表1(Table 1)
2. 安徽省转化医学研究院研究型病房，安徽 合肥 230601;
3. 合肥华方医药科技有限公司，安徽 合肥 230088
2. Anhui Provincial Institute of Translational Medicine, Hefei 230601, China;
3. Hefei Huafang Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd., Hefei 230088, China
抑郁症(depression)是由多种因素引起的一种情感障碍性疾病，其临床症状主要有情绪低落、抑郁自卑、思维迟缓、动力减退，甚至悲观厌世、有自杀倾向等，严重危害患者的自身生命安全[1-2]。近年来，全球范围内抑郁症的发病率呈日益上升的趋势，据WHO统计显示，从2005年到2015年，抑郁症患者人数增加了约18%，影响约3.22亿人[3-4]。不容忽视的是，抑郁症严重影响着患者的生活和工作，同时给家庭和社会带来沉重的经济负担。目前，药物治疗和心理疗法是抑郁症的主要治疗手段[3]。
第二代抗抑郁药(又称新型抗抑郁药物)——文拉法辛(venlafaxine，VEN)是一种苯乙胺双环类抗抑郁药，能有效抑制5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)的再摄取，用于治疗各型抑郁症、广泛性焦虑症和社交焦虑症等，具有起效快、疗效肯定、不良反应较小、耐受性好等特点，是目前临床治疗抑郁症的一线用药[5-6]。VEN口服吸收迅速而良好，单次口服可被吸收超过90%，生物利用度为40%~45%[6]。吸收后在肝脏内主要活性代谢产物为O-去甲基文拉法辛(ODV)，具有与母药相似的抗抑郁活性，而另外2种次要代谢产物N-去甲基文拉法辛(NDV)和N，O-去甲基文拉法辛(DDV)的活性很低[6-7]。VEN与ODV在体内以(R)-(-)和(S)-(+)外消旋混合体形式存在，均有活性，主要通过肾脏排泄[8]。
由Osmotica Pharmaceutical Corp持有的盐酸文法拉辛缓释片于2008年获得FDA批准。目前国内盐酸文拉法辛缓释片市场需求大，合肥华方医药科技有限公司研制的盐酸文拉法辛缓释片属于渗透泵控释制剂，该制剂实现了零级释放，具有释药速度不受胃肠道pH影响、体内血药浓度更加平稳等特点[9]。本研究由国家食品药品监督管理总局批准后实施，其药物临床试验批件号：2016L09397，按照国家《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)要求和指导原则，评价两种制剂在中国健康受试者体内餐后单次给药后的药动学特征和生物等效性，以期为受试制剂在中国的注册上市和临床合理用药提供依据。
1 材料与方法 1.1 仪器LC-20ADXR高效液相色谱泵(Shimadzu公司)、TRIPLE QUAD 6500+质谱仪(AB Sciex公司)、GL-2050MS型高速冷冻离心机(上海卢湘仪离心机仪器有限公司)；分析天平BT125D(赛多利斯科学仪器(北京)有限公司)和XPR6UD5(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)。
1.2 药品与试剂受试制剂(T)：盐酸文拉法辛缓释片，规格75 mg/片，批号1712003，有效期至：2019年12月15日，于25 ℃(15 ℃~30 ℃)存储，防止湿气和潮湿，国药集团国瑞药业有限公司生产，合肥华方医药科技有限公司提供，含量99.2%；参比制剂(R)：盐酸文拉法辛缓释片(商品名VENLAFAXINE)，规格75 mg/片，批号3156621，有效期至2020年4月，于25 ℃(15 ℃~30 ℃)存储，防止湿气和潮湿，Osmotica Pharmaceutical Corp持有VERTICAL PHARMACEUTICALS经销，含量99.9%；盐酸文拉法辛(Venlafaxine HCl)对照品，批号1376-080A1，纯度100%；琥珀酸O-去甲基文拉法辛[Desvenlafaxine(O-Desmethyl Venlafaxine) Succinate]对照品，批号2785-029A1，纯度99.4%；盐酸文拉法辛-d10(Venlafaxine-d10 HCl，VEN-d10)，批号1166-015A6，纯度99.7%；O-去甲基文拉法辛-d10(O-Desmethyl Venlafaxine-d10，ODV-d10)，批号1166-016A8，纯度99.9%，以上对照品均源自TLC Pharmaceutical Standards Ltd.。甲醇、乙腈、乙酸乙酯(色谱纯，Fisher Scientific)，氨水(色谱纯，阿拉丁化学试剂有限公司)，其余试剂均为分析纯。
1.3 受试者选择本研究由安徽医科大学第二附属医院国家药物临床试验机构承担，临床试验方案及知情同意书等研究文件均获安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准，受试者在获知试验过程及药物可能的不良反应后，自愿签署知情同意书，参加本试验筛选程序。
本研究共入组26例中国健康男性和女性受试者，其中男性17(65.4%)例，女性9(34.6%)例，平均年龄为(27.1±9.5)岁，平均身高为(165.65±7.83)cm，平均体重为(61.27±9.34)kg，平均体质量指数(BMI)为(22.21±1.78)kg·m-2。均无临床严重疾病史，无心血管系统、内分泌系统、神经系统疾病或肺部、血液学、免疫学、精神病学疾病及代谢异常等慢性病史，无烟酒嗜好，非过敏体质，无文拉法辛或该药物中任何辅料及食物过敏史，生命体征、体格检查、临床实验室检查(血常规、尿常规、血生化、凝血功能、妊娠检查(女性)等)和12导联心电图检查结果正常或经临床医师判断异常无临床意义，无吞咽困难或任何影响药物吸收的胃肠道疾病史，乙肝五项、丙型肝炎病毒抗体、抗人类免疫缺陷病毒抗体或抗梅毒螺旋体特异性抗体检查均无临床意义，服用研究药物前14 d内未服用任何处方药、非处方药或草药等(使用外用制剂或局部用药制剂除外)，女性受试者不处于哺乳期或妊娠期，且6个月内无生育计划等。
1.4 给药方案本试验采用餐后、随机、开放、单剂量、两周期、两序列、两交叉设计。本试验入组26例受试者，其中1例受试者在第二周期给药前因未吃高脂餐而退出试验。所有入组受试者随机分为2组，分别口服盐酸文拉法辛缓释片受试制剂和参比制剂75 mg，用药间隔7 d。受试者每周期给药当天给药前30 min时开始进食高脂高热标准餐，并在30 min内进餐完毕，在开始进餐后30 min时以温水240 mL送服受试或参比制剂。每周期给药0时(给药前30 min内)和给药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、24、36、48、60、72 h采集静脉血4 mL，单周期每人总计20个采样点。
1.5 血样采集及处理试验过程中每个时间点均采集静脉血4 mL，至EDTA-K2抗凝管中，将采血管上下轻柔颠倒混匀，血样采集后1 h内，4 ℃(2 ℃~8 ℃)离心机以1 700×g离心10 min，分离上层血浆样品分为2份，一份用于血样分析(约1.0 mL)，一份用于备份。血样采集2 h内将血浆样品放入超低温冰箱(低于≤- 60 ℃)冻存，以供药代动力学分析。
1.6 测定条件与血浆样本处理 1.6.1 色谱条件色谱柱：Ultimate XB C18(2.1 mm×50.0 mm，5 μm，Welch)；流动相A(MPA)：含0. 1%甲酸和5 mmol·L-1甲酸铵的水溶液，流动相B(MPB)：乙腈；流速: 1.00 mL·min-1；梯度洗脱(0 min，10% B；1.20 min，40% B；1.30 min，95%B；2.00 min，95% B；2.10 min，10% B；2.70 min，停止。)；柱温：35 ℃；进样量5 μL。
1.6.2 质谱条件离子源：电喷雾离子化(ESI+)；多反应监测(MRM)模式；雾化器：50.0 psi，辅助气：50.0 psi，气帘气：35.0 psi，碰撞气：9.00 psi，电喷雾电压：5 500 V；涡旋离子喷雾温度：600 ℃。VEN、ODV及内标物VEN-d10、ODV-d10用于定量分析的离子对分别为m/z 278.3→m/z 121.0，m/z 264.1→m/z 107.0，m/z 288.3→m/z 121.1和m/z 274.2→ m/z 107.1；去簇电压(DP)分别为50 V、40 V、40 V和50 V；碰撞能量(CE)分别为40 V、50 V、45 V和55 V。
1.6.3 血浆样本处理待血浆样品完全融化后，用移液器精密移取50 μL血浆于一块96孔深孔板中，加入25 μL内标工作液(VEN-d10及ODV-d10，25.0 μg· L-1)，涡旋混合3 min，再加入50 μL 10%氨水水溶液，涡旋混合5 min，加入600 μL乙酸乙酯萃取液，涡旋混合10 min，然后于1 700×g离心15 min，移取上清液300 μL至另一块96孔深孔板中，用96孔氮吹仪吹干，再向吹干之后的96孔板中加入150 μL乙腈∶水(10 ∶90，v∶v)稀释溶液复溶，涡旋混合5 min。取上清液5 μL，提交LC-MS/MS分析。
1.7 数据处理与统计学分析使用美国Pharsight公司的药代动力学软件PhoenixTM WinNonlinVersion 6.4，以非房室模型计算各个受试者体内VEN及其活性代谢产物ODV的药代动力学参数。并对AUC0-t、AUC0-∞和Cmax经自然对数(In)转换后进行多因素方差分析，然后采用双向单侧t检验、计算90%置信区间(CI)的统计分析方法，来评价受试制剂与参比制剂的生物等效性。当受试制剂与参比制剂血浆中VEN的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间在80.00%-125.00%等效区间内，即可判定两制剂生物等效，代谢产物ODV作为参考指标。
2 结果 2.1 方法学评价 2.1.1 专属性本试验考察了6个不同来源的空白基质的干扰峰对分析物VEN、ODV和内标物VEN-d10、ODV-d10峰面积积分的影响。结果表明，VEN和内标物VEN-d10保留时间均为1.1 min，ODV和内标物ODV-d10保留时间均为0.8 min，空白血浆中代谢物质和内源性物质均不干扰VEN、ODV和内标物测定，方法专属性良好。
2.1.2 标准曲线与定量下限(LLOQ)取空白血浆，加入VEN的标准曲线浓度点的工作液各10 μL，依次配制成相当于VEN的血浆质量浓度分别为0.1、0.2、0.5、2.0、8.0、45.0、90.0、100 μg·L-1，ODV分别为0.5、1.0、2.5、10.0、40.0、90.0、180、200 μg·L-1的样品，按“1.6.3”项处理样本，以“1.6.1”和“1.6.2”条件进行测定，分别建立VEN和ODV的标准曲线。以待测物(VEN、ODV)与内标的色谱峰面积比为纵坐标(y)，以血浆中待测物的质量浓度(x)为横坐标，用加权(W=1/x2)最小二乘法进行线性回归运算，VEN和ODV的回归方程分别为y＝0.133x+0.000 551(r＝0.998 0)和y＝0.142x+0.004 12(r＝0.997 9)，结果表明，VEN在0.1~100 μg·L-1线性关系良好，而ODV在0.5~200 μg·L-1线性关系良好，定量下限分别为0.1和0.5 μg·L-1。
2.1.3 精密度与准确度空白血浆中加入VEN对照品溶液，配制成最低质控浓度(LLOQ QC)、低浓度(LQC)、中浓度(MQC)、算术中浓度(AMQC)和高浓度(HQC)5个质量浓度(VEN为0.1、0.3、4.0、50.0、75.0 μg·L-1，ODV为0.5、1.5、15.0、100、150 μg·L-1)的样品，按“1.6.3”项下操作，每一浓度平行6个样品，连续测定3批，根据当批标准曲线，计算QC样品的实测质量浓度。结果表明，各质量浓度样品批内、批间精密度相对标准差(RSD)＜15%，准确度均在85%~115%，见Tab 1。
| Analyte | Concentration/μg·L-1 | Intra-day/μg·L-1 | RSD/% | Inter-day/μg·L-1 | RSD/% |
| VEN | 0.1 | 0.098±0.006 | 6.5 | 0.10±0.008 | 7.4 |
| 0.3 | 0.32±0.01 | 3.7 | 0.32±0.01 | 3.5 | |
| 4.0 | 4.21±0.08 | 2.1 | 4.22±0.11 | 2.7 | |
| 50.0 | 51.00±1.54 | 3.0 | 51.00±0.95 | 1.9 | |
| 75.0 | 79.37±1.46 | 1.8 | 76.83±2.35 | 3.1 | |
| ODV | 0.5 | 0.46±0.01 | 2.9 | 0.46±0.01 | 2.8 |
| 1.5 | 1.42±0.03 | 1.9 | 1.42±0.03 | 2.2 | |
| 15.0 | 14.32±0.36 | 2.5 | 14.23±0.31 | 2.1 | |
| 100 | 101.00±2.00 | 2.0 | 101.67± 2.21 | 2.2 | |
| 150 | 156±1.67 | 1.1 | 152±4.51 | 3.0 |
分别采用9个不同来源的空白血浆提取后加入LQC、MQC、HQC 3个质量浓度(VEN为0.3、4.0、75.0 μg·L-1，ODV为1.5、15.0、150 μg·L-1)的分析物和内标，同时配制不含基质提取物的同浓度纯溶液对照样品，采用基质存在下的峰面积与不含基质的相应峰面积的比值分别计算分析物和内标的基质因子。结果VEN低、中、高质量浓度内标归一化的基质因子为1.02±0.05、1. 01±0.02、0.99±0.02，RSD分别为5.1%、2.3%、1.8%，ODV低、中、高质量浓度内标归一化的基质因子为1.04±0.02、0.996±0.03、0.996±0.02，RSD分别为2.3%、3.0%、2.2%，均低于15%，符合基质效应考察的要求。
同时，进行了溶血及高脂血浆基质下低、高2个质量浓度(VEN为0.03和75 μg·L-1，ODV为1.50和150 μg·L-1)的基质效应，VEN、ODV和内标VEN-d10(25.0 μg·L-1)、ODV-d10(25.0 μg·L-1)的平均准确度偏差不超过±15%，相对标准偏差(RSD)均不超过15%，说明空白基质对分析物和内标无明显溶血和高脂效应，不影响定量分析。
提取回收率考察即空白正常血浆或高脂血浆中加入LQC、MQC、HQC 3个质量浓度(VEN为0.3、4.0、75.0 μg·L-1，ODV为1.5、15.0、150 μg·L-1)的分析物和内标(VEN-d10和ODV-d10均为25.0 μg·L-1)，VEN、ODV以及内标的提取回收率均值在85.0%~95.5%，说明血样中VEN、ODV和各自的内标提取回收率均较高且稳定，如Tab 2所示。
| Analyte | ρspiked/μg·L-1 | Normal human plasma | Hyperlipidemia plasma | |||
| Recovery/% | RSD/% | Recovery/% | RSD/% | |||
| VEN | 0.3 | 85 | 2.9 | 94.1 | 1.5 | |
| 4.0 | 85.4 | 3 | 91.8 | 2.8 | ||
| 75.0 | 85.7 | 2.8 | 90.9 | 2.1 | ||
| VEN-d10 | 25.0 | 88.3 | 2.1 | 93.4 | 1.2 | |
| ODV | 1.5 | 93 | 4.4 | 93.1 | 4.4 | |
| 15.0 | 92.3 | 2.5 | 94.4 | 2.2 | ||
| 150 | 92.9 | 2.5 | 92 | 2.9 | ||
| ODV-d10 | 25.0 | 95.5 | 0.9 | 94 | 0.6 | |
经验证，血浆中分析物在室温放置26 h、经过5次反复冻融(-20 ℃/室温和-80 ℃/室温)、-20 ℃(-10 ℃~-30 ℃)条件下放置44 d以及-80 ℃(-60 ℃~-90 ℃)条件下放置75 d，低、高2个质量浓度(VEN为0.3和75.0 μg·L-1，ODV为1.50和150 μg·L-1)的血浆样品处理后进行测定，其平均准确度均在85%~115%，表明样品在这些条件下稳定性均良好。处理过的样品在自动进样器温度(4 ℃)下存储98 h，LQC、MQC、AMQC、HQC4个质量浓度(VEN为0.3、4.0、50.0和75.0 μg·L-1，ODV为1.50、15.0、100和150 μg·L-1)的血浆样品处理后的平均准确度均在85%~115%范围内，说明处理过的样品在4 ℃存储96 h分析结果可重现。
2.2 受试者入组及完成情况本试验共入组26例受试者，除TR组1例受试者在第2周期因未食用高脂餐且未服用第二周期研究药物而退出试验外，其余25例健康受试者均按方案要求完成试验。
2.3 血药浓度-时间曲线受试者餐后状态下单次口服受试制剂和参比制剂后血浆中VEN和ODV的平均血药浓度-时间曲线，见Fig 1, 2。
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| Fig 1 Mean plasma concentration-time curves of VEN after a single dose of oral administration of test preparation (T) and reference preparation (R) in fed state |
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| Fig 2 Mean plasma concentration-time curves of ODV after a single dose of oral administration of test preparation (T) and reference preparation (R) in fed state |
受试者餐后单次口服受试制剂和参比制剂后血浆中VEN和ODV的主要药动学参数见Tab 3、4。
| Parameter | Test (n=26) | Reference (n=25) |
| Cmax/μg·L-1 | 58.50±19.47 | 60.14±22.18 |
| Tmax/ h | 6.3±1.5 | 6.3±1.5 |
| AUC0-t/μg·h·L-1 | 1 074.1±526.7 | 1 057.9±539.7 |
| AUC0-∞/μg·h·L-1 | 1 084.7±536.8 | 1 067.8±554.0 |
| t1/2/ h | 7.7±2.7 | 7.5±3.2 |
| λz/h-1 | 0.1±0.03 | 0.1±0.03 |
| Parameter | Test (n=26) | Reference (n=25) |
| Cmax/μg·L-1 | 101.63±29.64 | 101.45±31.62 |
| Tmax/ h | 11.0±2.0 | 10.6±2.5 |
| AUC0-t/μg·h·L-1 | 2 694.0±834.5 | 2 702.9±946.4 |
| AUC0-∞/μg·h·L-1 | 2 753.9±885.5 | 2 753.2±988.4 |
| t1/2/h | 10.2±3.0 | 9.7±2.5 |
| λz/h-1 | 0.1±0.02 | 0.1±0.02 |
结果表明，在中国健康受试者中，餐后条件下单次口服盐酸文拉法辛缓释片受试制剂与参比制剂后，经双单侧t检验分析，血浆中VEN及其活性代谢产物ODV的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比值的90%置信区间(CI)统计结果均在可接受的80.00%~125.00%等效范围内，即本试验两制剂在餐后给药条件下具有生物等效性，详细结果见Tab 5、6。
| Parameter | Geometric least square mean(LSM)and ratio | 90% CI | ||
| Test (n=26) | Reference (n=25) | GeometricLSM Ratio % (Test/Reference) | ||
| Cmax/μg·L-1 | 55.45 | 56.01 | 99.01 | 91.89-106.68 |
| AUC0-t/μg·h·L-1 | 956.82 | 931.58 | 102.71 | 92.08-114.56 |
| AUC0-∞/μg·h·L-1 | 965.23 | 937.95 | 102.91 | 92.29-114.75 |
| Parameters | Geometric least square mean(LSM) and ratio | 90% CI | ||
| Test (n=26) | Reference (n=25) | Geometric LSM Ratio % (Test/Reference) | ||
| Cmax/μg·L-1 | 96.64 | 95.39 | 101.31 | 93.35-109.94 |
| AUC0-t/μg·h·L-1 | 2 561.16 | 2 503.80 | 102.29 | 92.18-113.51 |
| AUC0-∞/μg·h·L-1 | 2 611.83 | 2 544.63 | 102.64 | 92.45-113.95 |
餐后试验26例受试者中共有8例受试者发生13例次轻、中度不良事件，其中1级轻度不良事件7例9例次，2级中度不良事件2例4例次，不良事件发生率为30.77%。经分析，13例次不良事件中有6例次与研究药物可能有关，7例次与研究药物可能无关。其中受试制剂组有5例受试者发生7例次不良反应，不良反应发生率为19.23%，参比制剂组有4例受试者发生6例次不良反应，不良反应发生率为16%。经研究者判断与研究药物可能有关的不良事件分别为高血压(2例4例次，7.69%)、恶心(1例次，3.85%)、呕吐(1例次，3.85%)，SOC分类是血管与淋巴管类疾病和胃肠系统疾病；与研究药物可能无关的不良事件为高尿酸血症(2例2例次，7.69%)、尿路感染(2例2例次，7.69%)、脉搏升高(1例次，3.85%)、蛋白尿(1例次，3.85%)、高甘油三酯血症(1例次，3.85%)。试验过程中无导致死亡等严重不良事件(SAE)和非预期不良事件发生，无导致受试者退出试验的不良事件，未发生妊娠事件。以上不良事件均未使用任何药物或其他处理措施，除5例受试者6例次不良事件随访至失访外，其余不良事件结局均为改善或恢复，受试制剂与参比制剂各安全指标表现相近。以上结果表明，在中国健康受试者中盐酸文拉法辛缓释片采用餐后单次给药75 mg后的耐受性和安全性良好。
3 讨论临床用药依从性差被广泛认为是抗抑郁药物治疗抑郁症失败和复发的主要原因之一[10-11]。因此减少用药量和频次，有助于提高患者的依从性。由合肥华方医药科技有限公司研制的盐酸文拉法辛缓释片属于渗透泵缓释制剂，实现了零级释放，释药速度恒定，不受胃肠道pH及胃肠蠕动等影响，血药浓度更加平稳，能够有效地消减血药浓度“峰谷”现象[9]。该药用于治疗抑郁症、社交焦虑症疗效确切，起效快，安全性好，服药频次为每天一次，患者依从性好，因此适合抑郁症病人的长期维持治疗。
相关临床研究数据显示[12-13]，盐酸文拉法辛缓释片存在较严重的消化系统不良反应，餐后试验安全性明显高于空腹试验，如进行健康受试者的空腹试验，在安全性方面有严重风险，也不符合伦理要求。因此，根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，以及原研药品说明书的“用法用量”中要求和食物同服，本试验只进行高脂餐餐后条件下的生物等效性评价。
研究结果表明，受试制剂和参比制剂在餐后条件下口服后，VEN及其活性代谢产物ODV的药代动力学参数均非常接近，两种制剂的药代动力学特点相似，VEN及其活性代谢产物ODV的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比值的90%置信区间均在80.00%~125.00%，说明中国健康受试者餐后状态下口服盐酸文拉法辛缓释片受试制剂与参比制剂75 mg具有生物等效性。安全性数据表明，中国健康受试者单次餐后服用盐酸文拉法辛缓释片75 mg安全性良好。本研究为国药集团国瑞药业有限公司生产，合肥华方医药科技有限公司研制的盐酸文拉法辛缓释片的临床使用提供依据。
本研究使用同位素标记的VEN-d10和ODV-d10作为内标物，与未标记的相应待测物结构几乎完全一致，化学及生物学性质相同，在液相色谱中的保留时间和在质谱中的响应也一致，克服了生物样品分析过程中常见的基质效应影响，实现了对体内目标化合物VEN和ODV的同时测定和准确定量，定量范围满足临床试验样本检测要求，适用于VEN相关制剂的人体药代动力学相关研究。
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