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318例高级别宫颈上皮内瘤变及宫颈癌患者的TCT和hrHPV检测分析
石杏先, 余立群, 高国兰     
中国医科大学附属航空总医院妇科(北京市100012);
中国科学院大学深圳医院妇科
摘要目的:探讨如何使用现有的筛查方法, 减少高级别宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3, CIN2/3)及宫颈癌的漏诊。方法:回顾性分析2014年6月至2018年8月318例中国医科大学附属航空总医院治疗的CIN2/3及宫颈癌患者的临床资料, 其中CIN2/3为296例、宫颈癌为22例, 采用宫颈液基薄层细胞学检查(thinprep cytology test, TCT)及高危型人乳头瘤病毒(high risk human papilloma virus, hrHPV)检测方法, 分析患者的年龄、TCT和hrHPV。结果:296例CIN2/3患者中30~39岁患者为130例(43.92%)、占第1位, 20~29岁年轻患者为69例(23.31%)、占第3位。318例患者中TCT阳性为199例(62.58%), hrHPV阳性为308例(96.86%), 两者联合筛查阳性为313例, 阳性率为98.43%(313/318)。hrHPV分型检测主要亚型依次为16、52、58、33、18、31型。结论:CIN2/3及宫颈癌的发病年龄年轻化, 年轻患者筛查不容忽视。TCT单独筛查较hrHPV单独筛查易漏诊高级别病变, TCT联合hrHPV筛查可提高检出率。TCT阴性, hrHPV非16、18亚型的其他hrHPV阳性, 尤其是hrHPV52、58、33、31亚型阳性患者也建议行阴道镜检查。
关键词高级别宫颈上皮内瘤变    宫颈癌    TCT    hrHPV    阴道镜    
TCT and hrHPV analysis of 318 cases with high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer
Xingxian Shi, Liqun Yu, Guolan Gao     
Department of Gynecology, Aviation General Hospital Affiliated to China Medical University, Beijing 100012, China;
Department of Gynecology, University of Chinese Academy of Sciences Shenzhen Hospital, Shenzhen 518106, China
Correspondence to: Guolan Gao; E-mail:guolan_gao@163.com
Abstract: Objective: To identify appropriate ways of applying the current cervical screening methods to minimize the occurrence of missed diagnosis of high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2/3) and cervical cancer. Methods: A retrospective analysis was conducted based on the clinical data of 318 patients, who had CIN2/3 or cervical cancer and were treated in Aviation General Hospital Affiliated to China Medical University between June 2014 and August 2018. Among these cases, 296 involved CIN2/3, and 22 involved cervical cancer. All of the patients involved underwent a thinprep cytology test (TCT) and high-risk human papilloma virus (hrHPV) screening, and their age and TCT and hrHPV results were further analyzed. Results: Among the 296 patients diagnosed with CIN2/3, 130 of them (43.92%) were aged between 30 and 39 years, ranking the top among all age groups. Sixty-nine young patients (23.31%) aged between 20 and 29 years were diagnosed with CIN2/3, ranking in the third place. Among all of the 318 cases, the TCT results were positive in 199 cases (62.58%), hrHPV results were positive in 308 cases (96.86%), and there were 313 cases (98.43%, 313/318) wherein both TCT and hrHPV results were positive according to joint screening. The most predominant hrHPV subtypes were 16, 52, 58, 33, 18, and 31. Conclusions: As an increasing number of young women are diagnosed with CIN2/3 and cervical cancer, their screening should not be ignored. Single use of TCT screening leads to more frequent missed diagnosis of high-grade lesions compared with single use of hrHPV screening, while joint use of both screening methods could improve the detection rate. Even if TCT results were negative, it is suggested to conduct a colposcopy for those patients with high-risk subtypes besides hrHPV16 and 18 positivity, and in particular, for patients with hrHPV 52, 58, 33, and 31 positivity.
Keywords: high-grade cervical intraepithelial neoplasia     cervical cancer     thinprep cytology test (TCT)     high risk human papilloma virus (hrHPV)     colposcope    

宫颈癌是世界上最常见的妇科恶性肿瘤之一, 在女性肿瘤中位居第2位。在发达国家, 由于定期的巴氏筛查试验和疫苗接种, 发病率下降, 但在发展中国家, 死亡率仍达80%[1]。近十余年来, 中国宫颈癌的发病率和死亡率呈升高趋势[2], 宫颈癌是目前唯一病因明确的妇科恶性肿瘤, 高危型人乳头瘤病毒(high risk human papilloma virus, hrHPV)长期持续感染是引起宫颈癌前病变及宫颈癌的重要因素, 定期筛查至关重要。美国阴道镜及宫颈病理协会(American Society of Colposcopy临床总结对宫颈癌筛查制定了规范与指南, 因国情不同, 在中国的临床工作中虽可参考指南, 但不可盲目僵硬照搬, 如果完全依照指南操作, 会漏诊高级别病变或宫颈癌。本研究旨在探讨宫颈癌筛查过程中需注意的问题, 以减少漏诊。

1 材料与方法 1.1 病例资料

回顾性分析2014年6月至2018年8月318例中国医科大学附属航空总医院收治患者的临床资料, 其中高级别宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3, CIN2/3)为296例、宫颈癌为22例, 均行宫颈液基薄层细胞学检查(thinprep cytology test, TCT)和hrHPV检测。296例CIN2/3患者中, 年龄20~29岁为69例(23.31%)、30~39岁为130例(43.92%)、40~49岁为77例(26.02%)、50~59岁为17例(5.74%)、60~69岁为3例(1.01%)。22例宫颈癌患者中, 30~39岁8例、40~ 49岁9例、50~59岁4例、60~69岁1例。

1.2 方法 1.2.1 TCT

TCT使用ThinPrep新柏氏细胞保存液(购自中国豪洛捷医疗科技有限公司)行细胞学检查, 妇科医师子宫颈取材, 由两位高年资病理科医师阅片, 细胞学诊断结果参照美国子宫颈细胞学Bathesda报告系统(2001年)执行。诊断报告为:未见上皮内病变及恶性病变(no intraepithelial lesion or malignant lesions, NILM)、非典型鳞状细胞意义不明确(atypical squamous cells of undetermined significance, ASCUS)、非典型鳞状细胞不除外高级别鳞状上皮内病变(atypical squamous cells of can not exclude-high grade squamous intraepithelial lesion, ASCH)、低级别鳞状上皮内病变(low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)、高级别鳞状上皮内病变(high grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)、不典型腺细胞(atypical glandular cells, AGC)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、腺癌(adenocarcinoma)。

1.2.2 hrHPV分型检测

使用hrHPV基因分型检测试剂盒(购自中国凯普生物化学有限公司)进行分型检测, 由专业技师判读, hrHPV高危型包括16、18、31、33、35、39、45、5l、52、53、56、58、59、66、68亚型。

1.2.3 阴道镜检查及宫颈活检组织病理学检查

TCT及hrHPV检测任何一项异常即行阴道镜检查, 检查中发现病变后于病变部位取活检, 经病理明确诊断, CIN2/ 3患者为296例、宫颈癌22例。

2 结果 2.1 TCT检查结果

318例患者中, TCT检查结果正常者为119例(37.42%), TCT检查结果异常者为199例(62.58%), 见表 1

表 1 318例患者中TCT检查结果分析
2.2 hrHPV分型检测结果

318例患者中hrHPV分型检测结果阳性为308例、阳性率为96.86%, hrHPV阴性为10例。22例宫颈癌患者中, 鳞癌18例、腺癌4例; hrHPV阴性患者2例, hrHPV阳性20例。308例hrHPV阳性患者中, 其中214例为hrHPV16、52、58、33、18、31亚型, 21例为hrHPV39、45、51、53、59、66、82等亚型, 73例为两种以上亚型, 并且几乎每例均含hrHPV16、52、58、33、18、31亚型中的一种或两种以上亚型(表 2)。

表 2 318例患者中hrHPV分型检测结果分析
2.3 TCT联合hrHPV筛查的阳性率

318例患者中TCT联合hrHPV筛查结果阳性者为313例(任何一项异常即为阳性)、阳性率98.43%, 5例TCT及hrHPV检测结果均为阴性。

2.4 TCT检查结果正常患者的年龄及hrHPV亚型分布

318例患者的TCT检查结果正常者为119例, 年龄及hrHPV亚型分布见图 1

A:TCT异常62.58%(199/318); B:TCT正常37.42%(119/318); C:30~ 65岁hrHPV非16、18阳性12.58% (40/318); D:30~65岁hrHPV非16、18阳性16.67% (53/318); E:20~29岁hrHPV阳性8.18% (26/318) 图 1 TCT检查结果正常患者的年龄及hrHPV亚型分布

20~29岁为26例、占8.18%(26/318), 30~65岁hrHPV16、18亚型阳性为53例、占16.67% (53/318), 30~ 65岁hrHPV非16、18亚型阳性为40例、占12.58% (40/ 318)。

3 讨论

由于中国宫颈癌筛查的大力推广及普及, CIN2/3及宫颈癌患者越来越多, 发病年龄呈年轻化。有报道, CIN发病年龄主要为30~44岁, 占66.82%, 宫颈癌的好发年龄呈双峰现象, 年龄为30~39岁和年龄≥ 45岁, 以年龄≥ 45岁为主[3]。本研究中, CIN2/3的平均发病年龄为36.33岁, 高发年龄为30~39岁、占43.92% (130/296), 20~29岁占23.31% (69/296), 居第3位, 22例宫颈癌患者中31.82%(7/22)为35岁以下, 该7例患者如30岁前进行规范筛查, 早期发现并治疗CIN2/3, 可最大程度避免宫颈癌的发生, 因此年轻患者宫颈癌筛查不容忽视。

在宫颈癌筛查中, TCT的重要价值不可否认, 但TCT也时常有假阴性发生。黄静[4]报道, TCT单独检测宫颈CIN及宫颈癌的检出率为45.70%, 灵敏度为43.97%。本研究发现, TCT单独检测宫颈CIN2/3及宫颈癌的检出率为62.58%(199/318), TCT假阴性率为37.42%(119/318), 此119例患者如不是因为hrHPV检测阳性而转诊行阴道镜检查, 则可能被漏诊。研究显示[5], TCT联合hrHPV分型检测, 检出宫颈CIN2/3敏感度和阴性预测值明显提高, 本研究中两者联合筛查阳性率达到98.43%, 李萌辉等[6]报道宫颈细胞学检测敏感度低, 可重复性差。究其原因较多, 研究表明[7], 中国诸多国产液基细胞学检测试剂在临床上被较为广泛地应用, 但缺乏统一严格的监管和质控; 一些病理医师不重视细胞学检查, 缺乏系统培训; 再加上中国人口众多, 细胞制片量大, 阅片时间短等原因都可引起漏诊。

宫颈癌是目前唯一明确病因的妇科恶性肿瘤, 宫颈癌及癌前病变的发生与hrHPV持续感染相关。hrHPV是直径为55 nm的双链DNA病毒, 主要在皮肤黏膜上皮表达, 可引起不同疾病[8]。这一发现使人类抗癌进入新时代, 目前对识别宫颈癌与癌前病变, hrHPV检测的灵敏度和特异度提高到95%和85%, 成为预防宫颈癌的关键之一, 极大地推动了宫颈癌筛查的进步。2005年世界卫生组织(WHO)发表声明, 有充足的证据表明hrHPV检测可作为宫颈癌初筛手段以降低其发病率和死亡率。研究发现[9-10], 细胞学检查阴性但hrHPV16、18亚型阳性的妇女, 发生CIN2及以上病变的风险分别为13.6%、7.0%, 宫颈癌筛查单独使用hrHPV检测, 尤其是hrHPV16、18亚型检测, 也可对高级别CIN进行预测。本研究中, hrHPV阳性率为96.86%(308/318), 明显高于TCT阳性率62.38% (199/319)。

ASCCP宫颈癌筛查指南(2013年)建议21~29岁有群宫颈癌筛查首选液基薄层细胞学检查, 结果正常人群则3年后复查。本研究318患者中119例TCT结果正常者中, 26例为20~29岁的年轻患者、占8.18% (26/318), 如果按指南操作, 26例患者将暂时被漏诊, 此26例患者是因为hrHPV阳性而行阴道镜检查发现CIN2/3。ASCCP指南不建议TCT联合hrHPV检测用于年龄 < 30岁妇女的筛查, 一方面考虑经济因素, 另一方面担心过度治疗。因宫颈癌发病呈年轻化趋势, 中国大陆13年宫颈癌大数据研究总结育龄女性(年龄 < 35岁)占宫颈癌患者8%[11]。程娇影等[12]研究显示, 在hrHPV阳性患者中, 年龄 < 30岁妇女患CIN2以上级别病变比例高达39.13%, 如果对年龄 < 30岁患者能规范评估病变情况并行适当处理, 将会有效地减少35岁以下患者宫颈癌的发生。为了不遗漏年轻患者的CIN2/3病变, 本研究认为如果经济条件许可, 建议25岁以上宫颈癌筛查选择TCT联合hrHPV检测以提高检出率, 如果条件有限, 建议选择hrHPV检测提高筛查敏感度。

有研究显示[13], 目前至少有15个HPV基因型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82)被认定为hrHPV, 其中与宫颈癌关系最密切的是hrHPV16, 其次为hrHPV18。全世界约70%宫颈癌是由hrHPV16、18亚型引起[14], ASCCP宫颈癌筛查指南(2013年)建议, 年龄为30~65岁宫颈癌筛查首选TCT联合HPV-DNA检测, 筛查结果TCT正常、HPVDNA阳性患者需行HPV分型检测, 如hrHPV16或18亚型阳性需转诊行阴道镜检查, hrHPV非16、18亚型的其他hrHPV亚型阳性随访观察, 不需转诊行阴道镜检查。本研究318患者中119例TCT结果正常者中, 年龄30~65岁hrHPV非16、18亚型的其他hrHPV亚型阳性患者为40例、占12.58% (40/318), 如果按指南操作未进一步转诊行阴道镜检查, 将导致此40例患者未被检出。本研究中hrHPV感染前5种亚型依次为hrHPV16、52、58、33、18、31型, 与李晓琳等[15]研究报道中国CIN2/3患者最常见的4个hrHPV亚型依次为hrHPV16、52、58、33型相符。除hrHPV16、18亚型外, 对hrHPV52、58、33、31亚型应引起重视, 建议对TCT正常, hrHPV52、58、33、31亚型阳性的患者也应行阴道镜检查。阴道镜检查目的是评估hrHPV感染后宫颈、阴道、外阴有无HSIL的发生, 阴道镜检查若发现HSIL则于病变处取活检, 若未发现异常, 则定期随访, 无需行常规活检给患者造成不必要的创伤。

综上所述, TCT和hrHPV检测在宫颈癌筛查中发挥重要作用, TCT受主客观因素的影响存在漏诊问题。建议25岁以上女性在宫颈癌筛查时, 可行TCT联合hrHPV检测, 提高检出率, 若条件有限, 首选hrHPV检测提高筛查敏感度, 若TCT正常而hrHPV阳性尤其是hrHPV16、52、58、33、18、31亚型阳性, 建议行阴道镜检查, 必要时取活检。

参考文献
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http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1000-8179.2019.02.352
中国科协主管、中国抗癌协主办。
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石杏先, 余立群, 高国兰
Xingxian Shi, Liqun Yu, Guolan Gao
318例高级别宫颈上皮内瘤变及宫颈癌患者的TCT和hrHPV检测分析
TCT and hrHPV analysis of 318 cases with high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer
中国肿瘤临床, 2019, 46(2): 73-76
Chinese Journal of Clinical Oncology, 2019, 46(2): 73-76.
http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1000-8179.2019.02.352

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2018-12-11 收稿
2019-01-11 修回
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