表1(Table 1)
白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)超家族细胞因子的发现开始于二十世纪40年代，当时发现的一组蛋白质被命名为“内源性致热源”，可以引起发热，由白细胞产生并介导多种生物活性。后来发现这些蛋白质分子在白细胞之间具有“通信”能力而将其命名为白细胞介素(interleukin，IL)，随着基因组技术和蛋白质分析技术的发展，越来越多的分子被发现并划为白细胞介素家族成员。其中IL-1家族成员在近些年来研究颇多，IL-1家族细胞因子可激活包括细胞因子、趋化因子、黏附分子以及脂质介质在内的复杂级联反应，在炎症和先天性及适应性免疫的启动和调节中起着关键的作用。目前发现IL-1家族细胞因子参与了多种炎症性疾病的发生，如肥胖、动脉粥样硬化、病毒与寄生虫感染、癌症以及肝脏疾病等。
在肝脏疾病的发生发展过程中，炎症在其中扮演着十分重要的作用，既可以发生在病毒或药物诱导的急性肝炎中，也可以发生在酒精性和非酒精性肝病、急性肝衰竭、肝移植后的缺血/再灌注损伤以及肝细胞癌变中。白细胞介素-1家族成员参与了大多数急性和慢性肝脏疾病炎症的发生，在肝脏疾病的进展和演变中起着关键作用。本文将围绕白细胞介素-1家族细胞因子与肝脏疾病关系的研究进展进行综述，讨论IL-1家族细胞因子在各种肝脏疾病发生发展以及相关免疫应答过程中的关键作用，并展望IL-1家族成员在药物研发和临床治疗方面的应用前景。
1 IL-1家族细胞因子的结构、分布及生物学特性IL-1家族细胞因子在生理和病理条件下都受到诱导剂、拮抗剂以及抗炎细胞因子的严格调控，庞大的家族中有IL-1家族配体(包括7种具有激动剂活性的分子IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ)、3种受体拮抗剂(IL-1Ra、IL-36Ra和IL-38)和1种抗炎细胞因子(IL-37)，而IL-1受体(IL-1R)家族则包含了10种分子[1]，包含4个与配体结合的亚基(IL-1R1、ST2、IL-18Rα和IL-36R)以及3个信号亚基(IL-1RAcP、IL-18Rβ和TIR8/SIGIRR)，见Tab 1。
| Cytokine | Receptor | Inhibitory ligand/Interference ligand | Function | Related drugs* |
| IL-1α | IL-1R | IL-Ra | Proinflammatory | Anakinra |
| IL-1β | IL-1R | sIL-1RAcP | Antiinflammatory | Anakinra; Canakinumab |
| IL-18 | IL-18Rα | IL-18BP | Proinflammatory | / |
| IL-33 | ST2 | sST2 | Proinflammatory | / |
| IL-36α | IL-36R | IL-36Ra | Proinflammatory | / |
| IL-36β | IL-36R | IL-36Ra | Proinflammatory | / |
| IL-36γ | IL-36R | IL-36Ra | Proinflammatory | / |
| IL-37 | IL-18Rα | / | Antiinflammatory | / |
| IL-38 | IL-36R | / | Antiinflammatory | / |
| *Anakinra，the recombinant form of IL-1Ra that blocks signal transduction of IL-1α and IL-1β；Canakinumab，monoclonal antibody against IL-1β | ||||
IL-1家族成员可以根据氨基酸N-末端前体的长度分为3个亚家族，IL-1亚家族包括IL-1α、IL-1β、IL-1Ra和IL-33；IL-18亚家族包括IL-18和IL-37；IL-36亚家族包含IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-38[2]。IL-1家族细胞因子受体与配体结合后，可激活下游与炎症和免疫反应相关的关键转录因子，如NF-κB、AP-1、c-JNK、MAPKs、ERKs、IRF等，进而发挥其生物学功能。
1.1 IL-1IL-1是最早发现的IL-1家族成员，分为IL-1α和IL-1β，两者可以识别共同的受体IL-1R，而后者由IL-1R1和IL-1RAcP构成，后来又发现了发挥拮抗作用的IL-1R antagonist(IL-1Ra)。IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)是IL-1R复合物不可或缺的组成部分，稳定IL-1/IL-1R之间的相互作用，在受体复合物的信号转导中发挥重要作用。IL-1α和IL-1β都通过IL-1R1和IL-1RAcP组成的异源二聚体IL-1R传递信号。可溶形式的IL-1RAcP(sIL-1RAcP)仅包含细胞外结构域，可作为IL-1信号传导的天然抑制剂。有研究[3]表明，通过增加sIL-1RAcP的水平来抑制IL-1驱动的炎症反应，可以作为多种慢性炎症性疾病的潜在治疗策略。
IL-1α是IL-1家族中的一种双功能细胞因子，在细胞外，IL-1α与细胞表面的IL-1R1结合，招募其共同受体IL-1R3，启动与IL-1β相同的促炎信号；在细胞内，IL-1α则可以在细胞核与细胞质间快速穿梭以实现在不同空间的生物学功能。与IL-1β和IL-18不同的是，IL-1α前体不需要半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)裂解处理释放活性因子。IL-1主要来源于单核细胞和巨噬细胞，在其他类型细胞如上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞也可产生。
1.2 IL-18IL-18起初是被发现并称为干扰素γ诱导因子(interferon-gamma inducing factor，IGIF)，因其在受体识别和信号传导上与IL-1α和IL-1β有所差别，后被命名为IL-18，IL-18是一种独特的细胞因子，与受体IL-18R结合后能激活先天免疫和适应性免疫，包括Th1和Th2免疫应答，具有重要的病理生理功能。与IL-1β类似，IL-18是以前体的形式存在的，需要通过Caspase-1加工处理成有活性的形式。IL-18受体是由一个结合亚基IL-18Rα和一个信号链IL-18Rβ组成，IL-37也可通过与IL-18Rα结合而传递信号，在此过程中需要TIR8/SIGIRR信号亚基的辅助。白细胞介素18结合蛋白(interleukin 18 binding protein，IL-18BP)是一种能与IL-18结合的细胞外蛋白，阻止其与受体IL-1R5/IL-18R相互作用，从而中和其活性。
1.3 IL-33IL-33是在2005年被发现的IL-1家族中的另一成员，与IL-1和IL-18不同的是，IL-33在2型免疫反应及相关疾病的发生发展中起着重要的作用。IL-33既是一种损伤相关模式分子(damage associated molecular patterns，DAMPs)，也是一种细胞因子，在先天免疫、炎症和肿瘤发生中发挥重要作用[4]。IL-33通过与其同源受体(ST2；也称为IL1RL1)结合发挥其生物学功能，后者与其辅助受体IL-1RAcP相互作用。IL-1RAcP是IL-33信号转导中不可或缺的成分，ST2和IL-1RAcP均可由天然免疫细胞和2型免疫细胞表达，包括Th2细胞(T helper 2 cell)、2型固有淋巴细胞(type 2 innate lymphoid cells，ILC2s)、调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和肥大细胞。IL-33与其受体ST2结合可以激活NF-κB和MAPK信号通路，并促进促炎因子和2型辅助T细胞相关细胞因子的产生。
1.4 IL-36IL-36α、IL-36β、IL-36γ均与IL-36R结合，通过辅助受体IL-1RAcP传递信号，IL-36Ra是其负性调节因子。IL-36由先天性免疫细胞和淋巴细胞产生，通过诱导促炎细胞因子、趋化因子和共刺激分子促进Th1和Th17细胞分化。有研究[5]表明，IL-36可由皮肤组织和肺组织的上皮细胞产生并参与先天免疫应答和炎症反应。
1.5 IL-37IL-37作为一种抗炎细胞因子，通过与IL-1R5/IL-18Rα/IL-1R8结合而传递信号，负性调控炎症和免疫的发生，目前其发挥功能的机制尚不清楚。IL-37是另外一种被caspase-1切割后发挥其生物活性的细胞因子[6]。IL-37的主要来源是上皮细胞，一些免疫细胞也可以表达。
1.6 IL-38IL-38和已知的具有拮抗剂活性的IL-1Ra和IL-36Ra在序列同源性上有一定的相关。遗传关联研究表明IL-38可能与人类的炎症性疾病有关[7]。IL-38可能参与了IL-17和IL-22产生的调节，目前对于IL-38的功能以及作用模式有待进一步研究。
2 IL-1家族细胞因子与肝脏疾病IL-1家族细胞因子主要是发挥促炎作用，也可以发挥抗炎作用，其作用的发挥取决于激动剂、拮抗剂以及抑制性受体之间的平衡。IL-1家族成员参与了大多数急性和慢性肝脏疾病炎症的发生，在肝脏疾病的进展和演变中起着关键作用。
2.1 IL-1与肝脏疾病炎症是大多数急性和慢性肝脏疾病的发病机制之一，而炎性小体(inflammasome)在其中扮演着十分重要的作用。炎性小体是一种可以感知损伤细胞和病原体发出的危险信号的多种蛋白复合体，在感知危险信号后迅速组装并激活Caspase-1，后者会使得IL-1β、IL-18和IL-37成熟并释放，从而引发细胞焦亡(pyroptosis)的发生，参与多种肝脏疾病炎症的发生发展。在酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)等慢性肝脏疾病中，炎症小体在促炎反应中的作用已被广泛报道，其中大多数研究是NLRP3(NLR family pyrin domain containing 3)在肝脏疾病发生发展中的作用关系。
在NAFLD小鼠模型中，NLRP3炎性小体的激活通过增加促炎细胞因子IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平来加重肝脏炎症。有研究[8]发现，在对乙酰氨基酚(acetyl-p-aminophenol，APAP)诱导的肝损伤小鼠模型中，库普弗(Kupffer)细胞在感知到来自坏死的肝细胞DAMPs信号之后，依赖于TLR4/MyD88信号通路，通过分泌IL-1α以激活中性粒细胞和单核细胞，进一步放大APAP诱导肝损伤的炎症信号，加重肝损伤。在酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，酒精的摄入使得肝脏库普弗细胞中NLRP3/ASC/pro-Caspase-1复合物激活，接着IL-1β得到进一步成熟并释放，招募并激活肝脏iNKT细胞(invariant natural killer T cell)，促使肝脏炎症和中性粒细胞的浸润，从而加重酒精肝损伤程度[9]。
IL-1配体与受体的结合以及下游信号通路的传导在肝脏疾病的发生发展中起着至关重要的作用。研究表明，一种MyD88-TIR结构域的合成模拟物AS-1通过阻断MyD88与IL-1之间的相互作用来改善非酒精性脂肪性肝炎以及肝脏胰岛素抵抗，可作为防治非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的一种潜在策略[10]。相关研究[11]表明，IL-1β信号在酒精诱导的肝脂肪变性、炎症和损伤的发生发展中起着至关重要的作用，这种致病作用依赖于骨髓来源的Kupffer细胞中炎性小体的激活。此外，通过使用重组的IL-1Ra阻断IL-1信号传导，可以显著减轻酒精诱导的肝脏炎症、脂肪变性以及肝损伤。此外，研究[12]发现，GSDMD膜孔在IL-1β的高分泌中起着关键的作用，GSDMD基因缺失可降低体内IL-1β的释放并改善小鼠酒精性脂肪性肝炎。在以往的研究中发现，IL-1受体阻断剂IL-1Ra对酒精性脂肪性肝炎有保护作用，但是其生物半衰期较短，肝脏药物浓度较低，有一定的局限性，通过制备编码IL-1Ra的肝细胞特异性纳米生物制剂，可以实现IL-1Ra在肝脏的局部和长期表达，减少炎性细胞的浸润，并发挥对酒精性脂肪肝炎的保护作用。
在酒精性肝病中，长期的酒精暴露使得库普弗细胞对脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)通过Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)介导的激活更加敏感，这种致敏作用增强了各种促炎细胞因子的产生，如IL-1和TNF-α，从而导致肝细胞功能障碍、坏死、凋亡以及导致肝纤维化/肝硬化的细胞外基质蛋白的产生。有研究[13]报道，在NF-κB信号通路中NFKBIA一种L34P IkBα突变体，可以严重抑制NF-κB通路的激活以及下游因子的产生，并使得巨噬细胞IL-1β分泌增加，IL-1β的高表达可引起外周中性粒细胞活化和肝损伤，通过造血干细胞移植和IL-1阻断剂治疗可以降低IL-1β的表达和中性粒细胞的活化及其介导的肝损伤。
此外，IL-1及其信号通路与肝癌的发生发展也有着密切的关系。IL-1β/IRAK-1信号通过JNK和NF-Y/p300/CBP复合物促进癌蛋白Gankyrin的表达，从而激活炎症通路，促使肝癌的发生[14]。
2.2 IL-18与肝脏疾病当环境或内源性因素诱导肝脏发生炎症时，先天性免疫反应的激活介导促炎细胞因子IL-1β和IL-18的产生，后两者与相关免疫细胞相互作用，启动并激活适应性免疫应答，从而造成肝脏炎症和相关疾病的发生。IL-18还是细胞因子风暴的重要组成成分，会促使巨噬细胞活化综合征的发生，加重组织炎症损伤。
最近的研究[15]发现，NLRP3-IL-1β通路在脂肪组织诱导的炎症和肥胖相关的并发症(2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病)的发生发展中起着重要的作用。肥胖、肥胖相关的糖尿病和NAFLD增加了脂肪组织中炎性小体不同组分的表达以及IL-1β和IL-18的表达和释放。此外，阻断NLRP3的表达可减轻脂肪组织炎症，显著减轻纤维化。有研究[16]表明，在NASH小鼠模型中，免疫检查点Tim-3在肝脏巨噬细胞上的高表达可以减轻炎症带来的肝损伤，并且在体外实验中证实，在巨噬细胞中Tim-3可负性调节活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生以及相关促炎细胞因子(如IL-1β和IL-18)的分泌，从而减轻非酒精性脂肪性肝炎的炎症损伤程度。
Ikeda等[17]研究发现，在自身免疫性肝炎小鼠模型中，脾脏和肝脏中的树突状细胞(dendritic cells，DCs)分泌的IL-18可以促进CD4+T细胞向Th1细胞分化、CD8+T细胞向效应T细胞分化，并借助CXCR3-CXCL9轴进行T细胞迁移，加重肝脏炎症的发生与发展。在慢性丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染期间，单核细胞通过分泌IL-18和IL-36抑制蛋白(IL-18BPa和IL-36RA)，降低NK细胞活性，从而抑制其表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)和杀伤靶细胞的能力[18]。
在APAP诱导的急性肝损伤模型中，IL-18与肝脏组织的显著损伤有关，通过敲除IL-18或拮抗剂阻断IL-18都可以减轻肝损伤，其机制可能与其在肝细胞上干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)和FasL表达有关，后两者会加重APAP诱导的肝损伤[19]。
2.3 IL-33与肝脏疾病IL-33是组织应激或损伤时释放的一种警示因子。肝细胞是IL-33的主要来源，损伤肝细胞释放的IL-33在急性肝损伤时具有保护作用，而在慢性损伤时，例如肝纤维化，IL-33则会加重肝脏组织纤维化程度。
IL-33/ST2信号与酒精性肝病的关系在先前已有报道，在轻度酒精性肝病阶段，ST2负性调节肝脏巨噬细胞的炎症活化，从而保护肝脏免受酒精诱导的肝损伤，而在严重肝损伤阶段，释放到细胞外的IL-33可能通过触发肝脏巨噬细胞IL-33/ST2信号通路而加重组织炎症。近来研究[20]发现，在重型酒精性肝炎患者中，中性粒细胞上的IL-33/ST2通路是有缺陷的，这种缺陷会使得中性粒细胞迁移能力下降，并且和患者高风险感染也是相关的，而通过外源重组的IL-33治疗可以修复这一缺陷。
IL-33可吸引2型固有淋巴细胞，通过释放IL-13等细胞因子触发肝星状细胞的促纤维化表型激活。动物实验表明，缺失IL-33受体ST2可减少肝损伤、炎症细胞浸润以及肝纤维化水平。近来研究[21]发现，一种新的趋化因子PSMP/MSMP(PC3-secreted microprotein/microseminoprotein)可以通过多种机制诱导肝纤维化的发生，一方面PSMP通过炎性巨噬细胞的浸润、极化以及促炎细胞因子的产生间接促进肝纤维化，另一方面PSMP还可以通过与其受体CCR2(C-C motif chemokine receptor 2)结合直接激活肝星状细胞来促使肝纤维化的发生，而IL-33作为一种损伤相关模式分子，可以促进肝细胞产生PSMP，在肝纤维化的发生发展中起着至关重要的作用。
缺血/再灌注损伤是一个肝脏移植早期的炎症过程，影响着移植物的功能以及临床预后。IL-33可以作为一个独立因素与肝脏移植后缺血/再灌注损伤移植物的功能障碍有关，IL-33作为肝脏缺血/再灌注损伤时的一个警示因子，与肝脏移植患者早期肝损伤相关疾病的主要特征是密切相关的。有研究发现，肝脏缺血/再灌注损伤会导致肝窦内皮细胞释放IL-33，后者促进中性粒细胞胞外陷阱的形成，从而加重无菌性炎症[22]。
IL-33具有促瘤和抗肿瘤双重作用，在多种肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用。借助scRNA-Seq技术发现，IL-33/ST2信号在调节性T细胞介导的免疫抑制中起着重要作用，这与肿瘤的发展是密切相关的。Li等[23]研究发现，在IL-33的作用下，增多的ILC2通过释放高水平的IL-13来促进胆管细胞增生，在胆管损伤小鼠模型中，IL-33/ILC2/IL-13通路的激活可以促进胆管上皮细胞的修复，而在诱导的肝转移性胆管癌中，这一通路的激活则会有利于癌变进程的发展。肿瘤细胞因子微环境控制着固有淋巴细胞的组成以及肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的预后情况，在肝细胞肝癌患者中，ILC2/ILC1比值高的患者在促进ILC2产生的肿瘤中表达IL-33，这和较好的生存率是相关的[24]。
2.4 IL-36与肝脏疾病IL-36可以激活多种免疫细胞和非免疫细胞，例如巨噬细胞、T细胞、角质形成细胞以及上皮细胞等，从而参与多种炎症性疾病和肿瘤的发生。近来研究[25]发现，在急性肝炎小鼠模型中，IL-36在调节T细胞功能和稳态方面起着重要的作用，结果显示IL-36主要来源于浸润的中性粒细胞，通过缺失IL-36/IL-36R信号会加重肝损伤，其机制可能与肝脏中CD4+T细胞和CD8+T细胞活化以及炎症细胞因子的产生增多有关。结合临床样本分析发现，IL-36的表达和肝细胞癌的预后密切相关，IL-36的高表达提示肝细胞癌患者预后较好，生存期较长[26]。
2.5 IL-37与肝脏疾病IL-37是IL-1家族成员中重要的抗炎细胞因子。近来研究[27]报道，IL-37可下调肝脏库普弗细胞和肝星状细胞的活化，干扰TGF-β信号转导，从而减轻肝纤维化和炎症水平。此外，抗炎细胞因子IL-37还可以改善胰岛素抵抗和肥胖诱导的炎症反应。IL-37对肝脏缺血/再灌注损伤具有保护作用，IL-37可以减少由肝细胞和库普弗细胞产生的促炎细胞因子和趋化因子水平，直接保护肝细胞免受损伤。有研究表明，抗炎细胞因子IL-37通过抑制肝脏中IFN-γ和TNF-α两种关键细胞因子的持续表达，从而在自身免疫性肝炎中发挥保护作用[28]。此外，IL-37的低表达与肝细胞癌的发生发展也是相关的。
2.6 IL-38与肝脏疾病对IL-1家族另一新成员IL-38的研究目前主要集中炎症免疫方面，尤其是在免疫调控上的作用。相关研究表明，在IL-38在小鼠体内的表达可能通过抑制炎性细胞因子的产生而对急性肝损伤有保护作用[29]。Xu等[30]研究发现，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，IL-38可减轻肥胖引起的炎症和胰岛素抵抗。目前认为IL-38主要是通过调控肝脏免疫微环境中炎症因子参与肝脏疾病的发生发展，具体作用机制有待进一步研究。
3 小结与展望总的来说，肝脏疾病的急性和慢性炎症发生有多种病因，包括毒性侵害(酒精、脂肪饮食、药物等)和病毒感染，慢性肝炎的发展会导致肝纤维化、肝硬化以及肝癌的发生。IL-1家族细胞因子在肝脏疾病的发生发展中起着十分关键的作用，一方面，IL-1家族中发挥促炎作用的因子会增强组织损伤和炎症发生，另一方面部分发挥抗炎作用的因子则会促进组织再生而发挥对肝脏的保护作用。围绕IL-1家族细胞因子及其信号通路相继开发出了一些针对性的靶点药物，例如，阿那白滞素，它是开发和应用最早的一个IL-1受体拮抗剂，是一种重组的IL-1Ra，通过竞争性的结合IL-1，减少IL-1和IL-1R的结合，从而阻断IL-1α和IL-1β的信号转导，目前主要应用于骨关节炎、痛风等疾病中。卡那单抗是一种抗IL-1β单克隆抗体，2009年被FDA批准用于治疗由基因突变引起的冷吡啉相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)。此外，NLRP3特异性抑制剂MCC950以及重组的IL-18BP也在临床前研究和临床试验中表明是治疗急慢性肝脏疾病的候选药物。随着对IL-1家族细胞因子在肝脏疾病中的作用和机制深入研究，相信会有很多的药物开发并应用于临床治疗中，从而促进人类的健康。
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