2. 温州医科大学药学院，浙江 温州 325006;
3. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院护理部，浙江 杭州 310016
2. School of Pharmacy, Wenzhou Medical University, Wenzhou Zhejiang 325006, China;
3. Dept of Nursing, Run Run Shaw Hospital Affiliated to Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310016, China
恶性肿瘤的发病概率及所致死亡率在我国占据首位的是肺癌[1]，肺癌根据其病理类型可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC占据肺癌总数的80%~85%[2]，NSCLC通常采用综合治疗，如：手术、放疗、化疗以及生物治疗等诸多方式并用，其中，手术切除为治疗早期NSCLC的首选；而放疗则为治疗老年肺癌的重要手段，其对SCLC的疗效最佳。对大多数NSCLC的患者，因确诊时通常已处于晚期，故而采用手术或放疗的治疗效果不佳，而传统的放化疗，具有很强的毒副作用，铂类药物作为主要的传统化疗药物，长期与紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞等肿瘤药物联合使用作为一线的治疗方式[3-5]。但由于这种治疗方式选择性差且毒副作用大而深受限制。因此靶向治疗等新兴治疗方式便成为了颇具重要意义的治疗手段[6]。
间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)是药物研发的一个新的靶点，在传统化疗和表皮生长因子受体剂(epidermal growth factor receptor，EGFR)靶向小分子抑制剂耐药的基础上ALK作为一个新兴的靶点在NSCLC中具有一定的疗效并且有很多独特的优势，本文从ALK的结构与生理功能和ALK的小分子抑制剂的研究现状以及ALK在NSCLC中的治疗现状等方面进行论述，并提出了ALK在NSCLC治疗中问题及展望。
1 ALK的结构与生理功能ALK是酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase，RTK)家族中的一员，它主要在发育的神经系统中表达。受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTKs)是主要存在于细胞表面的一种有内源性蛋白酪氨酸激酶活性的酶联受体，即其既为受体，同时也是酶，它能够与配体相结合，并使靶蛋白的酪氨酸残基发生磷酸化。此类激酶的分子结构特点是：1) 胞外配体结合区：可以与特定配体相结合；2) 跨膜区：由一个疏水的单次α螺旋组成；3) 胞内配体结合区：酪氨酸激酶催化结构域及调控序列，见Fig 1。
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| Fig 1 Structure of ALK |
ALK分子量预计为177 ku[7]。254个氨基酸激酶结构域由1 123至1 376位氨基酸残基组成，在此之前是一个由氨基酸组成的短跨膜区。在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用。在果蝇中发现，ALK以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成，哺乳动物配体尚未确定，在人类视网膜中检测到ALK蛋白质。研究发现ALK在成人中参与能量和体质量调控。表达ALK蛋白的基因位于2号染色体的短臂上，包含29个外显子。编码1 620个氨基酸蛋白表达ALK蛋白的ALK基因主要在胚胎期表达(合成蛋白质)，它的作用是促进神经细胞增殖，在脑和外周神经系统的发育过程中起作用，ALK在神经系统发育完善后即被关闭，因此正常情况下成人体内ALK处于休眠状态，亦不表达蛋白。ALK异常激活是癌症发生的原因之一，尤其在儿童成神经细胞瘤中，约12%的恶性肿瘤与ALK相关。ALK具有不同于RTK家族其他成员的胞外结构域，其近膜端富含甘氨酸的结构域(glycine-rich domain，GRD)，它只在ALK和同家族的LTK(leukocyte tyrosine kinase)中存在，并且是配体结合并诱导ALK/LTK激活的充要条件，见Fig 2。
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| Fig 2 Downstream signaling pathways of ALK |
ALK抑制剂的研究存在两个方向：第一个是靶向小分子抑制剂，另外一个是近两年兴起的蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera，PROTAC)。
靶向药物是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合(或类似的其他机制)，阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点，靶向药物不仅效果好，而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为“靶向治疗”，靶向小分子抑制剂的作用是阻断蛋白的功能。
PROTAC是药物研发领域的一个新的方向，很多无法用小分子调控或抗体无法达到的靶点可以采用PROTAC技术进行调控。传统小分子药物的作用是阻断蛋白的功能，而该项技术的核心是力图将小分子化合物设计成为一种新型药物，通过将蛋白送入蛋白酶体并使其降解。PROTAC作为异双功能分子，由蛋白配体、E3连接酶配体和linker 3部分组成，linker一端与E3连接酶结合的配体连接，另一端与靶蛋白结合的配体连接。
2.2 靶向ALK小分子抑制剂现状目前ALK抑制剂有：2011年上市的克唑替尼(crizotinib)，它是治疗ALK阳性NSCLC的第一个ALK抑制剂，随后开发了抑制能力更强的二代ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib)、阿来替尼(alectinib)和布加替尼(brigatinib)，这4个ALK抑制剂已被FDA批准上市。劳拉替尼(lorlatinib)是一种新型的第三代ALK抑制剂，2018年相继在日本和美国获批上市，2019年在欧盟获批，2020年2月在中国香港获批上市。
布加替尼(brigatinib)：布加替尼是另一种第二代ALK抑制剂，与其他抑制剂不同，它对具有耐药性相关突变的肿瘤具有广泛的抑制特性。在Huang等[8]的一项研究中，利用工程细胞系和癌源细胞系比较了酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)的细胞和体内活性。这项研究证明了布加替尼在体外和体内的效力优于克唑替尼(比克唑替尼强12倍)。且对所有已知的17个ALK次生突变具有优越的抑制特性(包括G1202R)。细胞实验的结果表明，布加替尼与克唑替尼、阿来替尼和艾乐替尼相比具有更高的抑制特性。
劳拉替尼(lorlatinib)：劳拉替尼作为三代ALK-TKI，临床前研究显示，劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择[9]。CROWN研究将劳拉替尼和克唑替尼作为一线治疗方法进行比较，结果显示二者的中位随访时间分别为18.3个月以及14.8个月，可以考虑将其用作ALK阳性患者的一线治疗[10-11]。
临床前研究显示，TPX-0131对已获批准的ALK-TKI的耐药突变有效，特别是G1202R、L1196M和复合突变(如G1202R/L1196M和G1202R/L1198F)，在抑制EML4-ALK磷酸化方面与劳拉替尼的效力相似，在G1202R、复合突变方面的抑制效力明显高于劳拉替尼。
同样作为第四代ALK-TKI的NUV-655，临床前研究表明，NUV-655对已获批准的ALK-TKI的耐药突变高度敏感，包括G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F复合突变。恩曲替尼作为ALK、TrkA-C和ROS1-TKI，现有研究显示，与其他TKIs相比，恩曲替尼似乎并没有优势。瑞波替尼[12]作为ALK、TrkA-C和ROS1-TKI，它可以克服ALK、TrkA-C和ROS1获得性突变而产生的耐药性。目前，瑞波替尼的临床活性还需进一步验证。
CT-707是国产新型的二代ALK-TKI，可用于初治或克唑替尼耐药后的患者。NCT02695550[13]研究初步证明CT-707对ALK阳性的中国患者有效，目前该研究还在进行当中。WX-0593[14]是国内自主研发的新型ALK、ROS1-TKI，目前已经完成Ⅰ期临床研究，WX-0593显示出较大的发展潜力。
PLB1003[15]是基于EML4-ALK融合基因抗药性增强而开发的高效二代ALK-TKI。临床前数据显示，PLB1003是安全有效的，对克唑替尼耐药的患者有潜在的临床获益。
2.3 关于ALK相关PROTAC的研究现状酪氨酸激酶受体ALK首先在与间变性大细胞淋巴瘤有关的染色体异位中被发现。致癌性ALK对多种癌症的发生和进展具有重要影响，例如NSCLC、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肾细胞癌和神经母细胞瘤。因此，ALK已成为重要的抗癌靶标。近年来，人们开发了许多小分子蛋白降解靶向嵌合体PROTAC，例如：TL13-12、TL13-112、TL13-33、MS4077、MS4078、TL13-110，见Fig 3。
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| Fig 3 Chemical structure of ALK PROTAC A: The chemical structure diagram of a series of MS ALK PROTAC; B: The chemical structure diagram of a series of TL ALK PROTAC. |
这些降解产物是通过结合已知的嘧啶类ALK抑制剂TAE684或LDK378，以及小脑配体泊马度胺而开发的。经过证明，在某些细胞类型中，药物转运蛋白ABCB1的表达降低了降解效价。此外，蛋白质组学分析表明，这些化合物还能促进其他激酶的降解，包括PTK2 (FAK)、Aurora A、FER和RPS6KA1 (RSK1)。
ALK的激活与许多类型的人类癌症有关。然而，在使用这些抑制剂治疗的大多数患者中观察到耐药性。因此，需要新的治疗策略(例如具有新的作用机制的化合物)来解决耐药性问题。新兴的PROTAC技术已成功应用于多种蛋白质靶标的选择性降解，但尚未应用于ALK。由于ALK蛋白水平对哺乳动物的生存能力的影响不大，ALK PROTAC可能成为具有最小毒性的新治疗方法。MS4077和MS4078在淋巴瘤细胞SU-DHL-1和肺癌细胞NCI-H2228中以浓度和时间依赖的方式有效地降低了致癌活性ALK融合蛋白的细胞水平。化合物MS4077和MS4078诱导ALK蛋白降解具有脑和蛋白酶体依赖性。此外，化合物MS4077和MS4078对增殖有较强的抑制作用[16]。在ALK阳性的NSCLC细胞系H3122中，TL13-12、TL13-112、TL13-110[17]，显示出改善其亲本抑制剂的药效学特性的能力，特别是对下游ALK信号的持续抑制，表明降解物是一个有希望的靶向ALK治疗的新途径。它们是研究ALK药理降解作用的重要化学工具。我们的研究为开发下一代ALK PROTAC奠定了基础[18]。
3 ALK在NSCLC中的治疗现状 3.1 ALK与NSCLC的关系近年来，伴随着细胞生物学的发展，人们对NSCLC靶向治疗的研究推进到了一个新的阶段，一些新型的药物作用靶点的发现，为癌症治疗提供了新的治疗策略，如：EGFR抑制剂、抗VEGF/VEGFR单克隆抗体、多靶点治疗药物等。目前，探究高效、低毒且高选择性的靶向抗NSCLC药物已成为了研发的主攻方向，其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)为目前研究的热点之一[19]。但是随着第一代EGFR抑制剂的使用，不少患者出现了耐药突变和旁路激活，其中就有ALK通路的激活。
在NSCLC患者中发现了ALK调节异常，它通常以EML4-ALK基因融合的形式来发生。ALK是继EGFR之后在NSCLC中发现新的靶向治疗的靶点。大约有3%~7%的NSCLC患者发生ALK融合基因[20]。ALK在我国NSCLC中的发生率约5.6%，男女患者比例相近，且常与其他驱动基因突变如EGFR、KRAS、ROS1等互斥，其中腺癌的发生率为6.6%~9.6%，鳞癌的发生率为3.7%，最初被确定为融合蛋白的NPM-ALK造成的再生障碍性大细胞淋巴瘤(ALCL) 2号和5号染色体相互易位的结果。而后，ALK筛选融合基因被发现作为炎性肌成纤维细胞肿瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤驱动因素。虽然这些早期发现ALK作为一种有效的致瘤药物靶点，但是一直到2007年前这个观点尚未被充分认可。直到发现EML4-筛选融合蛋白大约在NSCLC中占据5%，考虑到NSCLC患者数量庞大，在美国估计每年ALK+肺癌患者超过8 000人，这表明存在着一个重要的未被满足的医疗需求。到目前为止，已被报道的存在扩增或激活ALK基因的点突变的癌症有成神经性细胞瘤、卵巢癌、退行性的甲状腺癌症等[21]。ALK突变虽然在NSCLC中突变频率不高，但是ALK突变一般会发生脑转移，发生脑转移后，普通的药物无法穿透血脑屏障，这个时候体现了ALK抑制剂的优越性。
3.2 ALK在NSCLC中的基因融合形式ALK的基因融合在渐变性大细胞淋巴瘤中主要有NPM-ALK以及X-ALK，在多数研究中发现抗NPM-ALK以及X-ALK的抗体都对ALK+的渐变性大细胞淋巴瘤有效。ALK的基因融合在NSCLC中主要有EML4-ALK，可以发现抗EML4-ALK的抗体在NSCLC中对EML4-ALK基因融合有效[22]。目前NSCLC中存在多种ALK融合变异类型，除最常见与EML4融合外，也可以与TFG、KLC1、SOCS5、H1P1、TPR、BIRC6等基因融合。
3.3 ALK抑制剂在NSCLC中的CAR-T治疗细胞治疗主要集中在CAR-T方面，目前CAR-T治疗主要集中在血液肿瘤，对实体肿瘤的治疗并没有明确的突破。2021年，中国批准了药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品锐基奥仑赛注射液。越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T疗法用于治疗实体瘤，关键点就是实体瘤靶点的选择，目前研究还处于早期阶段。美国的临床数据显式，已有200多项关于CAR-T的研究，但只有9项涉及CAR-NK。在中国，大多数的企业产品都是针对CD19这一个靶点的。
CAR-T疗法已在ALK中已取得了良好的应用，可以适用到NSCLC中来，CAR-T细胞(嵌合抗原受体T细胞)领域在过去的5年里已经发展起来，对B细胞恶性肿瘤有较好的效果，但在开发这些治疗PTCL的疗法方面存在挑战。这些问题包括PTCL(外周T细胞淋巴瘤)中缺乏特异性的肿瘤靶点，注入的CARs能杀死正常的T细胞，自体T细胞产品被肿瘤细胞污染，以及对正常T细胞免疫功能消融的担忧，这些都阻碍了该领域的发展。然而，最近在克服这些挑战和临床试验方面取得了进展。
3.4 ALK与免疫治疗的关系及相关治疗方式为了识别在肿瘤发生过程中调节Hippo通路的新型激酶，还成功地使用这种NanoLuc生物传感器进行了激酶类抑制剂筛选，并识别了几种调节Hippo通路的激酶。最重要的是，我们验证了RTK，在这项研究中明确了ALK通过介导JAK-STAT3-LATS-YAP/TAZ-PD-L1信号通路引起免疫逃逸增强和肿瘤发生。对免疫反应和肿瘤发生过程中这一新发现的信号轴的进一步表征将有助于阐明ALK-Hippo通路参与癌症进展和治疗的分子机制。
大肿瘤抑制因子NanoLuc生物传感器具有极高的灵敏度和稳定性。因此，它在监测LATS激酶和Hippo通路的动力学和活性方面具有广泛的应用前景。此外，确认YAP/TAZ-PD-L1作为一种新型的下游信号转导轴，介导免疫逃逸中的ALK功能。发现为其他科学家和临床医生提供了一种针对Hippo成分YAP/TAZ单独或联合ALK的新策略，以获得更有效的治疗RIK家族ALK作为Hippo通路调节肿瘤发生和免疫逃逸的新调节因子[23]。
生物疗法在肿瘤的联合治疗中越来越重要，肿瘤疫苗作为生物疗法的重要手段，是近年来的研究热点，研究进展非常迅速。临床应用方面，肿瘤疫苗主要作为手术、放疗和化疗后的辅助治疗，帮助预防癌症的复发和转移，另外，已有作用较好的预防性肿瘤疫苗投入了大规模使用，如人乳头瘤状病毒(HPV)疫苗的应用已经非常广泛。临床研究方面，已开展大量关于肿瘤疫苗或与其它生物疗法联用的临床试验，美国临床试验数据库中与疫苗相关的临床试验约1/3与肿瘤疫苗相关。肿瘤疫苗作为近年新兴的一种免疫疗法，临床应用频率落后于其它几类免疫治疗的方法，但具有广泛的应用前景，虽然就目前的研究发现肿瘤疫苗的发展具有一定的局限。但总体而言，目前已有的绝大多数肿瘤免疫疫苗安全性和反应性良好，随着临床标准的不断完善和技术层面的突破，有望在未来成为肿瘤精准医疗大趋势下的一类重要的肿瘤治疗方式[24]。
用于治疗NSCLC的CIMAVAX-EGF疫苗在古巴已进行临床试验，并已获中国国家食品药品管理局的批准在中国医学科学院进行临床试验。CIMAVAX-EGF肺癌疫苗是世界上唯一注册的此类药品。ALK作为酪氨酸激酶家族中的一员，有望继CIMAVAX-EGF的基础上开发出新的疫苗。
古巴分子免疫中心主任说，新疫苗Racotumomab(雷妥莫单抗)使用方便，在临床试验中显示出"激动人心"的效果，并在欧洲肿瘤内科学会大会上获得广泛认可。
Racotumomab今年将开始批量生产，这将使更多的古巴肺癌患者获得及时的干预和治疗，它在海外的注册也已进入日程。Racotumomab的研发使古巴继续在世界范围内的肺癌治疗领域保持领先地位。古巴是目前世界上唯一一个研究开发出两种肺癌疫苗的国家。
全球肿瘤“治疗性疫苗”研发遍地开花，并取得了相当不错的临床数据。2020年4月1日，国外有公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在NSCLC的三期临床试验耐药或失败后，二线或三线使用Tedopi疫苗，一年总体生存率达到46%，远超预设的25%[25]。
目前，在研的肿瘤疫苗临床试验有200多项，其中个体化的肿瘤疫苗也是重要的方向，具有巨大的潜力。
4 未来展望和结论小分子靶向ALK抑制剂在目前的使用中存在耐药问题，在将来的研究中，如何解决耐药问题，设计出更高效的ALK抑制剂。目前在免疫治疗中都存在皮疹等一系列的副作用，后期在抗肿瘤药物的设计中如何避免这一副作用。在传统的靶向治疗中存在着一系列的耐药突变的副作用，目前PROTAC小分子的设计中，有很多进入了临床试验阶段，但是到目前为止都没有PROTAC小分子进入临床，PROTAC是否具有临床应用价值仍值得商榷。虽然ALK在间变性淋巴瘤中已有广泛的应用，在NSCLC中虽然已报道有多种技术可以用来靶向降解EGFR蛋白，但目前仍以基于蛋白降解系统的PROTAC技术的特异性最好。因为PROTAC技术在应用中可以采用针对肺癌中激酶区突变特异有效的小分子来进行蛋白降解药物的设计，而其他已报道的EGFR降解技术理论上均不能很好地区分野生型和激酶区突变的EGFR，这些技术对EGFR的选择性降解有待进一步研究，在后期应用中的毒副作用也有待评估。近年来，多个免疫检查点抑制剂的获批上市以及多个肿瘤免疫临床试验获得的成功，带动了肿瘤免疫治疗的发展，然而肿瘤免疫治疗领域还存在很多未解决的问题，如只针对某些特定的肿瘤有作用、总体临床应答率低、肿瘤免疫治疗后的复发等问题，有待进一步的解决。
本文从ALK的结构和生理功能，ALK的小分子抑制剂，ALK的生物学功能及其与NSCLC相关的应用现状进行综述，并展望了未来的发展方向。全面、系统地阐述ALK相关的发展和目前存在不足之处，将为ALK机制研究和新的临床治疗手段的发现提供重要理论依据和实验依据，将推动本领域的发展从而使ALK更好地应用于NSCLC的治疗并为NSCLC患者带来福音。
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