肝细胞癌是我国最常见的原发性恶性肝脏肿瘤，占肝癌死亡人数的75%~85%，乙型肝炎病毒感染被认为是其高危因素之一^[1]。我国每年新增的肝细胞癌病例约占全球的50%，患者的5年生存率＜15%。早期诊断小肝癌（最大径≤ 3 cm）并实施根治性切除术，可显著延长患者无进展生存期，提高5年生存率^[2]。肝硬化背景下肝内结节演变过程复杂，是肝癌发生的高危因素；而肿瘤较小时血供尚未完全建立，多缺乏特征性影像学表现，诊断难度较大^[3]。超声造影可以实时动态地显示肿瘤微循环的灌注状态。超声对比剂示卓安（Sonazoid）的理化性质较声诺维（SonVue）更稳定，且具备Kupffer期特异显像优势，对肝局灶性病变的定性诊断价值较高。研究表明，Sonazoid超声造影超长显像的Kupffer期还有助于检出微小或隐匿病灶，可为临床诊断小肝癌提供精准影像学信息，提高小肝癌的诊断敏感度^[4]。而MRI增强扫描也是公认的诊断肝局灶性病变的重要影像学检查手段。因此，本研究对比分析Sonazoid超声造影和MRI增强扫描对肝硬化背景下最大径≤ 3 cm肝细胞癌的诊断效能，报道如下。

选取2022年10月至2023年10月我院收治的肝硬化背景下的肝内占位性病变患者55例（共62个局灶性病变），其中男39例，女16例；年龄26~84岁，平均（56.9±10.9）岁；单发50例，多发5例。62个病灶中，肝细胞癌40个（恶性组），经手术证实28个，经超声引导下穿刺活检证实12个；良性病灶22个（良性组），其中血管瘤9个，增生结节10个，再生结节3个，均经穿刺活检或＞6个月临床随访结果证实。

纳入标准：①均行Sonazoid超声造影和MRI增强扫描，且检查时间间隔≤ 2周。②肝内结节，最大径≤ 3 cm。③临床资料完整，包括手术切除或穿刺活检结果，或＞6个月的临床随访结果（其中良性病灶同时满足：临床随访时间＞6个月；肝内病灶直径增大＜50%；超声造影与MRI增强扫描表现均无明显改变^[5]）。排除标准：①检查前已行针对肝内病灶的相关治疗；②对超声对比剂或MRI对比剂过敏，或存在其他影像学检查禁忌证；③合并其他器官或全身严重性疾病，以及无法配合完成检查者。本研究经医院医学伦理委员会批准（批号：2022-1174-111-01），所有患者均签署知情同意书。

采用佳能Aplio i900超声诊断仪和PV-476BX凸阵探头（1~8 MHz）。患者取仰卧位或左侧卧位，先行常规超声检查，连续动态扫查肝脏，判断病灶位置、形态、大小、边界、内部回声特征及血流信号等。选取清晰显示病变的图像为最佳切面，采用双幅对比模式行超声造影。对比剂选用GE公司的Sonazoid，1瓶（16 μL微球）冻干粉用2 mL注射用水复溶，配制成微泡悬浮液。经肘正中静脉注射对比剂（剂量0.015 mL/kg体质量），用5 mL生理盐水冲管，对病灶进行连续动态观测，包括动脉期（10~30 s）、门静脉期（31~120 s）、延迟期（＞120 s）及Kupffer期（＞5 min）。Sonazoid超声造影诊断肝细胞癌的标准^[6]：动脉期呈高增强，门静脉期呈等或低增强，延迟期呈等或低增强，Kupffer期呈低增强。

所有患者均行MRI平扫和增强扫描。采用联影uMR 790 3.0 T MRI扫描仪，扫描参数：层厚、层距均为5 mm，视野35 cm×35 cm。增强扫描经肘静脉注射对比剂钆喷酸葡胺，流率2.0 mL/s，剂量30 mL，于注射后35 s、60~90 s及3 min行动脉期、门静脉期及延迟期扫描。MRI增强扫描对肝细胞癌的诊断标准^[7]：动脉期病灶明显强化，门静脉期和/或延迟期病灶强化程度低于肝实质。

由具有10年以上诊断经验的超声医师及放射科医师各一位采用双盲法分别对Sonazoid超声造影图像及MRI增强扫描图像进行分析，诊断结果有争议时，则由另一位有10年以上诊断经验的超声医师/放射科医师会诊，最终结果以会诊结果为准。

采用SPSS 21.0软件对数据进行处理。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验，理论频数过小则采用Fisher确切概率法。2种检查方法的一致性行Kappa分析，K＞0.75为一致性较好。以P＜0.05为差异有统计学意义。

恶性组动脉期以高增强为主[97.5%（39/40）]，门静脉期与延迟期均呈等或低增强，Kupffer期以低增强为主[92.5%（37/40）]；良性组动脉期以高增强为主，门静脉期、延迟期、Kupffer期均以等增强为主。2组间动脉期、门静脉期、延迟期及Kupffer期的增强特征比较，差异均有统计学意义（均P＜0.01）（表 1；图 1，2）。

表 1

表 1 2组Sonazoid超声造影增强特征比较

表 1 2组Sonazoid超声造影增强特征比较  个（%） 组别 个数 动脉期 门静脉期 高增强 等增强 低增强 高增强 等增强 低增强 恶性组 40 39（97.5） 0（0） 1（2.5） 0（0） 17（42.5） 23（57.5） 良性组 22 16（72.8） 3（13.6） 3（13.6） 0（0） 21（95.5） 1（4.5） P值 ＜0.01 ＜0.01 组别 个数 延迟期 Kupffer期 高增强 等增强 低增强 高增强 等增强 低增强 恶性组 40 0（0） 10（25.0） 30（75.0） 0（0） 3（7.5） 37（92.5） 良性组 22 1（4.5） 19（86.4） 2（9.1） 1（4.5） 16（72.8） 5（22.7） P值 ＜0.01 ＜0.01

图 1

注：患者，男，64岁，肝细胞癌，右前叶占位性病变，大小1.9 cm×1.5 cm。动脉期（19 s）呈高增强（图 1a）；门静脉期（1 min 23 s）呈等增强（图 1b）；延迟期（2 min 28 s）呈低增强（图 1c）；Kupffer期（6 min 12 s）呈低增强（图 1d） 图 1 肝细胞癌Sonazoid造影增强模式

图 2

注：患者，男，61岁，肝血管瘤，右后叶占位性病变，大小2.4 cm×2.0 cm。动脉期（21 s）呈边缘环形结节状高增强（图 2a）；门静脉期（1 min 5 s）呈中等稍高增强（图 2b）；延迟期（3 min 31 s）呈中等稍高增强（图 2c）；Kupffer期（8 min 33 s）呈等增强（图 2d） 图 2 肝血管瘤Sonazoid造影增强模式

62个病灶中，Sonazoid超声造影与病理或临床随访结果一致58个（93.5%），MRI增强扫描为57个（91.9%）（表 2，3）。

表 2

表 2 Sonazoid超声造影对肝硬化背景下肝占位性病变的诊断结果

表 2 Sonazoid超声造影对肝硬化背景下肝占位性病变的诊断结果  个 Sonazoid 超声造影 病理或临床随访结果 合计 P值 恶性 良性 恶性 37 1 38 ＜0.01 良性 3 21 24 合计 40 22 62

表 3

表 3 MRI增强扫描对肝硬化背景下肝占位性病变的诊断结果

表 3 MRI增强扫描对肝硬化背景下肝占位性病变的诊断结果  个 MRI增强 扫描 病理或临床随访结果 合计 P值 恶性 良性 恶性 38 3 41 ＜0.01 良性 2 19 21 合计 40 22 62

Sonazoid超声造影准确诊断肝细胞癌37个，MRI增强扫描准确诊断肝细胞癌38个；2种检查方法诊断肝细胞癌的特异度、敏感度、准确率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表 4）。2种检查方法诊断肝细胞癌的一致性较好（K=0.93）。

表 4

表 4 Sonazoid超声造影与MRI增强扫描对肝硬化背景下肝细胞癌的诊断效能比较

表 4 Sonazoid超声造影与MRI增强扫描对肝硬化背景下肝细胞癌的诊断效能比较  %（个/个） 检查方法 敏感度 特异度 阳性预测值 阴性预测值 准确率 Sonazoid超声造影 92.5（37/40） 95.5（21/22） 97.4（37/38） 87.5（21/24） 93.5（58/62） MRI增强扫描 95.0（38/40） 86.4（19/22） 92.7（38/41） 90.5（19/21） 91.9（57/62） P值 0.500 0.303 0.337 0.565 0.500

原发性肝癌居我国恶性肿瘤新发病例的第4位，发病率居第5位，死亡率居第2位^[8]。其中肝细胞癌发病与肝硬化密切相关，肝硬化患者中肝细胞会出现反复损伤、增生及纤维化过程，进而发展为肝癌。随着医学影像学技术的不断发展，临床对于小肝癌的检出率也有所提高，但小肝癌的临床表现并不典型，若病灶与周围组织界限模糊，尤其是表现为等回声的病变，常规超声检查难以早期准确识别。

相较于SonoVue超声对比剂，Sonazoid不仅具有血池显像功能，还可实现一种特异性的Kupffer期显像：肝内正常的Kupffer细胞可选择性摄取对比剂，呈高增强；而恶性肿瘤组织内不含Kupffer细胞，表现为低增强，因此，通过Kupffer期对比剂廓清的动态过程及廓清程度可对疾病进行诊断^[9]。研究显示，Sonazoid超声造影诊断肝细胞癌的敏感度、特异度及AUC分别为90%、97%、0.98^[10]，说明Kupffer细胞的特异性摄取可作为肝脏肿瘤的诊断依据。本研究发现，肝细胞癌Sonazoid超声造影动脉期以高增强为主，门静脉期与延迟期均呈等或低增强，Kupffer期以低增强为主。其机制如下：肝细胞癌侵犯血管壁形成动静脉瘘，肿瘤分泌促进血管生长因子（血管内皮生长因子、碱性成纤维生长因子等），刺激大量新生血管形成，新生血管结构紊乱、迂曲、扩张，缺乏正常血管的平滑肌层，引起病灶血流量增加、血流速度较快、血流阻力小，故表现为快进快出样增强。有研究指出，肝细胞癌在Kupffer期的增强特征可用于预测其侵袭性及组织学分期^[11-13]，因此Sonazoid超声造影能为肝脏局灶性病变诊断提供更多增量信息，有助于临床诊疗方案的制订。但Sonazoid超声造影易受患者肥胖、肺气或胃肠道气体等干扰，影响对比剂信号显示，深部或膈顶等部位病灶难以显示，对肝脏的评估不如MRI增强扫描全面。本研究中，Sonazoid超声造影诊断肝细胞癌的准确率、敏感度和特异度分别为93.5%（58/62）、92.5%（37/40）和95.5%（21/22）；MRI增强扫描的诊断准确率、敏感度和特异度分别为91.9%（57/62）、95.0%（38/40）和86.4%（19/22）；2种检查方法差异均无统计学意义（均P＞0.05）。且2种检查方法的诊断一致性较好（K=0.93），提示两者诊断价值相当。

尽管Sonazoid超声造影与MRI增强扫描对肝细胞癌均有较高的诊断价值，但由于肝细胞癌分化程度不同或病灶自身物理特性等客观因素的影响，仍存在误诊情况。本研究中，Sonazoid超声造影漏诊3个肝细胞癌病灶，漏诊病灶均表现为对比剂缓慢消退，Kupffer期增强程度与周围肝实质相同。原因可能为：早期小肝癌可能缺乏新生血管与非配对动脉，且窦状毛细血管化程度不同，导致病灶对对比剂的摄取能力存在差异，进而影响对比剂消退时间与消退程度；此外，漏诊或与诊断时仅关注Kupffer细胞摄取对比剂的特性有关，而肝细胞癌对比剂消退实际上与肿瘤大小、分化程度、是否存在微血管侵犯及肝脏基础背景等多种因素相关^[14]。本研究中Sonazoid超声造影误诊1个良性病灶，该病灶在Kupffer期呈低增强，误诊原因可能是该病灶为不典型肝血管瘤，内有较多动静脉瘘和动脉窦状分流，致使对比剂迅速消退。有学者发现，部分肝硬化背景下的肝血管瘤因缺乏正常肝细胞，对比剂摄取减少，致使在Kupffer期呈低增强，易与肝脏恶性肿瘤混淆^[15-17]。因此，诊断肝脏病变时，不仅要观察Kupffer期的特点，还需逐帧分析动脉期、门静脉期及延迟期表现，同时结合临床病史资料、实验室检查指标和影像学检查综合分析判断。

综上所述，Sonazoid超声造影与MRI增强扫描对肝硬化背景下≤ 3 cm肝细胞癌具有相近的诊断效能，且Sonazoid超声造影特有的Kupffer期提供的增量信息对小肝癌的鉴别诊断具有较高的临床应用价值，可作为MRI增强扫描的重要补充检查手段。但本研究样本量较小，可能具有一定的局限性，结论的普遍性有待扩大样本量进一步研究。