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结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识(2018版)
中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专业委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会     
关键词结直肠癌    肺转移    中国    多学科    

在世界范围内, 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是肿瘤相关死亡的主要病种之一。肝和肺是远处转移的常见部位。已有诸多关于优化肝转移治疗策略的研究, 但是关于肺转移应如何处理的文献却非常有限。考虑到直肠癌患者更易出现肺转移且中国CRC中直肠癌比例(约为50%)高于西方国家(约为30%), CRC肺转移的治疗指南和共识可以更好地协助中国肿瘤医师处理常见临床状况。邀请国内外100余位专家制定了CRC肺转移管理的专家共识, 为CRC肺转移的每种特定临床状况提供更为详细的多学科治疗策略。

1 CRC肺转移概论和流行病学

CRC的发病率逐年上升, 2015年中国CRC发病率和死亡率均位于所有恶性肿瘤的第5位[1]。CRC发病率升高趋势在大城市尤为明显。近年来, 随着胸部CT的广泛应用, 被诊断为肺转移的CRC患者比例升高。法国1976年至2005年的研究数据显示, 肺转移占所有转移性CRC(metastatic CRC, mCRC)的6.3%[2]; 意大利1994年至2010年的研究数据显示, 初发肺转移的mCRC诊断比例已上升至29.2%[3]。北京大学肿瘤医院1996年至2017年的回顾性研究资料显示, 肺转移占所有mCRC患者的32.9%, 而初发肺转移患者达24.5%[4]。目前, 肺脏已成为仅次于肝脏的第二常见转移部位。由于直肠癌患者更易发生肺转移[2, 5], 且中国CRC患者比例(近50%)明显高于欧美国家(约为30%)[6-9], 故CRC肺转移的诊断和治疗对于中国是一项重要的临床问题。与其他远处转移不同, 肺转移病变生长相对较慢、总体预后较好[10], 因而不能完全参考其他部位(肝脏、腹膜等)转移的治疗模式; 但目前国内外均无针对CRC肺转移的指南或专家共识。因此, 中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专业委员会和中国抗癌协会大肠癌专业委员会组织国内相关领域专家, 结合国内外研究报道以及专家的临床实践经验和认识, 充分进行讨论, 达成《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识(2018版)》(以下简称"本共识"), 以便推荐CRC肺转移的最佳多学科综合治疗(multidisciplinary therapy, MDT)。

按照肺转移和原发灶的出现时间, 肺转移可分为"同时性肺转移"和"异时性肺转移"。基于对肝转移预后的研究, 通常将时间段界定为3~6个月, 但该界定在肺转移中尚存争议[2, 5, 11-12]。法国一项30年的调查研究发现, 对于所有肺转移患者, 同时性肺转移5年生存率略高于异时性肺转移(以原发灶切除术后3个月为分界), 分别为6.9%和4.6%[2]; 对于可切除性肺转移而言, 异时性肺转移的预后优于同时性肺转移[13-15]。本共识从临床可操作性的角度考虑, 参考最新肝转移的治疗模式[16], 将同时性肺转移定义为"在初始CRC分期检查时发现的肺转移"; 将异时性肺转移定义为"基线检查后发现的肺转移"。

按照肺转移和其他远处转移的先后顺序, 肺转移分为"初发肺转移"和"非初发肺转移"。初发肺转移定义为肺脏作为首个远处转移脏器, 无论是否伴有其他远处转移, 包括所有的同时性肺转移和初发异时性肺转移(原发灶切除术后出现的转移和术前新辅助治疗期间出现的肺转移), 占所有肺转移的74.4%[4], 为本共识的主要讨论范畴。非初发肺转移则是在其他转移性疾病治疗过程中出现的肺转移, 属于异时性肺转移。按照是否伴随肺外转移, 肺转移分为"单纯性肺转移"和"非单纯性肺转移"; 前者不伴肺外转移(无论是否存在原发灶), 后者伴有肺外转移(无论是否存在原发灶)(不同肺转移定义参见文后附录及附表)。初发肺转移患者中, 单纯性肺转移占37.7%~ 44.5%, 其中仅21.1%~32.5%患者可以接受肺转移灶的根治性治疗[3-4]; 其余的单纯性肺转移患者无根治性治疗机会, 对于该部分人群, 有关全身治疗如何选择、肺转移灶是否可行其他局部治疗、CRC原发灶如何处理等问题尚存争议。非单纯性肺转移患者中, 38.6%~55.5%合并肝转移[3-4], 多数患者无法行所有转移灶的根治性治疗, 仅对原发灶和(或)肝转移灶进行局部治疗能否生存期获益?上述临床问题均未得到解答。本共识主要针对以上问题进行临床诊疗决策的推荐; 此外, 针对非初发肺转移中的一些特殊问题, 如肝转移切除术后肺转移的处理, 本共识同样涉及。

2 CRC肺转移诊断与鉴别诊断 2.1 影像学诊断 2.1.1 诊断方法

除非出现癌性淋巴管炎、大面积胸膜转移等, CRC肺转移患者通常不会出现呼吸道症状和体征。因此, 推荐高分辨率胸部CT检查, 不建议采用其他影像学检查, 如X线胸片和MRI。推荐采用增强胸部CT扫描诊断纵隔及肺门淋巴结转移。

2.1.2 诊断指标与风险因素

1) 直接影像诊断:位于双肺外带及下野, 肿瘤直径>5 mm, 边界清晰, 分叶或短毛刺的实性或磨玻璃样结节[17-20]; 2)支持诊断的风险因素:发病年龄>70岁、双肺多发结节、异时性肺内结节、胸膜增厚或积液、直肠癌(特别是中低位癌)、局部进展期CRC(特别是侵犯肠壁外血管)、淋巴结分期较晚、原发灶血管淋巴管浸润、术前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)水平升高、原发灶为KRAS突变、已存在肝脏转移或其他肺外转移灶等[2, 5, 12, 14, 19-25]; 3)癌性淋巴管炎:位于边缘的血管气管束不规则或结节样增厚, 小叶间隔均匀或结节样增厚, 但肺小叶形态正常, 呈多角形改变, 区域淋巴结肿大。其他征象为肺内散在结节、胸膜肥厚及胸腔积液; 4)鉴别诊断:结直肠癌肺转移需与其他良/恶性结节鉴别, 如原发性肺癌、良性非特异性结节、感染性病变以及免疫性疾病。

2.1.3 胸部CT影像无法明确性质的肺结节(indeterminate pulmonary nodules, IPN)

1) IPN的诊断:推荐由2名及以上影像科专家进行阅片[20], 并与临床医师讨论, 结合风险因素、随访情况及病理检查等综合判断结节性质; 2)肺转移相关风险因素:(同2.1.2中的2)支持诊断的风险因素; 3) IPN的随访:建议随访中扫描设备和方法保持一致。风险因素较多时, 每3个月行胸部CT扫描。风险因素较少时, 频次与原发肿瘤保持一致。如确认为良性结节, 不再密切随访。1)经随访倾向肺转移瘤:肿瘤体积增大及数量增多; 化疗期间肿瘤体积缩小或数量减少, 但不排除良性结节可能; 2)经随访倾向良性结节:化疗结束或未行化疗, IPN无变化; 3)经随访不能定性:推荐PET或PET-CT检查; 但肿瘤直径 < 1 cm或磨玻璃样结节不推荐使用PET检查; 4)对于经密切的临床和影像学随访仍无法定性的IPN, 如果其定性将影响临床治疗决策, 则推荐行病理检查:可手术完全切除者, 推荐经MDT讨论后行手术切除所有病灶; 不可手术完全切除者, 推荐支气管镜下活检(中央型病灶)或CT引导下活检(周围型病灶)。

2.1.4 肺外病灶的评估

肺脏是CRC第二位转移靶器官, 肝脏是第一位转移靶器官, 因此需首先明确是否存在肝脏转移。另外, 确诊为CRC肺转移的患者较其他患者更易出现脑转移和骨转移[4, 26-28], 当出现相关症状时, 需行相应检查, 排除脑转移或骨转移。

2.2 病理学诊断及分子生物标志物检测

CRC肺转移病理:高中分化腺癌腺腔常较为宽大, 被覆上皮常较高大, 腺腔常包含细胞碎屑及坏死物, 部分可形成筛状结构。肺原发浸润性腺癌以腺泡状生长方式居多, 腺腔相对较小, 被覆细胞常呈"鞋钉样", 周围常可见贴壁样生长的原位腺癌结构。对于分化差的mCRC以及特殊类型腺癌, 如黏液腺癌、印戒细胞癌、肺原发低分化腺癌、黏液腺癌和印戒细胞癌形态学难以区分, 可依据免疫组织化学及详细临床病史加以鉴别。临床常用一组抗体来鉴别CRC肺转移和原发性肺腺癌, 其中CRC肺转移阳性的抗体包括CK20、CDX-2和SATB2等, 原发性肺腺癌阳性的抗体包括CK7、TTF-1和Napsin-A等[29]。若基因检测显示出原发性肺癌的特异性突变, 可能对鉴别诊断有所帮助。

推荐常规进行KRAS、NRAS、BRAF基因检测以及微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)或错配修复(mismatch repair, MMR)蛋白检测。因为KRAS突变参与肺转移的发生, 所以肺转移患者的KRAS突变频率较高[14], 需要注意的是在原发灶-肺转移灶的配对队列中, KRAS基因状态的一致率为67.6%~88.2%, 低于原发灶与非肺转移灶的一致率[30-31], 因而根据原发灶的KRAS基因状态决定靶向药物使用可能存在偏差。有关肺转移人群MMR蛋白缺失(dMMR)或高度微卫星不稳定(microsatellite instability high, MSI-H)比例缺少大规模数据:有研究发现, 在66例肺转移患者中, 无一例为MSI-H[32]; 另一项回顾性研究, 共113例肺转移患者的MMR状态已知, 其中dMMR比例为14.2%[4]。此外, 考虑肺转移的患者更易出现HER2高表达[33], 有研究对HER2扩增/过表达患者使用双药抗HER2治疗的良好前景, 也推荐常规行HER2免疫组织化学检测[34-35]

对于肺转移患者, 由于其分子特征与原发灶存在差异, 因而在条件允许的情况下, 可考虑行肺转移灶的相关分子检测, 以便制订治疗方案。但对于无法获得转移灶组织标本者, 可考虑使用液体活检技术进行相关基因及分子标志物的检测[36]。但是, 该策略并未获得大样本临床研究的验证, 其结果解读尚存争议。

3 CRC肺转移多学科治疗总则 3.1 概述

由于肺转移的数量、位置、大小、原发灶、肺外转移和基因分型等多种因素均影响预后与治疗决策, 因此需要在MDT讨论下进行综合治疗, 包括全身系统药物治疗、根治性局部治疗[如R0手术切除、立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)、消融术等]及局部姑息性治疗。MDT讨论应结合患者临床特点和医疗资源可及性, 确定治疗目的, 从而制订合理有序的综合治疗策略; 在治疗过程中, 需要关注肿瘤的生物学行为、对治疗的反应及肺外转移病灶情况, 及时调整治疗预期和方案。目前, 尚缺乏高级别的临床证据, 因此本共识推荐各肿瘤中心在MDT讨论后开展前瞻性临床研究, 并鼓励患者积极参与。尽管肺转移本身的发展较慢, 非影响生存和预后的主要因素, 但MDT讨论需警惕肺内癌性淋巴管炎的可能。该类型的肺内转移预后极差, 通常不推荐进行任何肿瘤病灶的局部治疗; 全身系统药物治疗是主要治疗方案, 应根据患者病史、体力状态和基因状态决定使用何种药物, 尽可能选择更为有效的药物治疗方案。本共识后续讨论中不包括此种特殊类型的肺转移。此外, 在诊断治疗过程中, 若原发灶或局部复发病灶存在出血、穿孔、梗阻等紧急并发症, 建议对其进行处理后(处理方法可包含手术切除、支架植入和结肠造口等), 再按照无症状患者的处理流程进行治疗。本共识后续讨论中, 针对的均为无原发灶或局部复发紧急并发症的患者。

3.2 同时性肺转移

同时性肺转移均为初发肺转移, 治疗不仅需要考虑转移灶的治疗, 同时需兼顾原发灶的处理。在治疗初始阶段, 经MDT讨论判断各转移灶和原发灶是否可根治性切除, 先给予全身系统药物治疗, 了解治疗反应及肿瘤生物学行为, 再综合决定是否对技术上可达到无肿瘤状态(no evidence of disease, NED)的患者进行所有病灶的根治性治疗。对于无法达到NED的患者, 在全身疾病控制良好时, 推荐在MDT讨论指导下决定是否行局部病灶的处理(图 1)。

①对于肺转移+肝外的任意一处肺外转移, 参考"肺转移+肝转移治疗原则"; ②对于原发灶不可切除者, 在强烈药物治疗后重新评估原发灶的可切除性, 若转化为可切除肿瘤, 则参考以上流程; 若仍不可切除, 则在MDT小组的指导下制订综合治疗方案; MDT:多学科治疗 图 1 同时性肺转移治疗原则
3.3 初发异时性肺转移

异时性肺转移主要包括原发灶切除术后出现的转移, 若肺转移同时伴有局部复发, 在局部复发可再次行根治性治疗(如R0切除或根治性局部放疗)时, 则可将局部复发病灶等同于原发灶进行处理, 具体原则参考"同时性肺转移"; 若局部复发无法行根治性治疗, 则将其等同于一处"不可切除的转移灶"进行处理。具体综合治疗原则见图 2。初发异时性肺转移也包括在术前新辅助治疗期间出现的肺转移(主要为直肠癌), 此时的治疗原则参考"同时性肺转移" (图 1)。

①对于肺转移+肝外的任意一处肺外转移, 参考"肺转移+肝转移治疗原则"; ②对于初发异时性肺转移伴局部复发, 若局部复发灶可被根治, 则将局部复发灶等同于原发灶, 参考"同时性肺转移治疗原则"; 若局部复发灶不可根治, 则将其等同于一处"不可根治的转移灶", 参考"异时性肺转移治疗原则"; ③对于非初发异时性肺转移, 推荐由MDT小组对患者的体力状态、既往治疗疗效和不良反应、停药间隔以及肿瘤的生物学行为进行综合判断后, 参考"异时性肺转移"的推荐流程进行最终决策; MDT:多学科治疗 图 2 异时性肺转移治疗原则
3.4 非初发性肺转移

非初发性肺转移均为异时性转移, 为异质性较大的一组疾病。与初发异时性肺转移不同的是, 这部分患者既往已接受前期药物治疗, 药物疗效相对较低, 且肿瘤医师已经能够根据既往的治疗反应了解肿瘤的生物学行为。本共识推荐经MDT讨论对患者的体力状态、既往治疗疗效、不良反应、停药间隔和肿瘤的生物学行为进行综合评估后, 参考异时性肺转移的推荐流程制订最终治疗方案(图 2)。

4 同时性肺转移 4.1 单纯性可切除性肺转移

9.4%~12.2%肺转移患者可进行局部治疗[3-4], 主要包括R0手术、放疗或消融术。尽管暂无成熟的随机对照研究, 但手术被认为是获益最为明确的局部治疗方式。多数回顾性研究结论仍支持手术治疗优于单纯化疗:切除肺内病灶后, 患者5年生存率为35%~70%, 10年生存率为20%~30%[15, 37-54]; 而单纯药物治疗患者5年总生存率仅为20%左右[55]。因此, 推荐对可切除的肺转移患者应积极行手术切除, 若因肿瘤部位、预计残存肺功能、患者耐受性和患者意愿等因素综合考虑不适合手术切除, 可考虑将行放疗和消融术治疗[56]

4.1.1 手术治疗

手术切除原则:肺转移病灶的切除首选亚肺叶切除, 如楔形切除或肺段切除, 但在少数情况下, 由于肿瘤较深或术中出血等情况, 采用行肺叶切除的患者, 其预后相对较差。即使R0手术, 具有下述因素的患者预后也较差:多发肺转移、肺门/纵隔淋巴结转移、术前CEA水平高、转移灶直径较大、无瘤间期(disease free interval, DFI)较短、高龄、原发灶分期晚、原发灶位于直肠和手术未达R0 (表 1)。对于术前检查未怀疑肺门/纵隔淋巴结转移的患者, 术中无需常规行淋巴结清扫; 若怀疑淋巴结转移, 术中则可考虑行淋巴结活检或清扫。

表 1 结直肠癌肺转移切除术后的预后因素

围术期药物治疗:对于可切除性肺转移, 围术期的治疗目的是提高R0切除率及降低术后复发风险。术前药物治疗还可以帮助判断肿瘤的生物学行为; 若在术前药物治疗过程中出现疾病进展, 往往预后较差, 即使行手术治疗也易再次复发。因而术前药物治疗能够筛选出更加适合手术的患者, 并且可以帮助判断药物治疗效果, 从而决定术后治疗方案的选择[57]。但是, 目前尚缺乏CRC肺转移相关术前药物治疗的临床研究数据, 其能否改善患者的无疾病生存期(disease free survival, DFS)和总生存期(overall survival, OS)尚未明确。肺转移局部治疗若出现新发病灶, 建议在首次发现肺转移时采用药物治疗2~3个月, 动态观察治疗期间是否出现新发病灶, 同时控制肿瘤、判断疗效, 但在药物治疗期间部分患者可能出现疾病进展而错失手术机会。因此, 建议详细评估临床获益及进展风险后确定是否行术前药物治疗[58], 治疗方案可选择以奥沙利铂或伊立替康为基础的的化疗联合靶向药物。对于CRC, 目前暂无研究专注于同时性肺转移的围术期治疗。对于T3~ T4或N+的中下段CRC患者, 推荐原发灶及肺转移灶术前行充分的系统药物治疗和术前直肠新辅助放疗。术后根据对术前治疗的肿瘤应答和体力评分, 整个围术期≤ 6个月; 对于未行直肠癌术前治疗的患者, 推荐术后行6个月以奥沙利铂为基础的联合化疗和放疗。具体实施方案应在MDT讨论后完成(表 2)。

表 2 肺转移初始可切除患者治疗策略
4.1.2 非手术局部治疗(放疗、消融术等)

对于肺转移病灶能够切除但不适合或拒绝手术的患者, 可考虑非手术局部治疗, 主要包括SBRT和消融术。与手术治疗原则相同, 拟行SBRT或消融术前需评估原发灶情况, 并在肿瘤整体控制良好的情况下进行; 药物治疗原则同围术期治疗。对于单发肺转移, 若位于外带, 首先考虑射频治疗; 若位于中带, 射频治疗和放疗均可考虑; 若位于内带或靠近血管, 首先考虑放疗[56]。对于多发肺转移, 则可在MDT讨论后的指导决定相应的治疗方案。

肺转移病灶放疗是针对肺转移病灶有效的局部治疗方式, 随着放疗和影像技术的发展, SBRT在早期肺癌以及肺转移病灶治疗中的应用越来越广泛[59-60]。SBRT为高精度、高剂量、少分次的外放疗[61-63], 区别于常规放疗的最大特征是在尽量少分次的治疗中给予较大的放疗剂量, 以获得较好的肿瘤生物杀伤效果。为减少正常组织损伤, 放疗范围与靶区高度一致以及靶区之外剂量迅速跌落非常关键。目前, 尚缺乏大宗病例的SBRT治疗CRC肺转移的报道, 但已有回顾性单中心研究数据或Ⅰ/Ⅱ期研究数据[64-76]所采用的剂量分割不一致, 大部分集中在1~3分次, 单次剂量为5~30 Gy, 2年肿瘤局部控制率为53%~96%, 但如果剂量较高(生物等效剂量> 94 Gy), 局部控制率可达90%以上; 与此同时, 相应的1、2及5年OS分别为83%~100%、43%~76%和39%~49%, 该数据与CRC肺转移病灶切除后的生存率相似[77]。SBRT耐受性较好, 3级不良反应发生率 < 5%, 4级及以上不良反应鲜有报道。目前仍然缺乏有关CRC肺转移病灶SBRT对比手术或消融术的前瞻性头对头比较。SBRT适应证:CRC肺转移病灶是否采用放疗, 需考虑下述因素:1)肺转移病灶数量、肿瘤大小及分布:肺转移病灶SBRT需尽量减少对正常组织的损伤, 特别是要保护正常肺组织[78]。因此, 转移灶数量不宜太多, 以1~3个为宜, 小病灶≤ 5个; 转移灶分布相对局限、集中于同侧肺是行SBRT的有利条件; 转移灶体积不宜过大, 以最大直径≤ 5 cm为宜。肺部病灶的部位也是重要因素, 区分肺的中央区和外周区具有重要意义, 位于肺中央区的病灶被认为是中央型病灶[79]。有研究提示, 中央型病灶SBRT严重不良反应发生风险明显高于周围型病灶[80-82]; 2)肺部是否合并基础疾病:研究显示合并间质性肺疾病患者接受肺部SBRT后2~5级放射性肺炎发生率升高[83]。但肺部SBRT通常对肺功能影响极小[84-86]。对于既往接受过胸部放疗的患者, 肺部再程SBRT亦可获得较好的局部控制率, 但3~5级不良反应发生率显著升高, 尤其是病灶大者和中央型病灶[87-90]。因此, 再程SBRT不作为常规推荐; 3)年龄:年龄并非制约SBRT使用的因素, 已有多项研究证实SBRT在年龄≥ 75岁患者中的疗效和安全性[91-93], 在高龄患者中, 东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分0~1分、预期寿命≥ 6个月的患者, 可能从肺转移病灶SBRT中获益。需要强调的是, 进行放疗的医疗单位是否具备SBRT的仪器设备、进行精准放疗的技术和经验。如果上述设备与人员条件均不具备, 则不建议进行肺转移病灶的SBRT治疗, 应进行常规分割放疗。SBRT原则:1) SBRT的生物等效剂量≥ 100 Gy可获得更好的肿瘤控制; 2)对中央型肺转移病灶, ≤ 3次的SBRT方案应避免。对于极端中央型肺转移病灶(紧邻中央气道), 可考虑6~15次的剂量分割方案或常规分割照射; 3)对于肿瘤最大径≥ 5 cm的肺转移病灶, 慎重考虑使用SBRT; 4)肺部SBRT所涉及的危及器官, 包括正常肺组织、支气管树、食管、肋骨/胸壁、大血管、心脏、臂丛和脊髓等, 需要精确勾画并限制剂量; 5)目前, 非常严重的SBRT治疗反应包括肺功能下降、细菌性肺炎、胸腔积液和大咯血等, 虽然发生率极低, 但仍需谨慎对待; 6)推荐利用不同技术限制或追踪肺转移灶的动度, 在每次SBRT前通过图像引导系统确认肺转移灶的准确位置, 如有条件可在每次SBRT中监测肺转移灶的动度并调整; 7)对于潜在有发生严重不良反应可能的治疗计划, 应与患者充分沟通, 取得患者和(或)家属的充分知情。

结直肠癌肺转移的治疗主要包括射频、微波和冷冻消融等方法, 激光消融与高强度聚焦超声消融较少用于肺部肿瘤[66]。消融治疗适应证:根治性消融是指通过消融治疗使局部肿瘤组织完全坏死, 有可能达到治愈效果。对于CRC肺转移病灶, 单侧肺病灶数量≤ 3个(双侧肺病灶数量≤ 5个), 多发转移灶最大径≤ 3 cm, 单侧单发转移灶最大径≤ 5 cm, 且无其他部位转移可考虑局部消融治疗。对于双侧肺转移病灶, 不建议双侧同时行消融治疗。消融治疗原则:1)对于直径≤ 3 cm的肺转移病灶, 3种主要消融方式(射频、微波和冷冻消融)治疗效果相似。射频消融电极的适形性好, 可通过调节消融电极来保护邻近脏器, 但是受血流和气流的影响较大; 2)对于直径>3 cm的肺转移病灶, 微波消融因其消融时间短、消融范围大, 因此更适合用于这类病例。且微波消融受血流灌注的影响小, 更适合治疗邻近大血管的肿瘤; 3)冷冻消融形成的"冰球"边界清晰, 可用于邻近重要脏器的肺转移。冷冻消融较少引起局部疼痛, 对于肿瘤距离胸膜≤ 1 cm或有骨转移引起骨质破坏的病灶, 冷冻消融明显优于微波消融和射频消融。但冷冻消融在治疗过程中消耗患者血小板, 凝血功能差的患者应避免使用。消融治疗禁忌证:1)病灶周围感染性及放射性炎症控制不佳者, 穿刺部位皮肤感染、破溃; 2)严重的肺纤维化, 尤其是药物性肺纤维化; 3)有严重出血倾向、血小板计数 < 50×109/L和凝血功能严重紊乱者, 抗凝治疗和(或)抗血小板药物应在经皮消融前至少停用5~7天; 4)消融病灶同侧恶性胸腔积液; 5)肝、肾、心、肺、脑功能严重不全者, 严重贫血、脱水和营养代谢严重紊乱且无法在短期内纠正或改善者, 严重全身感染、体温>38.5℃者; 6) ECOG评分>3分; 7)置入心脏起搏器的患者不建议使用射频消融。

4.2 单纯性潜在可切除性肺转移

目前, 对于潜在可切除的肺转移暂无明确定义。对于多数初始不可切除的肺转移患者而言, 不可切除因素为肺转移灶分布广泛且数量较多; 但是, 有一小部分患者肺转移灶数量较少, 其因转移灶与重要结构关系紧密而不可切除, 这部分患者有可能通过强烈的转化治疗而获得R0手术机会。小样本研究显示, 肺转移灶的转化率为5.7%~7.1%[94-95]。目前, 缺乏肺转移转化治疗方案的有效率数据, 推荐参考肝转移的治疗方案:选用FOLFOX/CapeOX或FOLFIRI/CapeIRI联合靶向治疗或FOLFOXIRI方案。靶向药物应根据RAS/BRAF基因及原发灶部位选择。每6~8周经MDT讨论评估疗效和可切除性, 第一次评估效果可作为转化能否成功的独立预测因子; 转化成功的患者应尽早行根治性手术治疗(表 3)。

表 3 潜在可切除肺转移的临床策略
4.3 单纯性不可切除性肺转移

不可切除性肺转移患者应行姑息治疗, 包括全身系统治疗和姑息性局部治疗。全身系统治疗原则应充分考虑治疗目的、药物毒性[4], 可考虑联合化疗或单药化疗±靶向治疗; 对于无症状的单纯性肺转移, 尤其是转移灶较小(如病灶直径 < 1 cm)、预后良好的患者, 也可考虑定期观察。在一、二线治疗失败后, 可选择瑞戈非尼[96]。具体药物选择参见《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》, 提示在使用抗血管类药物如瑞戈非尼[97]或呋喹替尼时, 疗效的评价标准除肺转移病灶大小外, 还应参考肿瘤密度的变化。此外, 由于部分肺转移患者可能长期生存, 在经过多线或较长时间治疗后, 应注意转移灶基因状态是否改变, 进而影响系统治疗效果。部分患者, 可考虑在疾病进展时对肺内病灶再次活检或采用液体活检技术充分了解肿瘤的基因改变情况[36]

姑息性局部治疗是指原发灶和肺内/肺外转移灶无法全部根治性切除时, 针对肺转移灶(全部或部分)的局部治疗手段。姑息性局部治疗所带来的生存获益尚未明确, 目前其主要用于改善肺转移灶导致的相关症状, 或由于肿瘤异质性导致部分肺转移灶增大时尝试(其他肺内病灶稳定、甚至缩小)。有回顾性研究发现, 在治疗初始阶段采取积极的姑息性局部治疗是延长生存期的独立预后因素[4]。目前, 非手术局部治疗手段多样且其并发症大幅减少。因此, 专家组建议在MDT讨论经系统治疗后, 根据病情可谨慎考虑尝试行姑息性肺转移灶局部治疗。

4.4 肺转移合并任意一处肺外转移

肺转移是常见转移类型中预后最佳的亚型[10], 因而当肺转移合并任意一处其他部位的远处转移时, 除非肺转移负荷量较大而且有症状, 通常将其他远处转移病灶作为治疗时的主要考量因素。故本共识以肝转移为例进行相应建议的推荐(表 4); 其他部位的转移参考肝转移。对于潜在可切除或不可切除的转移灶, 若通过治疗转化为可切除, 则纳入相应路径进行管理。

表 4 肺转移合并肝转移的治疗策略
4.5 肺转移合并≥ 2处肺外转移

若除肺转移外, 还存在≥ 2处其他转移时, 此时已不属于寡转移的范畴, 本共识推荐以行全身姑息性药物治疗为主, 治疗过程中根据药物疗效及肿瘤生物学行为, 经MDT讨论后决定是否加用局部治疗(表 5)。

表 5 肺转移合并≥2处肺外转移的治疗策略
4.6 多器官转移灶可切除性评估、手术时机及综合治疗原则

多器官转移(包括肺转移)结肠癌的多器官转移灶可切除性评估、手术时机及综合治疗需经MDT讨论后决定治疗策略。结直肠原发病灶及多器官转移病灶评估方法见表 6。目前, 通常推荐初治时即对可根治的肺转移灶和肺外转移灶行手术切除, 也可在术前新辅助化疗后行手术切除。同时, 可根治的肺转移灶和肺外转移灶, 原发灶无论为同时性或异时性, 根治性手术均可同时或异时进行, 通常推荐先切除所有病灶中手术难度较大的病灶, 并且需要考虑患者的肺功能储备, 以降低患者因肺转移灶切除后肺功能下降导致非技术性不可手术切除原发灶或肺外转移灶的风险。针对初始不可切除的多器官转移(包括肺转移), 通过化疗联合靶向治疗暂不能转化为可切除的多器官转移。但是, 在少数对化疗或化疗联合靶向治疗特别敏感的患者中, 也可能出现转化成功的病例。

表 6 结直肠原发灶及多器官转移病灶评估方法
4.7 同时性肺转移直肠癌特殊情况处理

在局部进展期(T3~T4或N+)的中下段(距肛缘≤ 10 cm)直肠癌接受术前新辅助放化疗时, 尤其是全程新辅助治疗(total neoadjuvant therapy, TNT)模式后, 原发灶可以达到很好的长期控制, 完全病理缓解率(pathological complete remission, pCR)为25%~30%。尽管对于转移性中低位直肠癌, 新辅助放、化疗的地位和全程管理策略尚缺乏大样本临床研究数据指引, 但由于中下段直肠癌手术可能会显著影响患者生存质量(术后并发症、造口护理等)。因此, 针对局部可切除的中下段CRC伴同时性肺转移, 本共识就原发灶的处理进行如下推荐:当治疗目标为NED时, 推荐行术前系统药物治疗和原发灶新辅助放疗, 后行原发灶和转移灶的根治性切除, 转移灶和原发灶的处理顺序需经MDT讨论决定; 若患者保肛意愿强烈、拒绝手术, 可选择在TNT模式治疗后行转移灶根治性治疗, 密切随访观察原发灶情况。对于无法达到NED的患者, 在全身药物系统治疗后疾病稳定阶段, 经MDT讨论及征求患者意愿后, 可考虑行原发灶放疗/切除[108-109]

5 初发异时性肺转移

初发异时性肺转移主要包括在新辅助治疗期间或原发灶切除术后出现的肺转移。对于前者, 参考同时性肺转移的相应部分; 对于后者, 若同时伴有局部复发, 当局部复发病灶可根治时, 则将局部复发病灶等同于原发灶, 参考同时性肺转移进行处理, 若局部复发病灶无法根治, 则将其视为一处不可切除的转移病灶后, 参考(图 2)路径进行处理。总体治疗原则与同时性肺转移相近, 此处不做赘述, 仅就单纯性可切除肺转移的围术期治疗进行讨论。由于无局部复发患者的围术期治疗仅由肺转移灶决定, 且可切除的异时性肺转移的预后优于同时性肺转移[13-15]。因此, 理论上应与同时性单纯性肺转移有所不同。目前, 有关围术期治疗的研究并未将可切除性单纯同时性肺转移和单纯异时性肺转移进行区分。仅1项小样本研究纳入了单纯异时性肺转移患者(中位DFI为29.1个月, 范围5~132个月), 发现辅助化疗组(44例)和未辅助化疗组(17例)患者的5年OS分别为70%和29%(P=0.017), 但多因素分析却未发现两组间存在统计学差异[110]。鉴于其他研究纳入的人群以异时性肺转移为主, 因此可将上述研究作为异时性肺转移人群围术期治疗的决策参考。辅助治疗的研究较多[38, 41, 47, 51, 111-112], 但其对于预后的改善仍未得到完全认同[14]; 新辅助治疗/围术期治疗对于预后的影响存在矛盾[54, 58, 113]。根据预后因素建立预后评分系统[13, 110], 筛选预后较差者进行围术期化疗为合理的选择。但回顾性研究显示, 能够从辅助治疗中获益的是肺转移术后复发风险低的患者而非风险高的患者[111], 甚至无论何种复发风险患者均无法从辅助治疗中获益[112]

鉴于上述研究, 本共识推荐符合可切除标准的患者在初治时即行手术治疗[3, 58, 113]。因为围术期药物治疗效果可能优于单纯手术, 所以术后可参照局部进展期CRC选择化疗方案, 推荐以奥沙利铂为基础的化疗。如术前采取伊立替康为基础的新辅助化疗方案, 治疗有效患者术后可继续原方案辅助治疗。围术期化疗不超过6个月[24, 43, 58, 110, 114-115]

6 随访

CRC肺转移所有病灶在根治性切除或局部毁损性治疗后达到NED时, 均推荐定期随访。1)病史和体格检查及CEA、CA199检测, 每3个月1次, 共3年, 然后每6个月1次, 共5年, 5年后每年1次; 2)胸部平扫或增强CT, 腹/盆腔增强CT或MRI, 每6个月1次, 共3年, 然后每年1次, 共5年; 3)原发灶切除术后1年内行肠镜检查; 推荐术后3年复查肠镜, 之后每5年1次。如术前肠镜未完成全结肠检查, 建议术后3~6个月行肠镜检查。随访过程中, 若肠镜发现晚期腺瘤(绒毛状息肉, 息肉直径>1 cm或高级别上皮内瘤变), 则应在1年内重复肠镜检查。如果患者发病年龄 < 50岁则应行更频繁的肠镜检查; 4) PET-CT不是常规推荐的检查项目, 对怀疑复发或远处转移的患者, 可行PET-CT检查以帮助判断。

附录  结直肠癌肺转移分类

1按照肺转移和原发灶的出现时间

1) 同时性肺转移:在初始结直肠癌分期检查时发现的肺转移。

2) 异时性肺转移:基线检查后发现的肺转移。

2按照肺转移和其他远处转移的出现顺序

1) 初发肺转移:肺脏作为首个远处转移脏器的情况, 无论是否伴有其他远处转移, 包括所有的同时性肺转移和初发异时性肺转移(原发灶切除术后出现的转移和术前新辅助治疗期间出现的肺转移)。

2) 非初发肺转移:在其他转移性疾病治疗过程中出现的肺转移。

3按照是否伴随肺外转移

1) 单纯性肺转移:不伴肺外转移(无论是否存在原发灶/局部复发)。

2) 非单纯性肺转移:伴有肺外转移(无论是否存在原发灶/局部复发)。

附表  结直肠癌肺转移的分类

专家组成员

顾问:

郑  树  浙江大学医学院附属第二医院

万德森  中山大学附属肿瘤医院

赫  捷  中国医学科学院肿瘤医院

汪建平  中山大学附属第六医院

专家编委:(按姓氏拼音排序)

巴  一  天津医科大学肿瘤医院

白  莉  中国人民解放军总医院

白  威  山西省肿瘤医院

白春梅  北京协和医院

毕  峰  四川大学华西医院

蔡开灿  南方医科大学南方医院

蔡木炎  中山大学附属肿瘤医院

蔡三军  复旦大学附属肿瘤医院

陈  功  中山大学附属肿瘤医院

陈  凛  中国人民解放军总医院

陈克能  北京大学肿瘤医院

池  畔  福建医科大学附属协和医院

戴广海  中国人民解放军总医院

邓艳红  中山大学附属第六医院

丁克峰  浙江大学医学院附属第二医院

樊青霞  郑州大学第一附属医院

方维佳  浙江大学医学院附属第一医院

房学东  吉林大学中日联谊医院

冯凤仪  中国医学科学院肿瘤医院

傅传刚  同济大学附属东方医院

傅琦涵  浙江大学医学院附属第二医院

顾  晋  北京大学肿瘤医院

顾艳宏  江苏省人民医院

何裕隆  中山大学附属第七医院

贾宝庆  中国人民解放军总医院

姜可伟  北京大学人民医院

金  晶  中国医学科学院肿瘤医院

来茂德  浙江大学医学院

兰  平  中山大学附属第六医院

李  健  北京大学肿瘤医院

李  进  同济大学附属东方医院

李  明  北京大学肿瘤医院

李德川  浙江省肿瘤医院

李恩孝  西安交通大学第一附属医院

李乐平  山东省立医院

李晔雄  中国医学科学院肿瘤医院

李永恒  北京大学肿瘤医院

李忠武  北京大学肿瘤医院

梁小波  山西省肿瘤医院

梁智勇  北京协和医院

林  锋  中山大学附属第六医院

林国乐  北京协和医院

刘洪俊  山东省立医院

刘天舒  复旦大学附属中山医院

刘云鹏  中国医科大学附属第一医院

柳建忠  天津医科大学肿瘤医院

潘宏铭  浙江大学医学院附属邵逸夫医院

潘志忠  中山大学附属肿瘤医院

裴海平  中南大学湘雅医院

邱  萌  四川大学华西医院

曲秀娟  中国医科大学附属第一医院

任  黎  复旦大学附属中山医院

申占龙  北京大学人民医院

沈  琳  北京大学肿瘤医院

盛伟琪  复旦大学附属肿瘤医院

宋  纯  同济大学附属东方医院

宋丽杰  郑州大学第一附属医院

孙建国  陆军军医大学新桥医院

孙凌宇  哈尔滨医科大学附属第四医院

孙应实  北京大学肿瘤医院

陶  敏  苏州大学附属第一医院

汪建平  中山大学附属第六医院

王  畅  吉林大学第一医院

王  俊  北京大学人民医院

王  屹  北京大学人民医院

王海江  深圳市第三人民医院

王树滨  北京大学深圳医院

王晰程  北京大学肿瘤医院

王锡山  中国医学科学院肿瘤医院

王自强  四川大学华西医院

吴  楠  北京大学肿瘤医院

武爱文  北京大学肿瘤医院

夏立建  山东省千佛山医院

肖  毅  北京协和医院

邢宝才  北京大学肿瘤医院

熊  斌  武汉大学中南医院

徐  农  浙江大学医学院附属第一医院

徐建明  中国人民解放军第三○七医院

徐瑞华  中山大学附属肿瘤医院

徐忠法  山东省医学科学院附属医院

许剑民  复旦大学附属中山医院

杨  帆  北京大学人民医院

杨  跃  北京大学肿瘤医院

姚宏伟  首都医科大学附属北京友谊医院

叶颖江  北京大学人民医院

于甬华  山东省肿瘤医院

于跃明  河北医科大学第四医院

袁  瑛  浙江大学医学院附属第二医院

岳金波  山东省肿瘤医院

张  俊  上海交通大学医学院附属瑞金医院

张  卫  海军军医大学附属长海医院

张敬东  辽宁省肿瘤医院

张苏展  浙江大学医学院附属第二医院

张艳桥  哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

张忠涛  首都医科大学附属北京友谊医院

章  真  复旦大学附属肿瘤医院

赵  林  北京协和医院

赵  任  上海交通大学医学院附属瑞金医院

周  俭  复旦大学附属中山医院

周福祥  武汉大学中南医院

朱  旭  北京大学肿瘤医院

秘书组:(按姓氏拼音排序)

陈鹏举  北京大学肿瘤医院

李少雷  北京大学肿瘤医院

唐  源  中国医学科学院肿瘤医院

王正航  北京大学肿瘤医院

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http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1000-8179.2019.02.266
中国科协主管、中国抗癌协主办。
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文章信息

中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专业委员会, 中国抗癌协会大肠癌专业委员会
结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识(2018版)
中国肿瘤临床, 2019, 46(2): 51-63
Chinese Journal of Clinical Oncology, 2019, 46(2): 51-63.
http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1000-8179.2019.02.266

文章历史

2018-11-26 收稿
2018-12-28 修回
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