阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年期痴呆最常见的类型之一；现阶段，中晚期患者仍缺乏有效的治疗手段，因此，早期识别、早期干预对延缓疾病进展具有重要意义。AD并非孤立发生的终末期痴呆，而是一个连续演进的病理过程，临床上可大致经历主观认知功能下降（subjective cognitive decline，SCD）、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆期3个阶段^[1-3]，且认知损害逐步加重。近年来，脑铁代谢异常在AD发生、发展中的作用受到广泛关注。铁过载可通过Fenton反应产生大量活性氧，增强氧化应激反应，并促进β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集及tau蛋白异常磷酸化，从而加速神经元损伤及AD神经退行性进程^[4-5]。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一种基于梯度回波相位信息重建的定量MRI技术，可在体无创评估脑组织磁化率变化。与传统SWI仅依赖相位强度变化（半定量）不同，QSM通过物理模型反演磁化率分布，在脑铁定量评估方面具有更高的定量性与可比性^[6]。目前，已有研究应用QSM探讨AD患者脑铁沉积特征^[7-9]，但针对AD不同阶段脑铁变化规律的系统比较仍相对不足。基于此，本研究采用MRI-QSM技术，对正常对照（normal control，NC）、SCD、MCI及AD受试者多个脑区的磁化率进行定量分析，探讨AD不同阶段脑铁沉积的变化特征及其与年龄、性别、简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分和蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分的关系。

收集我院2018年1月至2025年6月经临床综合诊断的20例AD（AD组）、20例MCI（MCI组）、22例SCD（SCD组）和22例NC（NC组）。

纳入标准：①AD组符合美国衰老研究所-阿尔茨海默病协会诊断标准^[10]，即主诉记忆障碍，累及≥ 2个认知域并影响生活，MMSE评分 < 24分、MoCA评分≤ 22分、临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）≥ 1分。②MCI组符合Petersen等^[11-12]提出的诊断标准，即受试者存在记忆或其他认知功能下降主诉，神经心理量表评估提示客观认知功能受损，但总体认知功能相对保留，日常生活能力基本正常，未达到痴呆或AD诊断标准；以CDR=0.5分、MoCA评分 < 26分作为主要参考依据，MMSE评分作为认知状态辅助参考。③SCD组符合陈观群等^[13-14]提出的诊断标准，必备条件为主观记忆下降及对此担忧，病程 < 5年且发病年龄≥ 60岁，经知情者证实且MMSE、MoCA评分正常。

排除标准：①血管性疾病，海金斯缺血指数量表（hachinski ischemic score，HIS）评分≥ 4分；②重度抑郁所致疾病，老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）评分≥ 21分；③脑器质性疾病；④有精神病史；⑤有严重听、视力障碍，不能配合检查；⑥MRI检查禁忌证；⑦图像质量欠佳。本研究经医院伦理委员会批准[批号：伦审（科研）2025-137]，且受试者均签署知情同意书。

采用GE Discovery MR 750 3.0 T MRI扫描仪。所有受试者均行全脑MRI常规序列、3D-T₁WI及QSM序列扫描。扫描参数：①3D-T₁WI，TR/TE 8.5 ms/3.2 ms，TI 450 ms，翻转角15°，视野256×256 mm，矩阵256×256，层厚1 mm，带宽31.25 kHz；②QSM，TR/TE 1 41.8 ms/3.3 ms，回波数16，间隔时间2.3 ms，翻转角20°，视野256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1 mm，带宽62.50 kHz。

在AW4.6工作站上基于多梯度回波数据进行相位展开与背景场去除处理，采用幅值加权平均以提高SNR，并减少相位噪声对磁化率计算的影响，同时采用迭代最小二乘QR（iterative least-squares QR，iLSQR）算法进行QSM重建，最终获得磁化率图。使用SPM12软件包，采用标准化ROI测量方法，首先将每例受试者的原始QSM图和处理后的磁化率图匹配至个体的3D-T₁WI图像上，然后再将其配准至标准脑模板上。配准结果通过视觉检查结合解剖标志点一致性进行质量控制，以确保结构对齐误差最小化。在脑网络组图谱^[15-16]上选取研究ROI，确定AD不同阶段高频受累脑区，重点覆盖基底节、海马及皮质区域，以反映铁沉积的典型分布模式，具体包括苍白球、壳核、尾状核、海马、丘脑、额叶皮质、顶叶皮质和枕叶皮质。最后，采用自定义MATLAB R2021a版本提取各标准化ROI内的磁化率。

采用R4.4.2软件进行统计学分析。连续变量采用Shapiro-Wilk检验评估正态性。不符合正态分布的连续变量以M（Q_L，Q_U）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；若差异有统计学意义，进一步行两两比较Mann-Whitney U检验，并采用Bonferroni法行多重比较校正。分类变量以例（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。磁化率均符合或近似服从正态分布，以x±s表示。因组间年龄存在差异，以年龄为协变量，采用协方差分析比较各组间磁化率差异。在协方差分析前，对残差正态性、方差齐性及回归斜率同质性进行检验，均满足统计分析前提条件。组间差异有统计学意义的脑区，进一步行事后两两比较，并采用Bonferroni法行多重比较校正，以控制第一类错误率。总体效应量以偏η²表示，偏η² > 0.14代表大效应量。两两比较的效应量以Hedges g表示，其绝对值> 0.8代表大效应量。磁化率与年龄、MMSE评分、MoCA评分之间的相关性行Spearman相关分析，MMSE评分、MoCA评分额外控制年龄因素。所有检验均为双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

4组性别构成差异无统计学意义（P > 0.05），年龄差异有统计学意义（P < 0.05）。两两比较显示，MCI组和AD组年龄均高于NC组（Bonferroni校正后P=0.012，0.041）；其余组间年龄差异均无统计学意义（均P > 0.05）（表 1）。MMSE评分和MoCA评分在NC组、SCD组、MCI组、AD组呈递减趋势，但由于其为分组诊断标准，本研究仅作描述性展示，不纳入组间推断分析。

表 1

表 1 4组基线资料比较

表 1 4组基线资料比较 组别 例数 性别[例(%)] 年龄 [岁, M(QL, QU)] MMSE评分 [分, M(QL, QU)] MoCA评分 [分, M(QL, QU)] 男 女 NC组 22 7(31.8) 15(68.2) 64.0(60.0, 68.0) 30.0(30.0, 30.0) 29.0(28.2, 30.0) SCD组 22 8(36.4) 14(63.6) 67.5(60.8, 72.8) 29.0(28.0, 30.0) 28.0(26.0, 29.0) MCI组 20 8(40.0) 12(60.0) 72.5(67.0, 79.2) 22.5(22.0, 25.0) 20.0(18.0, 22.0) AD组 20 7(35.0) 13(65.0) 74.0(65.5, 79.0) 18.0(15.8, 22.2) 16.5(15.0, 18.0) 统计值 0.314a 13.371b P值 0.957 0.004 注：NC为正常对照，SCD为主观认知功能下降，MCI为轻度认知障碍，AD为阿尔茨海默病，MMSE为简易精神状态检查量表，MoCA为蒙特利尔认知评估量表。MCI组MMSE评分最小值（22.0）及中位数（22.5）的出现，系部分受试者在入组筛查时因检查状态波动导致评分轻微偏离参考阈值（24分），但其临床痴呆评定量表评分及日常生活能力均符合MCI诊断核心标准。a为χ2值，b为H值。

以年龄为协变量进行校正后，4组间苍白球、尾状核及壳核的磁化率差异均有统计学意义（均P < 0.05），且均达到大效应量（均偏η² > 0.14）。从均值变化趋势看，苍白球、尾状核及壳核的磁化率在NC组、SCD组、MCI组、AD组中呈逐步升高趋势。其余脑区（包括海马）磁化率在4组间差异均无统计学意义（均P > 0.05）（表 2）。

表 2

表 2 4组各脑区的磁化率比较（x±s）

表 2 4组各脑区的磁化率比较（x±s） 组别 海马 苍白球 尾状核 壳核 丘脑 额叶皮质 顶叶皮质 枕叶皮质 AD组 -0.022±0.006 0.084±0.015 0.046±0.011 0.092±0.024 0.006±0.013 -0.010±0.019 0.004±0.002 -0.009±0.010 MCI组 -0.020±0.009 0.061±0.015 0.044±0.010 0.072±0.012 0.004±0.014 -0.013±0.020 0.004±0.002 -0.008±0.004 SCD组 -0.019±0.009 0.053±0.013 0.037±0.006 0.062±0.012 -0.001±0.011 -0.006±0.010 0.004±0.002 -0.008±0.005 NC组 -0.023±0.009 0.034±0.021 0.023±0.019 0.031±0.023 -0.005±0.011 -0.002±0.004 0.003±0.002 -0.006±0.005 F值 0.895 26.734 10.238 32.121 2.446 1.142 1.329 0.724 P值 0.448 < 0.001 < 0.001 < 0.001 0.070 0.338 0.271 0.541 偏η2值 0.033 0.504 0.280 0.550 0.085 0.042 0.048 0.027 注：AD为阿尔茨海默病，MCI为轻度认知障碍，SCD为主观认知功能下降，NC为正常对照。

Bonferroni校正后的两两比较显示，苍白球中，AD组磁化率显著高于其他3组，MCI组和SCD组均高于NC组（均P < 0.05）；而SCD组与MCI组差异无统计学意义（P > 0.05）。尾状核中，AD组、MCI组及SCD组均高于NC组（均P < 0.05）；但AD组、MCI组与SCD组之间差异均无统计学意义（均P > 0.05）。壳核中，AD组磁化率显著高于其他3组，MCI组和SCD组均高于NC组（均P < 0.05）；而SCD组与MCI组间差异无统计学意义（P > 0.05）。上述差异有统计学意义的两两比较效应量均达到大效应水平（均Hedges g > 0.8）（表 3）。

表 3

表 3 4组磁化率两两比较

表 3 4组磁化率两两比较 脑区 项目 校正均值差 标准误 t值 原始P值 校正P值 Hedges g值 尾状核 NC组vs. SCD组 -0.013 410 0.003 675 -3.649 < 0.001 0.003 -0.994 NC组vs. MCI组 -0.017 946 0.003 986 -4.502 < 0.001 < 0.001 -1.374 NC组vs. AD组 -0.019 907 0.003 933 -5.062 < 0.001 < 0.001 -1.426 苍白球 NC组vs. SCD组 -0.017 317 0.004 740 -3.654 < 0.001 0.003 -1.037 NC组vs. MCI组 -0.021 826 0.005 142 -4.245 < 0.001 < 0.001 -1.426 NC组vs. AD组 -0.045 196 0.005 072 -8.910 < 0.001 < 0.001 -2.623 SCD组vs. AD组 -0.027 879 0.004 952 -5.630 < 0.001 < 0.001 -2.186 MCI组vs. AD组 -0.023 370 0.004 952 -4.719 < 0.001 < 0.001 -1.514 壳核 NC组vs. SCD组 -0.030 057 0.005 305 -5.665 < 0.001 < 0.001 -1.734 NC组vs. MCI组 -0.034 810 0.005 755 -6.048 < 0.001 < 0.001 -2.191 NC组vs. AD组 -0.055 267 0.005 678 -9.734 < 0.001 < 0.001 -2.558 SCD组vs. AD组 -0.025 210 0.005 543 -4.548 < 0.001 < 0.001 -1.537 MCI组vs. AD组 -0.020 458 0.005 543 -3.691 < 0.001 0.002 -1.002 注：NC为正常对照，SCD为主观认知功能下降，MCI为轻度认知功能障碍，AD为阿尔茨海默病。

NC组中，8个脑区的磁化率与年龄、MMSE评分及MoCA评分均无相关性（均P > 0.05）。合并SCD组、MCI组、AD组作为AD谱系组，在AD谱系组中，苍白球（ρ=0.45，P < 0.001）、尾状核（ρ=0.39，P=0.002）及壳核（ρ=0.51，P < 0.001）的磁化率均与年龄呈正相关。控制年龄后，苍白球（r=-0.56，P < 0.001）、尾状核（r=-0.33，P=0.009）及壳核（r=-0.50，P < 0.001）的磁化率均与MMSE评分均呈负相关；且苍白球（r= -0.56，P < 0.001）、尾状核（r=-0.26，P=0.042）及壳核（r=-0.47，P < 0.001）的磁化率亦与MoCA评分呈负相关。其余脑区，包括海马、丘脑、额叶皮质、顶叶皮质及枕叶皮质，与年龄、MMSE评分及MoCA评分均未见显著相关性（均P > 0.05）（图 1）。

图 1

注：MMSE为简易精神状态检查量表，MoCA为蒙特利尔认知评估量表。单元格内数字为相关系数，色阶表示相关系数大小；aP < 0.001，bP < 0.01，cP < 0.05 图 1 正常对照（NC）组和阿尔茨海默病（AD）谱系组相关性分析热图

本研究显示，AD连续疾病谱中脑铁沉积呈显著的区域选择性分布特征，主要集中于基底节相关结构，尤其是苍白球、尾状核和壳核，并在疾病进展过程中呈逐步增加趋势。同时，这一变化模式与认知功能下降呈一致关联，即苍白球、尾状核及壳核的磁化率升高与MMSE评分及MoCA评分降低相关。提示AD相关脑铁异常并非呈均匀扩散性改变，而更可能是以基底节为核心的结构性累积过程。基底节区域由于其本身铁代谢活跃、神经元耗氧量高且多巴胺能通路密集，是最早出现铁稳态失衡的易感区域之一。有研究表明，AD及MCI患者壳核及苍白球的铁含量显著高于正常老化人群，并与认知功能下降程度相关^{[7-9, 17-18]}，这与本研究结果基本一致。从机制角度来看，铁沉积可能通过促进芬顿反应产生过量活性氧，诱导脂质过氧化及线粒体功能障碍，同时增强Aβ聚集及tau蛋白异常磷酸化过程，从而形成氧化应激→蛋白聚集→神经元损伤的级联放大效应。基底节区由于其高代谢需求及铁储存特性，可能更易受到上述病理过程影响，从而表现出磁化率升高更显著。

QSM作为基于梯度回波相位信息重建的成像方法，可在体表征脑组织的相对磁化率差异。多项尸检研究证实QSM测得的磁化率与脑组织铁含量具有较高一致性^[17-18]。与既往研究相比，本研究将SCD、MCI及AD纳入统一疾病连续谱框架，进一步证实基底节区（尤其是壳核与苍白球）在疾病进展中的稳定敏感性，提示其可能是AD铁代谢异常的核心影像学靶区之一。

正常脑老化过程中，铁含量本身即随年龄增长而逐渐增加，且基底节区是生理性铁沉积最明显的区域之一^[19-22]。本研究中，NC组各脑区磁化率与年龄、MMSE评分及MoCA评分均未见显著相关性，而在AD谱系组中，苍白球、尾状核和壳核的磁化率不仅随年龄增加而升高，也与MMSE评分、MoCA评分下降相关。苍白球与壳核作为皮质-纹状体-丘脑环路的重要节点，参与运动控制及高级认知调节。其铁沉积增加可能反映该环路的退行性改变，并可能通过影响神经递质代谢及局部氧化应激水平，间接参与认知功能下降过程。值得注意的是，本研究未发现海马（AD病理改变核心脑区）及皮质相关脑区铁沉积的组间差异，可能与以下因素有关：QSM对海马磁化率测量的技术局限性（如部分容积效应、磁场不均匀性、脑脊液污染等）；海马铁沉积可能发生在AD更晚期，AD组样本量有限未能检出；未来可结合高分辨率QSM或7 T MRI进一步探索。

本研究采用标准化ROI提取方法，在提高测量一致性和减少人工勾画偏倚方面具有一定优势，但仍存在以下局限性：①为单中心、小样本横断面研究，研究对象主要来源于本地门诊人群，研究结果的稳定性及外推性仍存在一定局限；部分组间比较呈现较大的标准化效应量，考虑到各组样本量有限，其效应量估计的稳定性仍需在更大样本、多中心及纵向随访研究中进一步验证。②主要基于既往文献选取深部核团及部分皮质ROI进行分析，尚不能代表全脑铁沉积的完整模式；同时，磁化率测量仍可能受到图像配准、标准化、ROI边界设定、左右双侧脑区合并分析、部分容积效应及组织成分，如髓鞘、静脉血氧水平、钙盐等因素影响，测值稳定性可能相对不足。③仅采用QSM单一影像学方法，尚未结合脑体积、Aβ/tau病理或其他生物标志物进行多模态验证；SCD分组仍在一定程度上依赖主诉和临床评估；MMSE评分及MoCA评分的相关性分析可能存在一定程度的信息重复与统计依赖性，且受教育年限、病程及基础疾病等混杂因素可能对结果存在潜在干扰。

综上所述，基底节区脑铁沉积可能参与AD连续谱的病理演变过程。QSM测得的苍白球及壳核磁化率可作为反映疾病进展及监测潜在铁代谢相关干预治疗效果的量化指标，从而为AD的早期识别与动态评估提供影像学参考依据。