基于MRI增强扫描图像的影像组学特征与DWI特征联合模型对肝细胞癌患者CK19表达水平的预测

引用本文

叶卫川, 陈炜越, 高瑞杰, 王正, 吴樟扬, 张莹, 罗项超, 卢陈英, 纪建松. 基于MRI增强扫描图像的影像组学特征与DWI特征联合模型对肝细胞癌患者CK19表达水平的预测[J]. 中国中西医结合影像学杂志, 2025, 23(6): 677-682, 687. DOI: 10.3969/j.issn.1672-0512.2025.06.002

YE Weichuan, CHEN Weiyue, GAO Ruijie, WANG Zheng, WU Zhangyang, ZHANG Ying, LUO Xiangchao, LU Chenying, JI Jiansong. Prediction of a model based on MRI enhancement combined with DWI for CK19 expression status in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Chinese Imaging Journal of Integrated Traditional and Western Medicine, 2025, 23(6): 677-682, 687. DOI: 10.3969/j.issn.1672-0512.2025.06.002

基于MRI增强扫描图像的影像组学特征与DWI特征联合模型对肝细胞癌患者CK19表达水平的预测

[PDF全文]

叶卫川^1,2 , 陈炜越^1,2 , 高瑞杰^1,2 , 王正^1,2 , 吴樟扬^1,2 , 张莹^1,2 , 罗项超^1,2 , 卢陈英^1,2 , 纪建松^1,2

1. 温州医科大学附属第五医院放射科, 浙江丽水 323000;
2. 浙江省影像与介入医学重点实验室, 浙江丽水 323000

收稿日期: 2024-11-07

基金项目: 浙江省医药卫生青年创新项目（2023RC115）

通信作者: 纪建松，Email：jijiansong@zju.edu.cn.

摘要：目的: 探讨MRI增强扫描图像的影像组学特征与DWI特征联合模型预测肝细胞癌（HCC）患者细胞角蛋白19（CK19）表达水平的价值。方法: 回顾性分析171例HCC患者资料，按7∶3比例随机分为训练集120例和验证集51例。训练集中依据术后免疫组织化学CK19染色结果分为低表达组93例，高表达组27例；验证集中低表达组38例，高表达组13例。在Radcloud平台上分别从动脉期（AP）、门静脉期（VP）、延迟期（DP）及AP+VP+DP图像中提取影像组学特征，使用方差阈值方法、SelectKBest和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）算法对影像组学特征进行筛选，选出强相关特征后，使用支持向量机（SVM）分类器分别构建4种（AP、VP、DP和AP+VP+DP）影像组学模型。基于DWI表现和ADC值构建DWI模型。将预测效能最佳的影像组学模型的影像组学特征结合DWI特征构建联合模型，并评估其预测效能。采用ROC曲线的AUC评估各模型预测CK19表达水平的效能。结果: 4种影像组学模型中，AP+VP+DP模型的预测效能最佳，在训练集和验证集中的AUC分别为0.855、0.818。在训练集中，CK19高表达组的DWI靶环征比例高于CK19低表达组，ADC值低于CK19低表达组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。通过多元logistic回归分析发现，DWI靶环征和ADC值为HCC患者CK19高表达的独立预测因子（均P＜0.05）。以DWI靶环征和ADC值构建DWI模型，其在训练集和验证集中的AUC分别为0.765、0.696。AP+VP+DP的影像组学特征与DWI靶环征、ADC值构建的联合模型在训练集和验证集中的AUC分别为0.881、0.879。结论: 基于术前MRI增强扫描图像的AP+VP+DP影像组学模型在预测HCC CK19表达水平方面应用价值较高。AP+VP+DP模型的影像组学特征与DWI特征构建的联合模型显示出良好的预测效能，可作为临床术前无创性预测HCC CK19表达水平的可靠方法。

关键词：癌肝细胞磁共振成像细胞角蛋白19 影像组学

Prediction of a model based on MRI enhancement combined with DWI for CK19 expression status in patients with hepatocellular carcinoma

YE Weichuan^1,2 , CHEN Weiyue^1,2 , GAO Ruijie^1,2 , WANG Zheng^1,2 , WU Zhangyang^1,2 , ZHANG Ying^1,2 , LUO Xiangchao^1,2 , LU Chenying^1,2 , JI Jiansong^1,2

1. Department of Radiology, Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Lishui 323000, China;
2. Zhejiang Key Laboratory of Imaging and Interventional Medicine, Lishui 323000, China

Abstract: Objective: To explore the value of MRI enhancement radiomics combined with DWI features to construct a model for predicting CK19 expression level in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Methods: A total of 171 HCC patients were retrospectively analyzed and randomly divided into a training cohort (120 cases) and a validation cohort (51 cases) at a ratio of 7:3. The training cohort was divided into the low expression group (93 cases) and the high expression group (27 cases) according to the results of immunohistochemical CK19 staining after operation, while in the validation cohort, there were 38 cases in the low expression group and 13 cases in the high expression group. The radiomics features were extracted from the arterial phase (AP), portal venous phase (VP), delayed phase (DP) and three-phase images on Radcloud platform. The variance threshold method, SelectKBest, and least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) algorithms were used to screen radiomics features. Then four corresponding radiomics prediction models, AP, VP, DP, and AP+VP+DP models were constructed using the support vector machine (SVM) classifier. The DWI prediction model was constructed based on DWI image and ADC values. The model with the best performance in radiomics was combined with the DWI model to construct a combined prediction model, and the effectiveness of the combined model was evaluated. ROC curves were used to evaluate the effectiveness of each model in predicting CK19 expression levels. Results: Among the four radiomics models, the AP+VP+DP model had the best performance, with AUCs of 0.855 and 0.818 in the training and validation cohorts, respectively. In the training cohort, the high expression group had a higher proportion of target ring sign on DWI and the lower ADC value compared with the low expression group, and the differences were statistically significant (both P < 0.05). Multiple logistic regression analysis showed that DWI target ring sign and ADC value were independent predictors of CK19 high expression in HCC (both P < 0.05). The DWI model was constructed using DWI target ring sign and ADC value, and the AUCs in the training and validation cohorts were 0.765 and 0.696, respectively. The combined model constructed by AP+VP+DP radiomics features, DWI target ring sign and ADC values had the AUCs in the training and validation cohorts of 0.881 and 0.879, respectively. Conclusion: The AP+VP+DP model based on preoperative MRI enhancement images has a high application value in predicting the CK19 high expression in HCC. The combined model based on radiomics and DWI features shows good efficacy and can be used as a reliable method for clinical preoperative non-invasive prediction of CK19 expression status in HCC.

Key words: Carcinoma hepatocellular Magnetic resonance imaging Cytokeratin 19 Radiomics

原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占75%~85%^[1]。近年来，由酒精性肝炎和肥胖症引发的HCC呈上升趋势^[2]，严重威胁人类健康。虽然HCC患者的预后有所改善，但具有高度异质性的HCC预后仍较差，术后5年复发率接近70%^[3]。细胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）是公认的肿瘤干细胞标志物，是胆管细胞和肝干/祖细胞表达的细胞骨架蛋白，在HCC的发生、发展方面具有重要的促进作用。CK19高表达患者较低表达患者的肝内复发和淋巴结转移风险更高，预后更不理想^[4]。目前，CK19表达的主要评估方法是病理免疫组化染色，但其为有创检查，存在取材限制、不可重复评估等问题，限制了其在临床中的应用和对病灶的精确评估。影像组学能在传统影像学图像中全面挖掘病灶的微观信息来反映肿瘤内部异质性特征。此外，其在预测肿瘤治疗后复发等方面也展示出一定潜力^[5-6]，有望成为临床术前无创性预测HCC CK19表达状态的方法。本研究探讨基于MRI增强扫描图像的影像组学特征，结合DWI特征构建联合模型预测HCC患者CK19表达水平的可行性。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性收集2017年1月至2024年8月在温州医科大学附属第五医院治疗的HCC患者。纳入标准：①均行根治性切除术并经病理证实为单发HCC；②术前1个月内行肝脏MRI检查；③行免疫组织化学检测CK19表达情况；④无其他恶性肿瘤；⑤病灶最大径≤ 5 cm。排除标准：①MRI图像质量不佳或缺失；②术前行抗肿瘤治疗；③临床资料不完整。最终纳入171例，其中男142例，女29例；年龄25~86岁，平均（58.78±10.37）岁。171例按7∶3的比例随机分为训练集120例和验证集51例。本研究通过医院伦理委员会批准[批号：科研伦理2024（I）第074号（批）-01]。

在PACS中收集患者一般资料，包括年龄、性别、是否有乙型肝炎、肝硬化、Child-Pugh分级（CP分级）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine amino-transferase，ALT）、白蛋白、总胆红素、γ-谷氨酰转移酶（gamma glutamyl transferase，GGT）及国际标准化比值（international normalized ratio，INR）等。

1.2 CK19检查

对所有组织标本行切片及免疫组织化学CK19染色。CK19判读：在光镜下每张切片随机选取10个200倍视野，每个视野随机观察100个细胞，共计1 000个细胞，在肿瘤热点区域中进行计数，每例患者选取5个高倍镜视野，结果取其平均值。CK19为肿瘤细胞胞质染色，呈淡黄色至棕褐色为阳性。由2位分别具有5、8年诊断经验的病理科诊断医师独立复阅切片，意见分歧时取更高年资医师诊断结果。根据HCC病理学形态学诊断标准区分高/低表达：肿瘤中有中等程度或明显的细胞染色（≥ 5%）为高表达，其余为低表达^[7]。训练集120例中，低表达组93例，高表达组27例；验证集51例中，低表达组38例，高表达组13例。

1.3 MRI检查

采用Philips Ingenia 3.0 T MRI扫描仪及腹部相控阵线圈。扫描范围：从膈顶至肝脏下缘。扫描序列和参数：①常规3个方位定位扫描后行DWI，视野400 mm×343 mm，矩阵116×97，TR 2 500 ms，TE 64 ms，层厚7 mm，层距1 mm，b值为0、800 s/mm²；②MRI增强扫描。采用mDIXON序列T₁WI，TR 3.60 ms，TE 1.31 ms/2.20 ms，视野400 mm×314 mm，层厚5 mm，层距-2.5 mm，矩阵224×166。共扫描4期，第1期为平扫；后采用高压注射器以2.5 mL/s的流率经肘前静脉推注对比剂Gd-DTPA，剂量0.1 mmol/kg体质量，再以相同流率注射生理盐水15 mL，扫描3期，采用冠状面监测对比剂动向，密切观察升主动脉状态，当降主动脉出现对比剂则手动触发动脉期（arterial phase，AP）扫描、延迟25 s行门静脉期（portal venous phase，VP）扫描、延迟65 s行延迟期（delayed phase，DP）扫描。

1.4 图像分析

由2位分别具有5、10年以上工作经验的腹部影像诊断医师在PACS上独立阅片，意见不统一时，取更高年资医师诊断结果。影像学定性征象：①肿瘤最大径，在肿瘤最大层面上测量；②DWI靶环征，表现为病灶边缘环形高信号，内可见相对低信号；③ADC值，在ADC图的肿瘤最大层面上，肿瘤边缘分别选取3、6、9和12点钟4个位置测量ADC值，结果取平均值。

1.5 图像分割与特征提取

在Radcloud平台（版本3.1.0）上，采用双盲法标注数据，由1位具有3年MRI读片经验的腹部影像诊断医师在MRI图像上逐层勾画病灶边缘，再由1位具有10年MRI读片经验的腹部影像诊断医师检查所有轮廓，并保存ROI（图 1）。分别从AP、VP、DP及AP+VP+DP图像的ROI中提取影像组学特征。

注：图 1a~1c分别为动脉期、门静脉期、延迟期沿病灶边缘勾画ROI，图 1d为病灶分割图 图 1 肝细胞癌ROI勾画示意图

1.6 特征筛选及模型构建

在Radcloud平台上进行统计分析，使用方差阈值法去掉方差＜0.8的特征，使用SelectKBest保留单变量检验中P＜0.05的特征，最后使用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法选择系数非零的特征，使用L1正则化器作为代价函数，行10折交叉验证，最大迭代次数为1 000次。经上述步骤筛选出与CK19表达水平强相关性的特征，使用支持向量机（support vector machine，SVM）分类器分别构建相应的影像组学模型（AP、VP、DP、AP+VP+DP）。将临床资料和影像特征行logistic回归分析，差异有统计学意义的变量用于构建DWI模型。采用ROC曲线的AUC评估各模型预测CK19表达水平的效能。将影像组学效能最佳模型的影像组学特征与DWI特征构建联合模型。

1.7 统计学分析

采用SPSS 25.0软件分析数据。计量资料以x±s表示，组间比较行独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较行χ²检验。各模型AUC比较行DeLong检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 训练集、验证集临床资料和影像特征比较

训练集与验证集临床资料及影像特征比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表 1）。训练集中，CK19高表达组的DWI靶环征比例高于CK19低表达组，年龄、ADC值低于CK19低表达组（均P＜0.05），其余临床资料差异均无统计学意义（均P＞0.05）；验证集中，CK19高表达组的DWI靶环征比例高于CK19低表达组（P＜0.05），其余临床资料及影像特征差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表 2）。

表 1 HCC患者训练集与验证集临床资料及影像特征比较

数据集	例数	年龄（岁，x±s）	性别[例（%）]		乙型肝炎 [例（%）]	肝硬化 [例（%）]	CP分级[例（%）]		AST （U/L，x±s）
数据集	例数	年龄（岁，x±s）	男	女	乙型肝炎 [例（%）]	肝硬化 [例（%）]	A级	B级	AST （U/L，x±s）
训练集	120	58.76±10.47	103（85.83）	17（14.17）	96（80.00）	64（53.33）	55（45.83）	65（54.17）	53.01±11.79
验证集	51	58.82±10.24	39（76.47）	12（23.53）	41（80.39）	27（52.94）	23（45.10）	28（54.90）	64.27±21.43
统计值		0.153^a	2.228^b		0.054^b	0.002^b	0.008^b		0.937^a
P值		0.970	0.136		0.817	0.962	0.929		0.623

数据集	例数	ALT （U/L，x±s）	白蛋白（g/L，x±s）	总胆红素（μmol/L，x±s）	GGT （U/L，x±s）	INR （x±s）	肿瘤最大径（cm，x±s）	DWI靶环征 [例（%）]	ADC值（×10^-3mm²/s，x±s）
训练集	120	60.63±15.33	39.43±4.71	17.23±11.75	81.31±16.79	1.10±0.17	3.18±1.27	28（23.33）	1.18±0.26
验证集	51	70.73±22.79	39.04±6.43	19.43±12.24	92.16±28.52	1.14±0.13	3.09±1.08	12（23.53）	1.18±0.28
统计值		0.745^a	5.330^a	0.003^a	0.383^a	0.385^a	1.975^a	0.001^b	1.202^a
P值		0.717	0.655	0.272	0.744	0.100	0.686	0.978	0.943
注：HCC为肝细胞癌，CP分级为Child-Pugh肝功能分级，AST为天冬氨酸氨基转移酶，ALT为丙氨酸氨基转移酶，GGT为γ-谷氨酰转移酶，INR为国际标准化比值。^a为t值，^b为χ²值。

表 2 HCC患者训练集、验证集CK19高表达组和低表达组临床资料及影像特征比较

项目	训练集（n=120）				验证集（n=51）
项目	高表达组（n=27）	低表达组（n=93）	统计值	P值	高表达组（n=13）	低表达组（n=38）	统计值	P值
年龄（岁，x±s）	54.59±10.55	59.97±10.19	0.266^a	0.018	60.62±12.63	58.21± 9.41	1.996^a	0.471
性别[例（%）]			0.538^b	0.463			0.508^b	0.476
男	22（81.48）	81（87.10）			9（69.23）	30（78.95）
女	5（18.52）	12（12.90）			4（30.77）	8（21.05）
乙型肝炎[例（%）]	21（77.78）	75（80.65）	0.107^b	0.744	10（76.92）	31（81.58）	0.131^b	0.718
肝硬化[例（%）]	12（44.44）	49（52.69）	0.069^b	0.794	7（53.85）	20（52.63）	0.006^b	0.940
CP分级[例（%）]			0.027^b	0.869			0.008^b	0.930
A级	12（44.44）	43（46.24）			6（46.15）	17（44.74）
B级	15（55.56）	50（53.76）			7（53.85）	21（55.26）
AST（U/L，x±s）	34.07±17.62	58.51±15.16	1.593^a	0.389	41.85±28.89	71.95±28.63	1.438^a	0.546
ALT（U/L，x±s）	35.15±23.03	68.11±19.74	1.684^a	0.370	87.62±51.96	64.95±25.27	0.759^a	0.669
白蛋白（g/L，x±s）	39.20± 6.40	39.50± 4.14	2.786^a	0.776	38.66± 6.87	39.17± 6.36	0.733^a	0.810
总胆红素（μmol/L，x±s）	15.56± 7.51	17.72±12.71	0.760^a	0.401	22.90±19.09	18.24± 8.87	2.582^a	0.240
GGT（U/L，x±s）	67.74±17.84	85.25±21.07	0.298^a	0.665	62.38±18.65	102.34±37.75	0.899^a	0.547
INR（x±s）	1.10± 0.12	1.10± 0.19	0.056^a	0.987	1.18± 0.13	1.13± 0.13	0.399^a	0.274
肿瘤最大径（cm，x±s）	3.27± 1.32	3.15± 1.26	1.153^a	0.666	3.49± 1.21	2.96± 1.01	2.801^a	0.214
DWI靶环征[例（%）]	14（51.85）	14（15.05）	15.707^b	< 0.01	6（46.15）	6（15.79）	4.963^b	0.026
ADC值（×10^-3mm²/s，x±s）	1.07± 0.15	1.21± 0.28	4.153^a	0.013	1.09± 0.27	1.21± 0.28	0.545^a	0.214
注：HCC为肝细胞癌，CP分级为Child-Pugh肝功能分级，AST为天冬氨酸氨基转移酶，ALT为丙氨酸氨基转移酶，GGT为γ-谷氨酰转移酶，INR为国际标准化比值。^a为t值，^b为χ²值。

2.2 特征提取与筛选结果

在Radcloud平台上最终提取17个强相关影像组学特征，其中一阶特征6个，gldm 5个，glszm 6个（表 3）。

表 3 最终提取的强相关影像组学特征

2.3 模型构建与评估

在临床资料和影像特征中，通过多元logistic回归分析发现，DWI靶环征和ADC值均为HCC患者CK19高表达的独立预测因子（均P＜0.05）（表 4）。以DWI靶环征和ADC值构建DWI模型。该模型在训练集和验证集上的AUC分别为0.765和0.696（表 5）。

表 4 预测HCC患者CK19表达水平的logistic回归分析结果

表 5 训练集和验证集中不同模型的效能比较

将筛选出的与CK19表达水平强相关性的影像组学特征，利用SVM分类器分别构建AP、VP、DP、AP+VP+DP影像组学模型。AP、VP和DP模型在训练集中的AUC分别为0.847、0.722和0.835，在验证集中的AUC分别为0.731、0.702和0.725。AP+VP+DP模型在训练集和验证集中的AUC分别为0.855和0.818（表 5）。

采用AP+VP+DP模型的影像组学特征联合DWI特征构建联合模型，其在训练集和验证集中的AUC分别为0.881和0.879（表 5）。训练集中联合模型的预测效能均明显高于VP模型和DWI模型（均P＜0.05），验证集中联合模型的预测效能明显高于DWI模型（P＜0.05）。其余模型在训练集及验证集中预测效能差异均无统计学意义（均P＞0.05）。不同模型的ROC曲线见图 2。

注：图 2a为训练集，图 2b为验证集，AP为动脉期，VP为门静脉期，DP为延迟期 图 2 不同模型预测肝细胞癌（HCC）患者CK19表达水平的ROC曲线

3 讨论

HCC中4%~30%的患者CK19高表达，其为HCC术后复发的独立预测因素^[4]。本研究中，CK19高表达为23.39%（40/171），与以往研究^[8-9]相符。CK19是肝干细胞和胆管细胞的标志物之一，与HCC的总体预后较差相关^[10]。因此，CK19高表达的患者需制订不同的治疗方案以降低术后复发率及转移率。小肝癌患者发现时多为早期，若能及时发现、识别CK19高表达，并制订相对应的个性化治疗方案，对预后意义重大^[11]。目前，免疫组织化学染色法是评估肝癌CK19表达水平的主要方法，但其取材受限且无法术前评估，因此，急需一种能在术前准确预测CK19表达水平的方法帮助临床制订个性化治疗，改善治疗效果。本研究基于MRI增强扫描资料，结合影像组学构建了一种综合评估HCC患者CK19表达水平的模型，具有良好的预测效能。

影像组学能将传统的影像学图像转换成高阶数据，并与临床数据结合，从而客观准确地揭示ROI内的病理和生理学特性^[12-13]，近年来已应用于肿瘤复发及预后评估等方面，并获得广泛认可。鉴于MRI具有软组织分辨力高、无辐射、可多方位及多序列参数成像等优势，本研究应用影像组学，在MRI增强扫描图像中筛选出最佳特征，构建了4种组学模型（AP、VP、DP、AP+VP+DP），结果显示，AP+VP+DP模型在训练集和验证集中的AUC分别为0.855和0.818。此外，AP模型、DP模型具有良好的预测效能，这是因为HCC主要由肝动脉供血，基于AP影像组学特征能较准确地反映病灶内部的异质性特征^[14]。同时有研究指出，DP的影像组学特征能更多地反映出HCC病灶内部的异质性特征^[15-16]。

本研究发现，DWI靶环征与ADC值在训练集CK19高低表达组中差异有统计学意义（均P＜0.05）。DWI靶环征可能是病灶边缘肿瘤细胞丰富、中央纤维成分较多所致^[17]。CK19表达易促进纤维间质增生^[4]，预示HCC有胆管细胞表型分化倾向，因此该类HCC的组织学特征可介于典型HCC与胆管细胞癌之间^[18]。多项研究指出，DWI靶环征可作为是HCC CK19高表达的独立预测因素^[18-21]。ADC值通常用于区分肝脏良恶性病变，ADC值较低通常意味着恶性程度可能性更高、细胞增殖活性更强，原因可能是肝脏恶性肿瘤细胞密度大、排列紧密且结构不规则，导致水分子运动受限。Choi等^[10]认为，ADC值低可作为CK19高表达的独立危险因素。

本研究构建的DWI模型在训练集和验证集上的AUC分别为0.765和0.696，但DWI征象和ADC值存在主观因素，因此，将影像组学AUC最高的模型（AP+VP+DP模型）的影像组学特征与DWI模型的影像特征构建联合模型，其在训练集和验证集中的AUC相近，分别为0.881和0.879，预测效能高于DWI模型，可在一定程度上指导术前决策，为HCC患者进行临床个性化、差异化治疗，有助于延长患者生存期及改善生存质量。

本研究存在以下不足：为单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能存在选择偏倚，未来需开展多中心研究，进一步验证模型在多中心样本中的泛化能力；仅纳入单发HCC患者，原因是无法确保多发病灶的影像与病理图像相对应；虽然联合模型展现出了良好的预测效能，但在临床资料及影像特征中仅运用了DWI特征，未来须联合其他MRI征象和甲胎蛋白等进一步提高模型效能。

综上所述，基于术前MRI增强扫描图像的AP+VP+DP模型在预测HCC CK19表达水平方面具有较高的应用价值。AP+VP+DP模型的影像组学特征与DWI特征的联合模型显示出良好的预测效能，可作为术前无创性预测HCC CK19表达水平的可靠方法。

参考文献

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