰岛素分泌(glucose-stimulated insulin secretion,GSIS)的作用^[53]。同样,AEBERLI,等^[54]报道每日摄入80 g、110 g和250 g等大剂量果糖,会引起机体的胰岛素抵抗^{[38, 56]}。机体摄入果糖后,肝不断累积脂肪,从而引起炎性反应和氧化应激反应,造成胰岛素受体和胰岛素信号传导途径中信号分子的表达受到抑制,导致机体胰岛素敏感性下降,增加Ⅱ型糖尿病的发病风险。最近,KUHRE,等^[57]报道果糖可能通过刺激小肠分泌胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)来影响机体胰岛素的分泌。因此,果糖与Ⅱ型糖尿病之间的关系应引起重视,蜂蜜等富含果糖的保健食品在糖尿病患者中的食用应引起警惕。

在西方,不同国家和相关组织对膳食结构中的摄入量所占比例一直很关注。世界卫生组织新制定的《成人和儿童糖摄入量指南》建议在整个生命历程中减少游离糖摄入量。成人和儿童游离糖摄入量应减至摄入总能量的10%以内。如能进一步将其降至低于摄入总能量的5%,对健康有更多好处^[58]。但是,面对这样一个极具争议性的命题,我国尚无相关膳食摄入量的建议,有关部门应加快制定,为保障国民健康提供理论指导。

果糖与非酒精性脂肪肝、肥胖、心血管疾病和Ⅱ型糖尿病等常见非传染性疾病存在着一定的联系。由于食品工业的迅猛发展,含有果糖的软饮料消费量正逐年增加,但若果糖应用不当,就可对民众的健康产生不利影响。因此应予以重视,参考推荐摄入量,降低膳食中糖类的摄入量。