2026, Vol. 24引用本文 |
| 基于静息态fMRI对膝骨关节炎慢性疼痛患者局部神经活动及全脑功能连接特征的探究 |  [PDF全文] |
2. 山东中医药大学附属医院中医外治中心，山东 济南 250014;
3. 山东省第一荣军优抚医院放射科，山东 济南 250013;
4. 山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室，山东 济南 250355
2. TCM External Treatment Center, Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China;
3. Department of Radiology, First Rongjun Youfu Hospital of Shandong Province, Jinan 250013, China;
4. Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Classical Theory, Ministry of Education, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China
膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以关节疼痛、肿胀和活动受限为主要特征的慢性骨关节炎疾病[1-3]。fMRI能够揭示大脑的自发性神经活动，为KOA慢性疼痛的中枢机制研究提供了重要依据[4-6]。已有多项研究从局部神经活动、功能连接（functional connectivity，FC）及临床症状改善相关性等角度探讨了KOA慢性疼痛的中枢机制，发现患者存在多个脑区的异常脑功能活动及多个脑区间FC的改变，且其与疼痛持续时间及强度等临床特征存在显著相关性[7-8]。刘妮等[9]以岛叶为种子点，分析KOA患者FC变化及其与疼痛缓解的关系；Wei等[10]则结合比率低频振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）及FC指标，探讨KOA患者脑功能改变特征，进一步丰富了该领域的相关机制研究。但相关研究多围绕先验脑区、预设ROI或单一指标开展分析，对KOA慢性疼痛相关局部神经活动异常与脑区间FC改变之间关系的阐释仍相对有限。因此，本研究拟采用静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI），结合fALFF、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析，并基于fALFF、ReHo涉及的差异脑区开展FC分析，探讨KOA慢性疼痛患者局部自发神经活动及与全脑其他脑区之间的FC改变。同时，进一步分析上述影像学指标与临床症状的相关性，以期为KOA慢性疼痛的中枢机制研究提供临床数据支撑。
1 资料与方法 1.1 一般资料2024年10月至2025年12月在山东中医药大学附属医院招募KOA患者31例（KOA组）和健康志愿者（healthy control，HC）36例（HC组），2组年龄、性别、受教育程度均相匹配。
KOA组纳入标准：①符合1995年版美国风湿病学会指南的诊断标准[11]；②年龄40~70岁，性别不限；③病程 > 6个月；④Kellgren-Lawrence影像分级为Ⅱ或Ⅲ级；⑤疼痛数字评价量表（numerical rating scale，NRS）评分≥ 4分；⑥右利手。排除标准：①有膝关节手术史、关节腔注射史；②fMRI检查禁忌证；③近1个月内行推拿或针灸治疗。HC组纳入标准：①年龄40~70岁，性别不限；②膝关节无疼痛、功能受限、僵硬等不适感，身体状态良好；③无高血压、糖尿病、脑血管疾病等可能影响脑功能活动的系统性疾病，且无其他器质性或严重功能性疾病；④右利手。排除标准：①fMRI检查禁忌证；②参与其他临床研究。本研究经山东中医药大学附属医院医学伦理委员会批准[批号：（2024）伦审第（028）号-KY]，并已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2400083695），受试者均自愿签署知情同意书。
1.2 临床量表采集2组完成人口基线信息填写，KOA组还需完成以下临床量表评估：①NRS评估过去1周内患者的平均疼痛强度，评分越高表示疼痛强度越大。②西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）评估KOA症状与功能状态，总分越高表示症状与功能障碍越严重。③状态-特质焦虑问卷-状态分量表（state-trait anxiety inventory-state，STAI-S）评估患者即时情境性焦虑感受，总分越高表示当前状态焦虑水平越高。④状态-特质焦虑问卷-特质分量表（state-trait anxiety inventory-trait，STAI-T）评估患者一贯人格性焦虑倾向，总分越高表示特质焦虑水平越高。
1.3 仪器与方法于山东省第一荣军优抚医院采用GE Discovery MR750 3.0 T MRI扫描仪行MRI扫描。受试者取仰卧位，扫描过程中保持闭眼、清醒、平静呼吸，尽量避免思维活动。rs-fMRI采用平面回波成像序列，扫描参数：TR 2 000 ms，TE 30 ms，视野240 mm×240 mm，翻转角90°，矩阵68×68，层厚3.5 mm，扫描层数36层，体素大小3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，扫描时间7 min 20 s，共采集220个时间点。为进行图像配准，同时采集高分辨率3D-T1WI，采用磁化准备快速梯度回波序列，扫描参数：TR 8.16 ms，TE 3.18 ms，TI 450 ms，视野256 mm×256 mm，翻转角12°，矩阵256×256，层厚1.0 mm，层数192，体素大小1.0 mm× 1.0 mm×1.0 mm，扫描时间4 min 41 s。
1.4 图像处理和分析 1.4.1 预处理在MATLAB R2022b平台上，借助RESTPlus和SPM12软件完成图像预处理，具体步骤：①将DICOM格式数据转化为NIFTI格式；②剔除前10个时点；③时间层校正；④头动校正（剔除平动 > 3 mm或转动 > 3°的数据）；⑤空间标准化，将功能图像标准化至蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）标准空间，并重采样为3 mm×3 mm×3 mm体素；⑥去线性漂移；⑦回归协变量，包括脑白质信号、脑脊液信号及Friston 24项头动参数。
1.4.2 fALFF、ReHo及FC分析fALFF分析：各体素时间序列经快速傅里叶变换转换至频域，以0.01~0.08 Hz频段振幅与全频段振幅的比值计算fALFF值，并将各体素fALFF值除以全脑平均fALFF值，用于后续统计分析。ReHo分析：采用Kendall’s协调系数评估中心体素及其周围26个相邻体素（共27个体素）时间序列的一致性，并对每例受试者的ReHo图行z-score标准化，用于后续统计分析。fALFF和ReHo图像均采用6 mm半高全宽的高斯核进行空间平滑。FC分析：采用种子点法，基于局部功能指标分析所得差异脑区定义ROI，提取ROI平均时间序列，并计算其与全脑其他体素时间序列之间的Pearson相关系数，随后进行Fisher z变换，生成Fisher Z值图用于后续组间统计分析。
1.5 统计学分析采用SPSS 25.0软件对2组人口学资料进行分析。年龄、受教育年限及BMI组间比较行独立样本t检验，性别构成组间比较行χ2检验。基于SPM12软件对fALFF、ReHo及FC进行分析，KOA组与HC组比较行双样本t检验，并将年龄和性别作为协变量纳入模型。以体素水平P＜0.001作为团块形成阈值，fALFF值组间比较采用团块水平错误发现率（false discovery rate，FDR）校正，ReHo值及FC值组间比较采用团块水平家族错误率（family-wise error rate，FWE）校正，团块水平校正后以P＜0.05为差异有统计学意义。从KOA组中提取显著差异脑区的fALFF值、ReHo值及FC值，并分别与NRS评分、WOMAC评分、STAI-S评分及STAI-T评分行Pearson相关性分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 2组一般资料比较2组年龄、性别、BMI及受教育年限差异均无统计学意义（均P > 0.05），具有可比性（表 1）。KOA组病程为（7.29±10.69）年，NRS评分为（5.35±1.06）分，WOMAC评分为（40.41±13.43）分，STAI-S评分为（43.13± 12.76）分，STAI-T评分为（42.68±13.31）分。
| 表 1 KOA组与HC组一般资料比较 |
 |
2.2 2组fALFF值、ReHo值比较
与HC组相比，KOA组双侧中央后回及左侧楔前叶的fALFF值显著升高（体素水平P＜0.001，团块水平FDR校正P＜0.05）（表 2，图 1a）；左侧中央后回的ReHo值显著升高（体素水平P＜0.001，团块水平FWE校正P＜0.05）（表 2，图 1b）。
| 表 2 KOA组与HC组fALFF值、ReHo值差异脑区 |
 |
 |
| 注：图1a示2组fALFF值差异脑区；图1b示2组ReHo值差异脑区。红色区域表示KOA组较HC组显著升高的脑区 图 1 膝骨关节炎（KOA）组与健康志愿者（HC）组比率低频振幅（fALFF）值及局部一致性（ReHo）值差异脑区 |
2.3 2组基于种子点的FC比较
基于fALFF值与ReHo值组间比较结果，分别将右侧中央后回与左侧中央后回的显著差异团块定义为ROI1和ROI2。FC分析结果显示，与HC组相比：以ROI1为种子点时，KOA组在右侧中央后回与左侧顶下小叶之间的FC显著增强（体素水平P＜0.001，团块水平FWE校正P＜0.05）；以ROI2为种子点时，KOA组在左侧中央后回与右侧中央后回之间的FC显著增强（体素水平P＜0.001，团块水平FWE校正P＜0.05）（表 3，图 2）。相同阈值下，以fALFF相关左侧中央后回团块为种子点时未发现显著组间FC差异。各项种子点分析均未发现KOA组FC显著降低的脑区。
| 表 3 以中央后回相关功能差异团块为ROI的全脑FC分析 |
 |
 |
| 注：红色表示ROI1（比率低频振幅相关右侧中央后回种子）相关FC增强脑区，黄色表示ROI2（局部一致性相关左侧中央后回种子）相关FC增强脑区，均为KOA组较HC组显著增强 图 2 膝骨关节炎（KOA）组与健康志愿者（HC）组以中央后回相关功能差异团块为ROI的全脑功能连接（FC）分析 |
2.4 相关性分析
相关性分析显示，KOA组NRS评分、WOMAC评分、STAI-S评分及STAI-T评分与上述差异脑区的fALFF值、ReHo值及FC均未见显著相关（均P > 0.05）。
3 讨论KOA所引发的慢性疼痛不仅涉及局部关节病变，而且伴随大脑中枢活动及功能网络重组，并与疼痛感知等相关临床症状有关[12]。与既往较多研究不同，本研究未直接预设疼痛相关ROI，而是基于全脑fALFF与ReHo分析结果，选取2种分析中位于中央后回的差异团块分别作为ROI，进而开展全脑FC分析；该策略可在一定程度上提高ROI选择的稳定性和合理性，并有助于从局部神经活动异常及其相关网络连接改变相结合的角度，进一步理解KOA慢性疼痛的中枢发病机制。基于rs-fMRI，结合fALFF、ReHo及FC分析，发现KOA患者中央后回局部活动增强，且fALFF相关右侧中央后回差异团块与左侧顶下小叶、ReHo相关左侧中央后回差异团块与右侧中央后回的FC均增强，提示KOA慢性疼痛相关脑功能改变可能并非局限于单一局部脑区，而可能涉及躯体感觉运动网络（somatosensory motor network，SMN）内部及顶叶感觉整合相关区域的功能连接异常。中央后回作为初级躯体感觉皮质（primary somatosensory cortex，S1）的重要组成部分，在疼痛感觉、情绪及认知加工中发挥关键作用[12-13]。既往研究显示，慢性疼痛患者可出现S1高度激活，其激活水平可随疼痛缓解而下降[14-15]；同时，中央后回的fALFF特征也被认为可能参与急慢性疼痛的区分[16]。上述结果提示，KOA慢性疼痛患者的疼痛加工及相关情绪调节过程可能伴随中央后回神经活动增强，支持其在慢性疼痛中枢机制中的潜在作用。
进一步从BA分区构成来看，fALFF相关右侧中央后回团块涉及BA2和BA40，ReHo相关左侧中央后回团块涉及BA2、BA3、BA5、BA7和BA40。BA2和BA3主要参与初级躯体感觉输入及感觉整合[17]，BA5和BA7更多涉及顶叶感觉联合和运动加工相关功能[18]，BA40则与顶下小叶相关的体感空间辨别任务有关[19]。上述差异提示，ROI1和ROI2虽然均与中央后回相关，但可能代表该脑区内不同功能表征的异常团块。以fALFF异常升高的右侧中央后回团块为ROI1时，KOA组表现出ROI与左侧顶下小叶之间的FC增强。结合其BA构成特征，该结果提示ROI1可能不仅与初级躯体感觉加工有关，也可能涉及顶叶感觉联合及高级感觉整合过程。顶下小叶作为连接感觉运动网络和默认模式网络相关区域的重要节点[20]，在疼痛主观体验、情绪反应及感觉信息整合中具有重要作用[21-22]。因此，ROI1与左侧顶下小叶连接增强可能反映KOA慢性疼痛状态下中央后回局部自发活动增强，并伴随躯体感觉信息向顶叶高级整合区域的传递和加工增强。相比之下，以ReHo异常升高的左侧中央后回团块为ROI2时，KOA组ROI2与右侧中央后回间的FC增强。结合其BA构成特征，ROI2涉及的BA分区相对较多，并包含更典型的S1成分。左、右侧中央后回同属SMN的核心同源节点[23]，两者之间的FC增强可能提示慢性疼痛状态下双侧S1相关感觉运动区域功能耦合增强。既往研究显示，慢性疼痛患者可出现S1功能连接异常、SMN内部连接改变及疼痛后期SMN内部连接升高[24-26]。因此，ROI2与右侧中央后回连接增强可能表明，左侧中央后回局部神经同步性异常并非仅限于局部活动改变，而可能进一步参与双侧躯体感觉皮质之间的功能耦合增强及SMN内部重组。
本研究存在的局限性：①样本量相对有限，可能导致统计效能不足，尤其在KOA组内进行影像指标与临床量表评分的相关性分析时，可能增加假阴性风险。同时，本研究中KOA患者病程差异较大，不同病程阶段可能对应不同程度的外周关节病变、中枢敏化及情绪认知改变，削弱了影像指标与临床量表评分之间的线性关系。此外，本研究主要采用NRS评分、WOMAC评分、STAI-S评分及STAI-T评分评估疼痛强度、膝关节功能障碍及焦虑状态，尚未纳入抑郁、疼痛灾难化等与慢性疼痛密切相关的心理行为指标，量表维度有待进一步完善。②仅依据BA分区构成对位于中央后回的不同差异团块进行功能异质性初步解释，尚未采用功能亚区分割或精细化皮质图谱进行深入分析；同时，本研究未直接检验左右半球差异，因此不能推断明确的偏侧化优势。后续研究可通过扩大样本量，进一步控制潜在混杂因素，完善临床量表维度，并结合精细化脑区分区及偏侧化分析，提高研究结果的稳定性和推广性。
综上所述，中央后回相关ROI1和ROI2在BA分区构成及连接模式上并不完全一致，提示KOA慢性疼痛中央后回相关功能异常可能呈现一定异质性。具体而言，fALFF相关团块的FC改变更多指向局部自发活动异常与顶叶感觉整合区域之间的功能耦合增强，而ReHo相关团块的FC改变则更多指向局部同步性异常与双侧感觉运动区域之间的功能耦合增强，提示KOA慢性疼痛可能与中央后回相关的躯体感觉加工、双侧感觉运动耦合及顶叶感觉整合异常有关。
| [1] |
Li E, Tan J, Xu K, et al. Global burden and socioeconomic impact of knee osteoarthritis: a comprehensive analysis[J]. Front Med (Lausanne), 2024, 11: 1323091. |
| [2] |
孙启会, 刘玉娜, 施姜华, 等. 老年膝骨关节炎患者社会衰弱现状及影响因素分析[J]. 中国矫形外科杂志, 2025, 33(16): 1483-1489. |
| [3] |
廖婕, 吴琼瑶, 吴功华, 等. 1990—2023年中国膝骨关节炎疾病负担现状及趋势分析[J]. 中国修复重建外科杂志, 2025, 39(11): 1381-1387. |
| [4] |
Lin Q, Tan X, Ma D, et al. Verification of pain-related neuromodulation mechanisms of calcitonin in knee osteoarthritis[J]. Mol Neurobiol, 2025, 62(7): 8341-8358. DOI:10.1007/s12035-025-04707-w |
| [5] |
Morawetz C, Hajrić M, Rammensee R A, et al. Wired to regulate: brain connectivity predicts emotion regulation capacity and tendency[J]. Hum Brain Mapp, 2025, 46(16): e70400. DOI:10.1002/hbm.70400 |
| [6] |
Li B, Deng S, Sang B, et al. Revealing the neuroimaging mechanism of acupuncture for poststroke aphasia: a systematic review[J]. Neural Plast, 2022, 5635596. |
| [7] |
Mao C, Yang H, Dong T, et al. Thalamocortical dysconnectivity is associated with pain in patients with knee osteoarthritis[J]. Eur J Neurosci, 2024, 60(8): 5831-5848. DOI:10.1111/ejn.16531 |
| [8] |
Wu N, Lou X S, Chang Y N, et al. Effect of acupuncture on functional connectivity of the limbic network in patients with knee osteoarthritis: a resting state functional magnetic resonance imaging study[J]. J Pain Res, 2025, 18: 3765-3780. DOI:10.2147/JPR.S519308 |
| [9] |
刘妮, 张亚男, 霍健伟, 等. 针刺对膝骨关节炎患者静息态岛叶功能连接的影响及其与疼痛缓解的相关性[J]. 中国中西医结合影像学杂志, 2026, 24(1): 35-40. |
| [10] |
Wei X Y, Wang Z Y, Shi G X, et al. Effect of acupuncture treatment for patients with knee osteoarthritis on brain fluctuation amplitude and functional connectivity: a randomized three-armed fMRI study[J]. BMC Complement Med Ther, 2025, 25(1): 244. DOI:10.1186/s12906-025-04985-w |
| [11] |
Hochberg M C, Altman R D, Brandt K D, et al. Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part Ⅱ. Osteoarthritis of the knee. American college of rheumatology[J]. Arthritis Rheum, 1995, 38(11): 1541-1546. DOI:10.1002/art.1780381104 |
| [12] |
Richard N, Desmurget M, Teillac A, et al. Anatomical bases of fast parietal grasp control in humans: a diffusion-MRI tractography study[J]. Neuroimage, 2021, 235: 118002. DOI:10.1016/j.neuroimage.2021.118002 |
| [13] |
Robinson B, Cediel E G, Reuther W, et al. Precision connectivity in osteoarthritis pain with permutation and network analysis: a key step toward clinical application[J]. BMC Med Imaging, 2025, 25(1): 501. DOI:10.1186/s12880-025-02009-0 |
| [14] |
Zhang S, Wang Y, Li T, et al. Relation between abnormal spontaneous brain activity and altered neuromuscular activation of lumbar paraspinal muscles in chronic low back pain[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2024, 105(11): 2107-2117. DOI:10.1016/j.apmr.2024.06.012 |
| [15] |
Klepzig K, Domin M, Kordass B, et al. Pain catastrophizing and functional activation during occlusion in tmd patients-an interventional study[J]. Hum Brain Mapp, 2024, 45(15): e70051. DOI:10.1002/hbm.70051 |
| [16] |
Gao Z, Cui M J, Wang H J, et al. Investigating brain structure and functional alterations in the transition from acute to chronic neck pain: a resting-state fMRI study[J]. J Pain Res, 2025, 18: 579-587. DOI:10.2147/JPR.S500924 |
| [17] |
Gazzola V, Spezio M L, Etzel J A, et al. Primary somatosensory cortex discriminates affective significance in social touch[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(25): e1657-e1666. |
| [18] |
Ackerley R, Hassan E, Curran A, et al. An fMRI study on cortical responses during active self-touch and passive touch from others[J]. Front Behav Neurosci, 2012, 6: 51. |
| [19] |
Akatsuka K, Noguchi Y, Harada T, et al. Neural codes for somatosensory two-point discrimination in inferior parietal lobule: an fMRI study[J]. Neuroimage, 2008, 40(2): 852-858. DOI:10.1016/j.neuroimage.2007.12.013 |
| [20] |
Williams K A, Numssen O, Guerra J D, et al. Inhibition of the inferior parietal lobe triggers state-dependent network adaptations[J]. Heliyon, 2024, 10(21): e39735. DOI:10.1016/j.heliyon.2024.e39735 |
| [21] |
Yu Z, Wang R R, Wei W, et al. A coordinate-based meta-analysis of acupuncture for chronic pain: evidence from fMRI studies[J]. Front Neurosci, 2022, 16: 1049887. DOI:10.3389/fnins.2022.1049887 |
| [22] |
Ryun S, Kim M, Kim J S, et al. Cortical maps of somatosensory perception in human[J]. Neuroimage, 2023, 276: 120197. DOI:10.1016/j.neuroimage.2023.120197 |
| [23] |
Lee T, Park S S, Im C H, et al. Altered resting-state sensorimotor network in patients with obsessive-compulsive disorder: an EEG study[J]. J Affect Dis-ord, 2026, 399: 121110. DOI:10.1016/j.jad.2025.121110 |
| [24] |
Kim J, Mawla I, Kong J, et al. Somatotopically specific primary somatosensory connectivity to salience and default mode networks encodes clinical pain[J]. Pain, 2019, 160(7): 1594-1605. DOI:10.1097/j.pain.0000000000001541 |
| [25] |
Zhang Y N, Xing X X, Chen L, et al. Modification of the resting-state network involved at different stages of neuropathic pain[J]. Neurosci Lett, 2022, 789: 136866. DOI:10.1016/j.neulet.2022.136866 |
| [26] |
Bolwerk A, Seifert F, Maihöfner C. Altered resting-state functional connectivity in complex regional pain syndrome[J]. J Pain, 2013, 14(10): 1107-1115. DOI:10.1016/j.jpain.2013.04.007 |