2. 现代中药创制全国重点实验室;
3. 组分中药国家重点实验室，河北 天津 301617
2. National Key Laboratory of Chinese Medicine Modernization, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine;
3. State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China
近年来，补骨脂引起的肝损伤常有报道，引起了社会广泛关注[1-2]。进一步研究显示，异补骨脂素和补骨脂素是补骨脂的主要毒性成分[3]。补骨脂素主要成分为香豆素类、黄酮类单萜酚类等[4]，是临床使用补骨脂水煎剂中吸收入血的主要活性成分，也是补骨脂发挥药效和导致肝毒性的主要成分，具有治疗骨质疏松、减缓炎症发生、对抗肿瘤细胞以及保护神经等临床药理作用[5]。
补骨脂素导致肝脏损伤的机制是多种多样的，目前已经被证实其产生肝毒性的原因有引起肝脏胆汁淤积性肝损伤、干扰肝细胞再生、产生氧化应激反应与线粒体功能障碍、激活内质网应激反应、抑制肝药酶CYP450的活性、产生氨基酸异常代谢等相关[4]。补骨脂素在长期或大剂量给药情况下可引起大鼠、小鼠、斑马鱼等动物严重肝损伤，其毒性机制与胆汁酸代谢，细胞色素P450代谢以及内质网应激等引起的氧化应激、线粒体毒性、肝细胞凋亡等密切相关[6]。然而，对于阴虚大鼠补骨脂素肝毒性是否会加重及其机制鲜有报道。
而且，从古至今，医者均认为阴虚患者需慎用补骨脂，《神农本草经疏》中记载：“补骨脂，阳药也，阴虚火动……不宜服用”。补骨脂素作为补骨脂的主要毒性成分之一，本研究采用左旋甲状腺素钠[7-8]诱导大鼠阴虚内热模型，从补骨脂素对正常和阴虚大鼠肝脏毒性差异的角度，去验证古籍的理论，并从脂质代谢的角度，探讨其可能的机制。
1 材料 1.1 受试药补骨脂素(纯度>98%)，购于成都普菲德生物技术有限公司；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)购于上海麦克林生化科技有限公司；甲状腺素购于北京索莱宝科技有限公司。
1.2 试剂谷氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT，批号：100000010)试剂盒，天冬氨酸氨基转移酶(aspartte aminotransferase，AST，批号：100020010)试剂盒，总蛋白(total protein，TP，批号：100020140)试剂盒，总胆汁酸(total bile acid，TBA，批号：100020270)试剂盒，总胆固醇(total chlesterol，TC，批号：100020080)试剂盒，总甘油三脂(triglyceride，TG，批号：100020090)试剂盒，白蛋白(albumin，ALB，批号：100020113)试剂盒，均由中生北控生物科技股份有限公司生产；实时定量聚合酶链式反应(Real-time Polymerase Chain Reaction，Real-time PCR)引物均由上海生工生物工程有限公司设计和生产；病理染色制片试剂购于武汉赛维尔生物科技有限公司；常规化学试剂为国产分析纯。
1.3 仪器NanoDrop超微量生物检测仪(美国Thermo)，Spark酶标仪(瑞士TECAN)，离心机(美国Thermo)，7020全自动生化仪(日本Hitachi)，组织包埋机(德国LEICA)，转轮切片机(德国LEICA)，Ni-U正置显微镜(日本Nikon)，CFX96荧光定量PCR仪(美国Biorad)，超声破碎仪(北京宏昌信科技有限公司)。
1.4 实验动物雄性SD大鼠，(190~210) g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：SCXK(京)2016-0011。动物饲养于天津中医药大学动物中心，室温(20~25) ℃，相对湿度40%~60%，均采用标准饲养方式。
2 方法 2.1 实验动物分组及给药24只大鼠适应性饲养3 d后，随机分为4组：正常对照组、正常给药组、阴虚对照组、阴虚给药组，每组6只。阴虚对照组和阴虚给药组灌胃给予1 mg·kg-1·d-1甲状腺素(助悬剂：CMC-Na)进行造模，正常对照组和正常给药组等体积灌胃给予质量浓度为0.5% CMC-Na，连续10 d，进行造模。d 11，正常给药组和阴虚给药组大鼠灌胃给予200 mg·kg-1·d-1补骨脂素(助悬剂：CMC-Na)，正常对照组和阴虚对照组等体积灌胃给予质量浓度为0.5% CMC-Na，连续3 d。
2.2 一般行为学观察和体质量变化造模10 d，观察正常对照组和阴虚对照组大鼠的精神状态、毛发色泽度、饮水进食量、大小便等行为学变化；造模前和造模10 d测定大鼠体质量，计算体质量变化率＝(造模10 d体质量-造模前体质量)/造模前体质量×100%。
2.3 样本采集大鼠末次药后禁食不禁水12 h，三溴乙醇麻醉，腹主动脉取血，静置分层，3 500 r·min-1离心10 min，吸取血清用于检测cAMP、cGMP含量和血清生化。取大鼠肝脏，一部分固定于10%甲醛中，以备后续组织病理学检查；另一部分液氮速冻，并置于－80 ℃冰箱保存，以备后续进行Real-time PCR检测。
2.4 血清生化指标和cAMP、cGMP含量检测收集得到的血清，于全自动生化检测仪中检测ALT、AST、TBA、ALB、TP、TC、TG的含量；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测cAMP、cGMP含量，按照试剂盒说明书进行测定。
2.5 肝脏组织病理学检测一部分肝脏甲醛固定24~48 h，常规脱水、浸蜡、包埋、切片、HE染色、透明和封片。另一部分肝脏冰冻切片机切片，厚度4~6 μm，用干净清洁的硅化载玻片粘取冷冻切片，切片干燥后入60%异丙醇浸洗10 min，油红O工作液染色10 min，60%异丙醇分化3~10 s至间质清晰，水洗，Mayer苏木精复染1 min，自来水返蓝，甘油明胶封片。染色结果中性脂肪呈橘红色，核呈蓝色。于光学显微镜下观察组织病理学变化，使用Caseview图像采集分析。
2.6 Real-time PCR检测肝脏相关酶和转录因子mRNA表达取-80 ℃保存肝脏，通过Real-time PCR测定其乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase，ACC)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(stearoyl-CoAdesaturase，SCD)、脂肪酸合酶(fatty acid synthase，FASN)、固醇调节元件结合蛋白1(sterolregulatoryelement-binding protein1，SREBP-1)、脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase，LPL)、微粒体甘油三酯转运蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)、肉碱棕榈酰转移酶1A(carnitine palmitoyl transferase 1，CPT1A)、新型有机阳离子转运体2(organic Cation Transporter 2，OCTN 2)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receptors，PPARα)、三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员5(ATP-binding cassette subfamily Gmember5，ABCG5)、三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员8(ATP-binding cassette subfamily G member8，ABCG8)、3-羟基-3-甲基羟戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylgluaryl-coenzyme Areductase，HMGCR)、法尼醇核受体(farnesoid X receptor，FXR)以及内质网分子伴侣(immunoglobulin binding protein，GRP78)、激活转录因子4(activating transcriptionfactor 4，ATF4)、剪接型X盒结合蛋白(Spliced-X-boxbinding protein，XBP1)、激活转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)、CCAAT结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)的mRNA表达水平。提取肝脏组织的总RNA，在超微量生物检测仪检测得到的总RNA浓度和纯度，将RNA反转录为cDNA，进行PCR扩增。反应体系(20 μL)：2×Ultra SYBR Mixture 10 μL，上下游引物各0.4 μL，稀释4倍的Template DNA 3.2 μL，ddH2O 6 μL。设置反应程序：95 ℃，10 min；95 ℃，15 s，60 ℃，10 min，40个循环。扩增反应结束后从60 ℃缓慢加热到95 ℃，建立溶解曲线。每个样品做3组平行实验，用GAPDH作为内参照，各样本基因的CT值与其相对应的GAPDH的CT值之差为△CT，取样本的2-△△CT进行mRNA相对表达量数据统计。引物序列见Tab 1。
| Gene | Forward primer(5′-3′) | Reverse primer(5′-3′) |
| GAPDH | CCAGCAAGAGCACAAGAGGA | TCAAGGGGTCTACATGGCAA |
| LPL | TTCCAAGGAGGCATTTGAGAAAGGG | TGTAGGGCATCTGAGAGCGAGTC |
| OCTN2 | CTTGGTGCCTATGATCGCTTCCTG | CCTGAGCATCTGGTCAATGGTGC |
| MTP | AGTCACGATAACGGCTGTCAATGTC | GCCTCCAAGTTGTCCTTTCCTACG |
| PPARα | ACGATGCTGTCCTCCTTGATGAAC | ATGATGTCGCAGAATGGCTTCCTC |
| SREBP1 | CCTGCTTCTCTGGGCTCCTCTC | GCACGGACGGGTACATCTTTACAG |
| ACC | TTCCCATCCGCCTCTTCCTGAC | TGCTTGTCTCCATACGCCTGAAAC |
| SCD | TGTCAAAGAGAAGGGCGGAAAGC | CAGGATGAAGCACATGAGCAGGAG |
| FASN | GTGTGGTAGGCTTGGTGAACTGTC | GTGAGATGTGCTGCTGAGGTTGG |
| CPT1A | CAGGAGAGTGCCAGGAGGTCATAG | TGCCGAAAGAGTCAAATGGGAAGG |
| ABCG5 | CGCAGGAACCGCATTGTAATTGTC | CCACAGAACACCAACTCTCCGTAAG |
| ABCG8 | CAGACAAGCCGCTCTCCTTCATG | GACCGCTCCGAGTGACATTTGG |
| FXR | AGGATAGAGAGGCAGTGGAGAAGC | AGCGTGGTGATGGTTGAATGTCC |
| HMGCR | GACCAACCTTCTACCTCAGCAAGC | GGACAACTCACCAGCCATCACAG |
| GRP78 | CGGAGGAGGAGGACAAGAAGGAG | ATACGACGGTGTGATGCGGTTG |
| ATF4 | AGTCTGCCTTCTCCAGGTGTTCC | GCTGCTGTCTTGTTTTGCTCCATC |
| XBP1 | GGGCTTGTGATTGAGAACCAGGAG | GGACTCTGCCTCTGAGACCTCTTC |
| ATF6 | AGAGAAGCCTGTCACTGGTCCTG | TGGGTGCTGCTGGAAGTAACAAAG |
| CHOP | TACTCTTGACCCTGCATCCCTAGC | TCCTCCTGAGCCATAGAACTCTGAC |
应用Prism 5软件进行数据分析。实验数据以x±s来表示，组间比较采用单因素方差分析。检验水准α=0.05。
3 结果 3.1 大鼠一般行为学正常对照组大鼠进食饮水量较稳定，活动自如，体毛润泽，大小便正常；阴虚造模后大鼠出现饮水量和进食量略增加，大便干结，小便发黄，毛色黄且无光泽，易激怒，不易抓取等现象，与阴虚证状相符合。
3.2 各组大鼠体质量变化率、cAMP和cGMP水平、cAMP/cGMP比值的比较如Fig 1所示，与正常对照组比较，阴虚对照组大鼠体质量变化率降低，cAMP水平及cAMP/cGMP比值明显升高，差异有统计学意义(P < 0.05)与阴虚变化相符合。
|
| Fig 1 Comparison of body mass change rate, cAMP, cGMP, and cAMP/cGMP in each group of rats(x±s, n=6) 1:Normal control group, 2:Yin deficiency control group; *P < 0.05 vs Normal control group. |
如Fig 2所示，与正常对照组比较，正常给药组ALT、AST、TBA、TG有升高的趋势，HDL、LDL、TC有降低的趋势但差异均无统计学意义，TP(P < 0.01)、ALB(P < 0.05)降低且差异有统计学意义；与阴虚对照组比较，阴虚给药组ALT(P < 0.001)、AST(P < 0.05)、TBA(P < 0.001)、TG(P < 0.001)明显升高，TC(P < 0.001)、TP(P < 0.001)、ALB(P < 0.01)明显降低，TP、ALB比正常给药组动物降低更明显。
|
| Fig 2 Effects of psoralen on serum biochemistry in Yin deficiency rats (x±s, n=6) 1:Normal control group, 2:Normal administration group, 3:Yin deficiency control group, 4:Yin deficiency administration group; *P < 0.05, **P < 0.01 vs Normal control group or Yin deficiency control group. |
正常给药组和阴虚给药组给予补骨脂素后均可见肝细胞空泡变性，油红O染色空泡呈红色(Fig 3)，表明肝脏空泡为脂质沉积，且阴虚给药后空泡变性更明显。
|
| Fig 3 Results of oil red O and HE staining results of rat liver in each group 1:Normal control group, 2:Normal administration group, 3:Yin deficiency control group, 4:Yin deficiency administration group |
如Fig 4中Real-time PCR结果所示，补骨脂素给药后，正常给药组TG合成关键酶ACC(P < 0.01)、FASN(P < 0.05)、SCD(P < 0.01)和TG合成的转录因子SREBP-1(P < 0.05)均明显降低，阴虚给药组上述4个指标亦明显降低，其中ACC(P < 0.01)、FASN(P < 0.01)、SREBP-1(P < 0.01)比正常给药组降低更明显；正常给药组TG转运关键酶MTP(P < 0.05)和LPL降低或有降低趋势，阴虚给药组MTP(P < 0.01)和LPL(P < 0.01)亦降低且差异有统计学意义，比正常给药组降低更明显；正常给药组脂肪酸β氧化的转录因子PPARα和关键酶CPT1A、OCTN2未见明显变化，阴虚给药组PPARα(P < 0.05)、CPT1A(P < 0.01)、OCTN2(P < 0.01)明显降低，差异有统计学意义；正常给药组TC转运体ABCG5(P < 0.05)和ABCG8(P < 0.01)明显下降，阴虚给药组ABCG5(P < 0.05)和ABCG8(P < 0.01)明显下降，其中ABCG8比正常给药组降低更明显；正常给药组和阴虚给药组TC合成酶HMGCR均未见明显变化；胆汁酸受体FXR在正常给药组(P < 0.01)和阴虚给药组(P < 0.01)均明显降低，阴虚给药组降低更明显。
|
| Fig 4 Effects of psoralen on lipid metabolism-related enzymes and transcription factor mRNA in Yin deficiency rats (x±s, n=4) 1:Normal control group, 2:Normal administration group, 3:Yin deficiency control group, 4:Yin deficiency administration group; *P < 0.05, **P < 0.01 vs Normal control group or Yin deficiency control group. |
如Fig 5结果所示，补骨脂素给药后，正常给药组GRP78、ATF4、CHOP均未见明显变化，阴虚给药组ATF4(P < 0.05)明显升高。
|
| Fig 5 Effect of psoralen on endoplasmic reticulum stress-related factors mRNA in rats with Yin deficiency (x±s, n=4) 1:Normal control group, 2:Normal administration group, 3:Yin deficiency control group, 4:Yin deficiency administration group; *P < 0.05 vs Yin deficiency control group. |
大剂量给予甲状腺素造模方法可以反映出临床肾阴虚症状，且具有造模时间短、操作方便、模型稳定等优势，在实际应用中较为普遍[9]。血清cAMP和cGMP含量变化是目前判断肾阴虚证最常用的客观指标[10-11]。本实验阴虚造模后大鼠饮水量和进食量略增多，大便干结，小便发黄，毛色黄且无光泽，易激怒，不易抓取，体质量变化率降低，cAMP水平及cAMP/cGMP比值明显升高，与阴虚证状相符合，阴虚造模成功。
研究结果显示，补骨脂素给药后正常大鼠血清AST和ALT有升高趋势、TP和ALB显著降低，而阴虚大鼠AST和ALT明显升高、TP和ALB降低更明显，这表明，正常大鼠补骨脂素肝毒性表现为肝细胞损伤、肝脏合成蛋白功能降低，对阴虚大鼠肝毒性加重。
补骨脂素给药后正常大鼠血清TBA有升高趋势，TC有降低趋势，而阴虚大鼠TBA明显升高，TC明显降低，可能与阴虚大鼠补骨脂素给药后促进TC合成胆汁酸能力增加，从而出现了TC含量明显下降和TBA含量明显升高。进一步检测了TC转运体和胆汁酸受体的表达情况，结果显示，补骨脂素给药后正常大鼠TC转运体ABCG5、ABCG8和胆汁酸受体FXR mRNA水平明显降低，而阴虚大鼠FXR和ABCG8 mRNA水平降低程度更为明显。
FXR是核受体超家族成员之一，胆汁酸通过与FXR结合来进一步调控和维持其平衡，FXR表达减少会导致胆汁酸代谢异常。ABCG5和ABCG8是胆固醇转运体，补骨脂素降低正常大鼠肝脏ABCG5、ABCG8 mRNA水平，而导致TC转运出肝脏的量被明显降低，破坏TC转运平衡，进而引起血清TC降低；同时，补骨脂素可促进TC合成胆汁酸，降低肝脏FXR mRNA水平导致胆汁酸代谢异常，造成胆汁酸在肝内蓄积，进一步引发肝损害。但是本实验肝脏组织病理学检查却未见明显的胆汁淤积病变，可能是因为补骨脂素仅给药3 d，胆汁淤积程度低，还未出现器质性病变。阴虚大鼠肝毒性加重可能与FXR和ABCG8 mRNA水平降低程度更为明显进而导致TC明显降低，TBA明显升高相关。
补骨脂素给药后正常大鼠血清TG有升高趋势，而阴虚大鼠TG明显升高，提示补骨脂素会导致阴虚大鼠肝脏脂质沉积更明显；同时肝脏组织病理学检查结果显示，补骨脂素会导致阴虚大鼠肝脏空泡(脂肪)变性更明显。上述两种结果相吻合，表明，补骨脂素给药后阴虚大鼠肝毒性加重可能与TG代谢相关，于是进一步检测了TG合成相关因子、TG转运因子和脂肪酸β氧化相关因子mRNA水平的表达情况。结果显示，补骨脂素给药后正常大鼠TG合成相关因子包括TG合成关键酶ACC、FASN、SCD和TG合成的转录因子SREBP-1 mRNA水平均明显降低，阴虚大鼠ACC、FASN、SREBP-1 mRNA水平降低程度更为明显；补骨脂素给药后正常大鼠TG转运关键酶MTP和LPL mRNA水平降低或有降低趋势，阴虚大鼠MTP和LPL降低程度更为显著；补骨脂素给药后正常大鼠脂肪酸β氧化转录因子PPARα和关键酶CPT1A、OCTN2未见明显变化，阴虚动物则明显降低。由此可见，补骨脂素给药后可以明显降低阴虚大鼠肝脏MTP、LPL的mRNA转录水平使TG转运出肝脏水平下降，降低PPARα、OCTN2和CPT1A mRNA转录水平使得TG代谢降低，造成肝脏TG堆积；而TG堆积负反馈调节抑制合成TG的关键酶ACC、FASN、SCD和TG合成的转录因子SREBP-1 mRNA水平。
ERS发生时，PERK与分子伴侣GRP78分离而活化[12]，并引起其下游底物eIF2α的第51位丝氨酸磷酸化而失活，蛋白质的翻译和合成受到活化的eIF2α的抑制，从而抑制ERS；而且eIF2α磷酸化有选择地促进ATF4的翻译，使伴侣分子的合成增加，氧化应激、氨基酸代谢及蛋白分泌相关的基因表达上升，激活关键信号因子CHOP介导细胞凋亡反应[13]。本实验结果显示，补骨脂素给药后正常大鼠GRP78、ATF4、CHOP mRNA水平均未见明显变化，阴虚大鼠ATF4 mRNA水平则明显升高，提示补骨脂素会导致阴虚大鼠肝脏毒性加重可能与ATF4 mRNA水平表达升高，内质网应激反应激活相关。
综上所述，补骨脂素对阴虚大鼠肝毒性加重，可能与加重肝脏脂代谢紊乱，进而加重肝脏胆汁淤积、脂肪变性，以及激活内质网应激反应相关，但其具体机制还有待深入研究。
| [1] |
Li A, Gao M, Zhao N, et al. Acute liver failure associated with fructus psoraleae: a case report and literature review[J]. BMC Complement Altern Med, 2019, 19(1): 84. |
| [2] |
Nam S W, Baek J T, Lee D S, et al. A case of acute cholestatic hepatitis associated with the seedsof psoralea corylifolia (Boh-Gol-Zhee)[J]. Clin Toxicol (Phila), 2005, 43(6): 589-91. |
| [3] |
Yu Y, Wang P, Yu R, et al. Long-term exposure of psoralen and isopsoralen induced hepatotoxicity and serum metabolites profiles changes in female rats[J]. Metabolites, 2019, 9(11): 263. |
| [4] |
魏蒙蒙, 王树瑶, 杨维, 等. 补骨脂的化学成分及主要毒性研究进展[J]. 中国实验方剂学杂志, 2019, 25(7): 207-19. Wei M M, Wang S Y, Yang W, et al. Chemical constituents of psoraleae fructus and its main toxic ingredients[J]. Chin J Exp Trad Med Form, 2019, 25(7): 207-19. |
| [5] |
杨阔, 高茸, 马亚中, 等. 补骨脂素药理作用及肝毒性机制的研究进展[J]. 中草药, 2021, 52(1): 289-98. Yang K, Gao R, Ma Y Z, et al. Research progress on mechanism of pharmacological effects and hepatotoxicity of psoralen[J]. Chin Tradit Herb Drugs, 2021, 52(1): 289-98. |
| [6] |
高姝燕, 麦丽克姆·麦图如孜, 王春, 等. 基于免疫应激的补骨脂特异质肝毒性作用[J]. 中国药理学通报, 2022, 38(12): 1860-8. Gao S Y, Malikam·Matturzi, Wang C, et al. Effects of fructus psoraleae on specific hepatotoxicity in a state of immune stress[J]. Chin Pharmacol Bull, 2022, 38(12): 1860-8. doi:10.12360/CPB202212041 |
| [7] |
王赛, 白明, 苗明三. 阴虚证动物模型诊断指标及分析[J]. 中国比较医学杂志, 2021, 31(1): 132-7. Wang S, Bai M, Miao M S. Diagnostic index and analysis of an animal model of yin deficiency syndrome[J]. Chin J Comp Med, 2021, 31(1): 132-7. |
| [8] |
王志鑫, 崔艳艳, 宋婷婷, 等. 三种肾阴虚证动物模型造模方法比较研究[J]. 山东中医药大学学报, 2023, 47(3): 323-9. Wang Z X, Cui Y Y, Song T T, et al. Comparative study on three animal modeling methods of kidney-yin deficiency syndrome[J]. J Shandong Univ Tradit Chin Med, 2023, 47(3): 323-9. |
| [9] |
白茹, 刘欣欣, 李凤金, 等. 阴虚证动物模型的造模方法[J]. 中华中医药杂志, 2020, 38(2): 69-71. Bai R, Liu X X, Li F J, et al. Modeling method of animal models with yin deficiency syndrome[J]. China J Tradit Chin Med Pharm, 2020, 38(2): 69-71. |
| [10] |
余欢迎, 高海燕, 金传山, 等. 黄精生品及不同炮制品对糖皮质激素致肾阴虚模型大鼠的作用比较[J]. 安徽中医药大学学报, 2021, 40(6): 58-62. Yu H Y, Gao H Y, Jin C S, et al. Effect of crude and processed of polygonatum sibiricum on a rat model of kidney-yin deficiency induced by glucocorticoid : a comparative analysis[J]. J Anhui Univ Chin Med, 2021, 40(6): 58-62. |
| [11] |
潘向军, 楼百层, 朱延涛. 肾阴虚模型制备方法及肾阴虚证研究进展[J]. 新中医, 2019, 51(3): 23-7. Pan X J, Lou B C, Zhu Y T, et al. Research progress of the preparation methods of the model of kidney yin deficiency and kidney yin deficiency syndrome[J]. J New Chin Med, 2019, 51(3): 23-7. |
| [12] |
Bell M C, Meier S E, Ingram A L, et al. PERK-opathies: an endoplasmic reticulum stress mechanism underlying neurodegeneration[J]. Curr Alzheimer Res, 2016, 13(2): 150-63. |
| [13] |
Schönthal A H. Pharmacological targeting of endoplasmic reticulum stress signaling in cancer[J]. Biochem Pharmacol, 2013, 85(5): 653-66. |