轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是一种介于正常认知和痴呆之间的中间状态，是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的临床前期。《中国阿尔茨海默病报告2022》显示，我国每100名60岁及以上老年人中，约有15人患有MCI，全国约3 900万老年人受MCI影响^[1]。MCI向AD的近期（2.5年）转化率高达10.6%^[2]。在MCI阶段进行有效干预可降低AD的发生率，极大减轻社会和家庭的经济负担，但目前MCI尚无明确有效的药物治疗方法。近年来，非药物疗法在MCI和AD的治疗中展现一定的优势。其中，经皮耳穴迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）已被证实可改善抑郁症患者的认知功能^[3]，同时对MCI患者的认知功能也有一定改善作用^[4-5]，且无明显不良反应，安全性较高。taVNS无创、操作简便、可居家进行，对老年群体十分友好，但有关于其治疗MCI的机制研究较少，尚不明确其疗效机制。静息态fMRI因具有无创、无辐射、可实现活体检测脑功能变化等优点，被广泛应用于临床机制研究。前期研究发现，MCI患者左侧前扣带回皮质（anterior cingulate cortex，ACC）的比率低频振幅较健康人显著降低，以左侧ACC为种子点计算功能连接，可观察到taVNS能显著提高左侧ACC和右侧中扣带回的功能连接，且这种功能连接改变与执行功能改变显著相关，推测ACC可能是taVNS改善MCI认知功能的作用靶点^[5]。因此，本研究进一步验证在MCI患者中，ACC与taVNS疗效机制之间的关系。

选择2021年5月至2025年5月于我院就诊及招募的MCI患者40例，其中男14例，女26例。采用随机双盲平行对照方法，将40例分为taVNS组和假taVNS组各20例，并于治疗前后分别采集2组的人口学资料、临床量表和fMRI数据。其中临床量表评估包括主要疗效指标和次要疗效指标，主要疗效指标为蒙特利尔认知评估量表基础版（Montreal cognitive assessment-basic, MoCA-B）。次要疗效指标为华山版听觉词语学习测试（auditory verbal learning test-Huashan version，AVLT-H），包含长时延迟回忆（N5）和长时延迟再认（N7）；形状连线测试A & B（shape trails test A & B，STT A & B）；动物词语流畅性测试（animal fluency test，AFT）；波士顿命名测试（Boston naming test，BNT）；功能活动问卷（functional activities questionnaires，FAQ）；17项汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton depression scale，HAMD-17）和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）。

本研究经医院伦理委员会批准（2021-077-KY-01），并在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR21000

49940），所有患者或家属均签署书面知情同意书。

根据Jak/Bondi标准^[6]，满足以下条件之一即可诊断为MCI：①同一认知域（记忆、语言、执行功能）中的2个指标受损（> 1.0 SD）；②3个认知域均有1个测验得分受损（> 1.0 SD）；③FAQ评分≥ 9分。

纳入标准：①年龄50~79岁；②右利手；③自觉或家属证实存在认知下降，符合诊断标准；④MoCA-B评分异常，即文盲、小学学历≤ 19分，中学学历≤ 22分，大学学历≤ 24分。

排除标准：①患有急性或严重威胁生命的疾病，如恶性肿瘤、严重免疫系统疾病等；②有MRI检查禁忌证；③有严重的视、听、语言障碍，不能配合认知量表评估；④有严重精神疾病，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症等；⑤近期服用精神类药物或药物滥用；⑥正在服用改善认知功能的药物；⑦同时参与其他干预性临床研究。

中止标准：出现严重安全性问题，如与taVNS刺激相关的严重心律失常、皮肤破损感染等。

脱落标准：试验期间出现排除标准中的疾病，如病情恶化发展为痴呆；依从性差，无法配合完成治疗；失访；主动退出等。

指导患者操作治疗仪居家自行治疗。选择华佗牌电子针疗仪（SDZ-ⅡB型），治疗参数：20/100 Hz，疏密波（疏密波输出比为1∶5），3~8 mA，输出脉冲宽度约0.2 ms。早晚各1次，每次30 min，每周治疗5 d，连续治疗24周。具体刺激位置见图 1。

图 1

注：经皮耳穴迷走神经刺激（taVNS）组刺激耳甲迷走神经耳支分布密集的区域（即红色斜线标记的位置，耳穴心和耳穴肾与之位置重合）；假taVNS组刺激耳周迷走神经耳支分布稀疏的区域 图 1 治疗示意图

采用Magneton Skyra 3.0 T MRI扫描仪，在受试者清醒、安静闭眼状态下扫描，先扫T₂WI序列排除严重脑实质病变。BOLD成像参数：TE 30 ms，TR 2 000 ms，层距0.6 mm，层厚3.5 mm，32层，视野224 mm×224 mm，翻转角90°，矩阵64×64，扫描时间6 min 46 s。

采用基于Matlab 2020a平台的DPABI 6.0工具包处理数据。预处理步骤：①将MRI原始DICOM数据转为NIFTI格式；②去除前10个时间点；③行时间层校正和头动校正，剔除在任意方向头动 > 3°或 > 3 mm的数据；④采用EPI配准法对数据行空间标准化；⑤去线性漂移；⑥回归头动、脑脊液、白质信号；⑦在0.01~0.1 Hz频段进行滤波。

预处理后计算局部一致性（regional homogenity，ReHo），利用肯德尔和谐系数评估每个体素与其相邻体素（26个相邻体素）时间序列的相似性，即ReHo值。通过计算全脑体素的肯德尔和谐系数，得到患者的全脑ReHo图像。选择半高宽为4 mm的高斯平滑核对ReHo图像行空间平滑，以提高SNR。

采用DPABI 6.0软件对fMRI数据进行分析。计算组内治疗前后ReHo差值（治疗前-治疗后），2组间治疗前后差值比较行两样本t检验。将性别、年龄、受教育程度作为协变量回归，采用高斯随机场（Gaussian random fields，GRF）校正，双尾检验，以体素水平P < 0.01，团块水平P < 0.05为差异有统计学意义。

临床资料采用SPSS 26.0软件进行分析。计算组内治疗前后临床量表评分差值（治疗前-治疗后）。符合正态分布的计量资料以x±s表示；组间比较行两样本t检验；不符合正态分布以M（IQR）表示，组间比较行秩和检验。计数资料以例表示，组间比较行χ²检验。taVNS组治疗前后ReHo差值与临床量表评分差值行Pearson相关性分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2组性别、年龄、受教育年限比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）（表 1）。

表 1

表 1 2组人口学资料比较

表 1 2组人口学资料比较 组别 例数 性别（例） 年龄[岁，M（IQR）] 受教育年限[年，M（IQR）] 男 女 taVNS组 20 8 12 69.50（11.50） 12.00（7.00） 假taVNS组 20 6 14 67.50（8.75） 10.50（7.00） 统计值 0.440a -1.479b -0.418b P值 0.507 0.139 0.676 注：taVNS为经皮耳穴迷走神经刺激。a为χ2，b为t值。

治疗24周后，taVNS组MoCA-B评分改善程度显著大于假taVNS组（t=-2.618，P=0.009）。taVNS组FAQ评分较假taVNS组显著降低（t=-2.374，P=0.018）。由于FAQ评分≥ 9分为日常生活功能受损，2组治疗前后FAQ评分均在正常范围（均 < 9分），因此暂时认为这种差异无临床意义。其余量表评分差值组间差异均无统计学意义（均P > 0.05）（表 2）。

表 2

表 2 2组间治疗前后（治疗前-治疗后）认知神经心理学量表评分差值比较[分，M（IQR）]

表 2 2组间治疗前后（治疗前-治疗后）认知神经心理学量表评分差值比较[分，M（IQR）] 组别 例数 MoCA-B评分 FAQ评分 N5评分 N7评分 STT-A评分 taVNS组 20 -3.00（3.00） 0.00（1.00） 0.00（3.00） 0.50（4.00） 19.50（41.00） 假taVNS组 20 0.00（5.00） 0.00（2.00） -2.00（3.00） 0.00（3.00） 12.00（46.00） t值 -2.618 -2.374 -1.711 -0.123 -0.257 P值 0.009 0.018 0.087 0.902 0.797 组别 例数 STT-B评分 AFT评分 BNT评分 HAMD-17评分 HAMA评分 taVNS组 20 33.50（72.00） 1.50（5.00） -1.00（3.00） 0.00（2.00） 2.50（5.00） 假taVNS组 20 3.50（79.00） 0.50（5.00） -1.00（3.00） 0.00（2.00） 0.00（4.00） t值 -1.907 -0.843 -0.699 -0.753 -1.430 P值 0.057 0.399 0.485 0.452 0.153 注：taVNS为经皮耳穴迷走神经刺激，MoCA-B为蒙特利尔认知评估量表基础版，FAQ为功能活动问卷，N5为长时延迟回忆，N7为长时延迟再认，STT-A为形状连线测试A，STT-B为形状连线测试B，AFT为动物词语流畅性测试，BNT为波士顿命名测试，HAMD-17为17项汉密尔顿抑郁量表，HAMA为汉密尔顿焦虑量表。

治疗24周后，taVNS组右侧ACC、左侧额下回的ReHo较假taVNS组显著减弱，双侧楔叶、左侧舌回的ReHo较假taVNS组显著增强（GRF校正，体素水平P < 0.01，团块水平P < 0.05）（表 3，图 2）。

表 3

表 3 taVNS组和假taVNS组差异脑区

表 3 taVNS组和假taVNS组差异脑区 脑区 BA 峰值点MNI坐标（mm） 体素大小 t值 x y z 右侧ACC BA24 9 39 12 11 -3.580 9 右侧额上回 BA10 -15 63 9 10 -3.253 0 左侧舌回 BA18 -12 -81 -9 53 3.675 5 右侧楔叶 BA18 18 -84 27 16 3.402 7 左侧楔叶 BA18 -9 -78 18 57 3.667 6 注：taVNS为经皮耳穴迷走神经刺激，BA为布罗德曼分区，ACC为前扣带，MNI为蒙特利尔神经病学研究所。均为高斯随机场（GRF）校正，体素水平P < 0.01，团块水平P < 0.05。

图 2

注：图2a治疗后taVNS组较假taVNS组局部一致性（ReHo）减弱的脑区（红箭），ACC为前扣带回皮质；图2b治疗后taVNS组较假taVNS组ReHo增强的脑区（红箭）。均为高斯随机场（GRF）校正，体素水平P < 0.01，团块水平P < 0.05 图 2 治疗后经皮耳穴迷走神经刺激（taVNS）组与假taVNS组差异脑区

Pearson相关性分析表明，taVNS组右侧ACC治疗前后ReHo差值与MoCA-B评分差值呈显著正相关（r=0.498，P=0.025），左侧楔叶治疗前后ReHo差值与MoCA-B评分差值呈显著负相关（r=-0.510，P=0.022）（图 3）。

图 3

注：图3a示右侧前扣带回皮质（ACC）的ReHo差值与MoCA-B评分差值呈显著正相关（差值均为治疗前-治疗后）；图3b示左侧楔叶的ReHo差值与MoCA-B评分差值呈显著负相关 图 3 经皮耳穴迷走神经刺激（taVNS）组治疗前后局部一致性（ReHo）差值与蒙特利尔认知评估量表基础版（MoCA-B）评分差值的相关性

taVNS是基于脑病耳治理论研发的一种新型耳电针疗法，可同时刺激耳甲腔内分布密集的迷走神经耳支，也可刺激耳甲腔内的心、肾穴位，起到宁心安神、补肾填精作用。MCI属于中医喜忘、健忘等范畴，多由年高体虚、肾精亏损而致痰浊、瘀血蒙蔽清窍、脑脉不通所致，刺激耳穴心和肾可起到调理作用。前期研究已经发现，taVNS可有效改善MCI患者的整体认知功能、情景记忆和执行功能^[4-5]，且操作简单、安全性较高，适合老年人居家长期治疗。本研究发现，taVNS治疗24周可显著改善MCI患者的整体认知功能。

ReHo是由Zang等^[7]在2004年提出来的一种用于表征静息态局部脑功能连接的指标，通过计算大脑中某个体素与周围26个相邻体素之间的时间序列相关性，来反映局部神经元活动的同步性。既往研究发现，颞叶、梭状回、眶额回等脑区的ReHo变化可区分MCI患者和健康人，对诊断MCI有辅助价值^[8]。因此，本研究采用ReHo分析taVNS治疗MCI的疗效机制。

ACC是大脑中与认知功能密切相关的区域。白质高信号患者ACC的γ-氨基丁酸与肌酐的比值（GABA+/Cr）水平影响执行功能，GABA+/Cr水平越低，执行功能越差^[9]。在强化学习过程中，ACC主要调节基于奖励误差的认知控制和探索策略，偏向维持对目标的持续关注和信息搜寻^[10]。研究发现，左侧ACC（尤其是33区）皮质厚度增加与AD患者认知功能保留有关，可能代表了大脑对神经退行性变化的代偿性反应^[11]。MCI患者存在ACC功能连接异常^{[5, 12]}，表明ACC结构和功能的异常与认知障碍的病理机制密切相关。

楔叶作为次级视觉网络的重要节点，在视觉形状补全任务中表现出显著激活，并通过其静息态功能连接参与视觉信息整合及形状感知过程^[13]。既往研究发现，老年群体在视觉辨别任务中的表现下降与楔叶中内在时间尺度的减少相关^[14]。此外，左侧楔叶体积在遗传与认知之间起中介作用，在工作记忆表现中发挥重要作用^[15]。楔叶的功能连接在遗忘型MCI阶段随时间显著下降，该变化与海马、海马旁回等记忆相关区域同步发生，提示楔叶可能是早期认知衰退的敏感区域之一^[16]。主观认知下降高风险人群的左侧楔叶节点中心性降低，提示视觉网络功能早期受损，支持视觉皮质功能在早期AD谱系中可能受损的观点^[17]。因此，楔叶也是与认知相关的一个重要脑区。

本研究初步发现taVNS可调节MCI患者右侧ACC与左侧楔叶的ReHo，且该变化与认知改善相关。基于此并整合既往文献推测，taVNS的疗效可能涉及潜在的“双通路”机制，但其具体作用路径尚待验证。一方面，taVNS可能通过一条自上而下的路径优化认知控制。ACC是额顶网络（即认知控制网络）的核心节点，参与认知控制与冲突监控，在记忆抑制中起自上而下的控制作用^[18]。动物研究与临床神经调控试验提示，改变ACC活动或其网络连接可改善认知功能^[19-20]。本研究发现，taVNS对ACC局部功能连接的调节提示其可能通过影响ACC的神经活动，进而增强了自上而下的认知控制能力。另一方面，taVNS也可能通过一条自下而上的路径改善信息整合效率。视觉障碍在MCI及AD早期即可出现，并与电生理改变共同助力早期识别、病程监测及鉴别诊断^[21]。物理疗法，如经颅交流电刺激与针刺可通过调节楔叶及其相关网络的功能改善认知功能^[22-23]。本研究中taVNS对楔叶ReHo的增强提示其可能优化了视觉信息的预处理与整合效率，为高级认知功能提供了更优质的信息输入。

右侧ACC与左侧楔叶的ReHo改变，可能分别反映了taVNS对认知控制网络^[24-25]和视觉网络^[26]的差异化调节作用。这2种效应或许并行存在且协同作用^[27]，共同构成了其改善MCI患者认知功能的神经基础。然而，本研究仅为相关性探索，未来需结合功能连接、有效连接等多模态影像技术，并设计针对性试验，以验证这2条通路是否存在及其两者间的因果互动关系。

本研究存在以下局限性：样本量较小，且选用的脑功能研究指标较单一，可能限制了结果的普适性和机制的深入揭示。未来应扩大样本量，综合多标本（如功能连接、低频振幅等），以及采用多模态的分析方法进一步探讨taVNS的作用机制，并验证其在MCI患者中的疗效和安全性。本研究2组中仅MoCA-B及FAQ评分有显著差异，可能是由于样本量问题，也可能由于假taVNS组患者同样有电刺激感导致存在一定的安慰剂效应；未来应增加随访，观察停止治疗后的疗效差异。

综上所述，taVNS通过调节ACC和楔叶的活动，改善了MCI患者的认知功能。这些发现不仅为taVNS在MCI治疗中的疗效机制研究提供了更多参考，还与其他物理疗法的研究结果相互印证，进一步证实了调节脑功能活动在改善认知功能中的重要性。