阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）又称老年痴呆症，是一种神经退行性病变，以认知状态发生不同程度改变为发病特点^[1]。该病以隐匿性记忆力下降起病，逐渐发展至全面认知障碍，伴失语、执行功能下降、幻觉冷漠等精神异常^[2]，可能由基因、生活环境及生活方式等多方面导致^[3]。截至2020年，我国的AD患者已超1 000万，居全球首位，且以每年30万人以上的速度增加^[4]，已成为社会及公共卫生的重大负担。AD包括主观认知下降、轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）及痴呆阶段。MCI是正常衰老向AD的早期过渡阶段^[5]。目前，美国AD协会的诊断指南标准条目复杂且有所重叠，需寻找有效的早期影像学诊断指标。静息态fMRI可有效评估神经退行性病变^[6]。近年来，静息态fMRI在AD神经网络及功能连接变化的相关研究中广泛应用，其中局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）、分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF）、二值化度中心度（degree centrality，DC）及加权DC等指标使用较多^[7]。本研究通过比较AD患者、MCI患者及正常人的静息态fMRI指标，探讨其在AD早期诊断中的应用价值。

数据来源于阿尔茨海默病神经影像项目（Alzheimer’s disease neuroimaging program，ADNI）^[8]，已获使用授权。ADNI对AD的诊断根据美国国家神经疾病和中风-阿尔茨海默病及相关疾病研究所的疑似AD标准，MCI则根据梅奥诊所的标准诊断^[9]。纳入标准：具备合格的静息态fMRI及3D-T₁WI结构像数据，且图像无伪影、信息完整。最终共纳入60例，AD组、MCI组及正常对照组各20例。

3组均采用3.0 T MRI行静息态fMRI及3D-T₁WI结构像扫描。静息态fMRI扫描参数：TR 3 000 ms，TE 30.0 ms，翻转角90.0°，矩阵448×448，层厚3.4 mm。3D-T₁WI结构像扫描参数：TR 2 300 ms，TE 2.96 ms，翻转角9.0°，矩阵240×256×176，层厚3.0 mm。

使用基于MATLAB R2016a平台的DPABI软件（http://rfmri.Org/dpabi）进行数据预处理。使用dcm2nii软件（http://www.mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricron/dcm2nii.html）将静息态fMRI图像的DICOM格式转换为NIFTI格式，之后将前10个时间点数据去除，行时间校正、头动校正及空间配准，并去除线性漂移，行空间平滑。使用DPABI软件在预处理后的图像上分析ReHo、ALFF、fALFF、二值化DC及加权DC。

使用SPSS 25.0软件对一般资料进行分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，3组间比较行单因素方差分析。计数资料以例表示，3组间比较行χ²检验或Fisher检验。采用DPABI软件对3组的ReHo、ALFF、fALFF、二值化DC及加权DC等指标行方差分析及GRF较正（体素水平P < 0.01，团块水平 < 0.05，团块大小 > 10个体素），多重比较校正覆盖所有指标，得到组间的差异数据。记录差异有统计学意义的脑区、差异最显著点蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）坐标、体素个数及F值。通常来说，F值越大，认为连接强度变化越大。

60例中，男、女各30例，其中每组男、女各10例；AD组平均年龄（67.95±2.87）岁，MCI组（66.80± 5.28）岁，正常对照组（68.65±4.09）岁。3组年龄、性别差异均无统计学意义（均P > 0.05）。

以年龄和性别作为协变量，与正常对照组相比，AD组左侧角回、楔前叶、眶内额上回、额中回及右侧顶下缘角回的ReHo值降低，右侧小脑第Ⅵ小叶的ReHo值增加（图 1，2）；MCI组左侧额中回的ReHo值增加。与MCI组相比，AD组左侧楔叶、额中回和枕中回的ReHo值降低，左侧小脑第Ⅲ小叶的ReHo值增加（表 1）。

图 1-6

注：图1，2为AD组较正常对照组ReHo值差异脑区；图3为AD组较正常对照组ALFF值差异脑区；图4为AD组较正常对照组fALFF值差异脑区；图5为AD组较MCI组二值化DC值差异脑区；图6为AD组较MCI组加权DC值差异脑区。红色代表信号增强，蓝色代表信号减弱，颜色越明亮则数值越大 图 1-6 阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）及正常对照组组间局部一致性（ReHo）、低频振幅（ALFF）、分数低频振幅（fALFF）、度中心度（DC）值差异脑区

表 1

表 1 3组ReHo值差异脑区

表 1 3组ReHo值差异脑区 项目 脑区 体素大小 差异显著点MNI坐标(mm) F值 x y z AD组vs.正常对照组 左侧角回 61 -39 -63 39 -2.760 2 左侧楔前叶 48 -3 -54 36 -3.274 9 左侧眶内额上回 19 0 60 -12 -3.092 6 左侧额中回 11 -33 21 45 -3.058 3 右侧顶下缘角回 84 39 -45 39 -3.709 1 右侧小脑第Ⅵ小叶 50 33 -45 -30 3.930 2 MCI组vs.正常对照组 左侧额中回 54 -36 18 60 4.557 5 AD组vs. MCI组 左侧楔叶 47 -9 -63 -21 -2.991 3 左侧额中回 18 -33 12 33 -3.181 4 左侧枕中回 18 -36 -69 33 -3.005 3 左侧小脑第Ⅲ小叶 17 -12 -33 -24 3.674 0 注：ReHo为局部一致性，AD为阿尔茨海默病，MCI为轻度认知障碍，MNI为蒙特利尔神经病学研究所。

以年龄、性别为协变量，与正常对照组相比，AD组左侧小脑Crus Ⅰ、双侧顶下缘角回及右侧楔前叶的ALFF值降低，右侧丘脑及尾状核的ALFF值增加，左侧颞下回及右侧背外侧额上回的fALFF值增加，左侧顶下缘角回及右侧缘上回的fALFF值降低（图 3，4）；MCI组左侧小脑Crus Ⅰ及右侧顶下缘角回的ALFF值增加。与MCI组相比，AD组左侧颞上回的ALFF值增加，右侧背外侧额上回的fALFF值增加（表 2）。

表 2

表 2 3组ALFF值、fALFF值差异脑区

表 2 3组ALFF值、fALFF值差异脑区 项目 指标 脑区 体素大小 差异显著点MNI坐标(mm) F值 x y z AD组vs.正常对照组 ALFF值 左侧小脑Crus Ⅰ 84 -24 -90 -30 -3.8374 左侧顶下缘角回 128 -36 -72 45 -4.2139 右侧顶下缘角回 211 51 -45 48 -4.2408 右侧楔前叶 114 3 -54 63 -4.0445 右侧丘脑 66 12 -27 6 3.3483 右侧尾状核 11 18 -3 24 2.9980 fALFF值 左侧顶下缘角回 45 -36 -54 42 -4.2139 右侧缘上回 49 42 -39 42 -4.0493 左侧颞下回 42 -39 3 -48 3.9140 右侧背外侧额上回 26 27 3 69 3.4281 MCI组vs.正常对照组 ALFF值 左侧小脑Crus Ⅰ 119 -45 78 -30 4.2468 右侧顶下缘角回 76 51 -42 51 3.4296 fALFF值 AD组vs.MCI组 ALFF值 左侧颞上回 40 -39 0 -45 4.1761 fALFF值 右侧背外侧额上回 54 30 63 18 3.7497 注：ALFF为低频振幅，fALFF为分数低频振幅，AD为阿尔茨海默病，MCI为轻度认知障碍，MNI为蒙特利尔神经病学研究所。

以年龄、性别为协变量，与正常对照组相比，AD组右侧眶部额上回及左侧眶部额中回的加权DC值及二值化DC值增加，右侧缘上回的加权DC值及二值化DC值降低，右侧角回及左侧顶下缘角回的加权DC值降低；MCI组右侧颞上回的二值化DC值增加。与MCI组相比，AD组左侧眶部额中回的加权DC值及二值化DC值增加，左侧顶下缘角回的加权DC值降低（表 3；图 5，6）。

表 3

表 3 3组二值化DC值及加权DC值差异脑区

表 3 3组二值化DC值及加权DC值差异脑区 项目 指标 脑区 体素大小 差异显著点MNI坐标(mm) F值 x y z AD组vs.正常对照组 二值化DC值 右侧缘上回 35 43 -39 42 -4.0346 左侧眶部额中回 32 -9 27 -12 4.1999 右侧眶部额上回 35 18 30 -15 3.3654 加权DC值 左侧顶下缘角回 21 -45 -54 51 -3.5579 右侧缘上回 55 42 -39 42 -4.3322 右侧角回 28 57 -54 33 -4.2626 左侧眶部额中回 29 -9 27 -12 3.9283 右侧眶部额上回 49 18 30 -15 3.3001 MCI组vs.正常对照组 二值化DC值 右侧颞上回 28 51 -27 9 3.7985 加权DC值 AD组vs.MCI组 二值化DC值 左侧眶部额中回 31 -9 27 -12 3.9413 加权DC值 左侧顶下缘角回 18 -54 -48 42 -3.6293 左侧眶部额中回 25 -9 27 -12 3.7224 注：DC为度中心度，AD为阿尔茨海默病，MCI为轻度认知障碍，MNI为蒙特利尔神经病学研究所。

AD的早期诊断对维持患者生活质量、减轻家庭及社会负担有重要意义。目前，前驱期或临床高危阶段的人群可以通过检测疾病特征性生物标志物（如淀粉样蛋白积累或tau蛋白）进行早期诊断^[10]。相比之下，静息态fMRI具有应用广泛、操作简便、成本较低且无辐射暴露风险等优点。fMRI能检测到在休息状态时连贯缓慢波动的大脑活动信号^[11]，为分析AD患者的脑网络结构变化提供可能。

ReHo描述了单个体素或顶点及其相邻的区域之间血氧水平信号的时间同步性，已在静息态fMRI的相关分析中广泛应用^[12]。本研究发现，与正常对照组相比，AD组左侧部分额叶及双侧部分顶叶的ReHo值减低，而右侧小脑第Ⅵ小叶的ReHo值增加；MCI组左侧额中回的ReHo值增加。与MCI组相比，AD组左侧部分额叶、顶叶及枕叶的ReHo值降低，左侧小脑第Ⅲ小叶的ReHo值增加。Zhang等^[13]基于静息态fMRI发现AD患者临床前阶段相比正常对照，部分顶叶、额叶及枕叶的ReHo值降低，颞叶、部分顶叶和额叶的ReHo值升高，这些变化与MCI患者的表现类似。Tang等^[14]通过结合静息态fMRI图像与基于种子点的功能连接分析发现，MCI及AD患者的皮质与小脑功能连接在不同区域受到不同程度的破坏，而MCI患者额顶叶区域活动的增加表明小脑在认知障碍中可能具有代偿作用，与本研究结论相似。左侧额中回在疾病进程中表现为ReHo值先增加再减低，额叶皮质连接的增加被认为与认知控制能力的增加有关^[15]，这意味着在MCI患者中额中回功能代偿性增强，而AD患者的认知功能下降可能与额中回失代偿有关。

ALFF反映大脑特定低频率段内血氧水平信号的总功率，低频能量信号可用来表示不同大脑区域间神经元的活动^[16]；fALFF是低频功率谱的比值，可减少生理噪声的影响^[17]。Liu等^[18]研究发现，AD患者相较正常个体的后扣带回皮质和顶下叶的ALFF值降低，海马体、颞中回和颞下回的ALFF值增加。本研究发现，相较正常对照组，AD组双侧顶下缘角回的ALFF值降低，左侧顶下缘角回的fALFF值降低，左侧颞下回的fALFF值增加，右侧丘脑及尾状核区域的ALFF值增加，与文献报道相似。Gao等^[19]认为小脑-丘脑-皮质通路调节在与认知相关的额叶及顶叶活动中具有重要意义。本研究中小脑相关区域的ReHo值及ALFF值在疾病进展中发生了变化，有待行大队列试验进一步研究。本研究中AD组相比MCI组及正常对照组右侧背外侧额上回的fALFF值及左侧部分颞叶的ALFF值增加，提示右侧背外侧额上回及左侧颞叶大脑活动的变化可能反映疾病进展；MCI组相比正常对照组，右侧顶下缘角回的ALFF值增加，该区域在疾病进展中出现连接先增加后降低的过程，可用来反映疾病进程。

DC是一种用于计算单个体素与大脑模板内所有其他体素的时间相关性的分析方法，计算结果通常表示为加权DC值和二值化DC值^[20]。Xiong等^[21]通过比较MCI患者与正常对照，发现MCI患者的左侧颞下回的DC值降低，但右侧梭状回和左侧辅助运动区的DC值显著增高。Hu等^[15]以32例MCI患者及37例正常对照组为研究对象，发现相对正常对照组，MCI组的左侧颞下回和左侧内侧额上回的DC值增加，右下小脑和双侧岛叶的DC值降低。这与本研究中MCI组右侧颞上回二值化DC值增加的结果相似。目前，有关AD患者DC值变化的研究报道较少。本研究进一步显示，与正常对照组相比，AD组右侧眶部额上回和左侧眶部额中回的加权DC值及二值化DC值升高，在右侧缘上回则降低；与MCI组相比，AD组左侧眶部额中回加权DC值及二值化DC值升高，左侧顶下缘角回加权DC值降低；以上结果表明，双侧眶部额中回、左侧顶下缘角回及右侧缘上回可能在AD疾病进展中起重要作用。

本研究存在的局限性：①样本量较小，导致可结果重复性低或效果高估，未来仍需行大规模队列研究进一步验证；②数据库病例大多来自白种人群，可能影响研究结果；③为静息态影像研究，对于任务态下患者脑部连接的变化值得进一步探究。

综上所述，AD及MCI患者相较正常人的大脑功能活动发生了一定变化，这可能与各种症状相关，为进一步研究AD及MCI患者的神经变化提供了依据，有助于MCI的早期诊断，并预测MCI转换为AD的过程。