2. 湖南中医药大学第一附属医院, 湖南 长沙 410208
2. the First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China
抑郁症(depression)是以情绪低落、思维迟缓、意志活动减退为典型症状的一类精神障碍性疾病。迄今，抑郁症发病及病因尚不明确，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面。褪黑素(melatonin，MT)由脑松果体分泌，其化学结构见Fig 1。MT属于吲哚杂环类化合物，其化学名是N-乙酰基-5甲氧基色胺，又称为松果体素、褪黑激素、褪黑色素。MT合成后，储存在松果体内，通过交感神经兴奋释放。MT分泌异常已在患有情感障碍(例如重度抑郁症和双相情感障碍)的患者中得到证实，其受体激动剂被认为是治疗抑郁症的一种潜在疗法。本文总结近年来MT及其受体激动剂抗抑郁作用，对其体内抗抑郁作用作一综述，为其进一步研究和临床应用开发提供一定的理论参考。
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| Fig 1 The chemical structure of melatonin |
MT是一种内源性激素，具有调节机体昼夜节律、神经内分泌、免疫功能及突触可塑性等作用，且与抑郁症发病密切相关。临床试验发现，抑郁症患者血清中MT水平显著增高[1]。对产后抑郁妇女唾液中MT含量进行检测，通过爱丁堡产后抑郁量表结果发现，产后妇女唾液中过高或低水平的MT可能是重度抑郁症重要预测指标[2]。此外，通过对120名抑郁症患者评估严重程度不同的抑郁症患者脑中MT和神经营养因子(neurotrophin，NT)的浓度，采用ELISA测定患者上午7点血清神经营养因子NT-3、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)浓度及凌晨3点患者唾液MT浓度，结果发现，抑郁症患者中神经营养因子的浓度均降低，抑郁症女性患者MT分泌最高[3]，再次证明了MT可能是抑郁症严重程度的重要标志。
目前，对MT能系统与抑郁症关系的研究较多，Wang等[4]通过探讨MT对慢性不可预知轻度应激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)诱导的大鼠抑郁样行为的影响，采用旷场试验、糖水偏好试验、水迷宫试验和强迫游泳试验检测发现，外源性MT治疗可显著改善大鼠抑郁样行为。
MT受体分为膜受体和核受体，MT膜受体属于G蛋白偶联受体超家族中的一员，MT1和MT2是G蛋白偶联受体的一种。临床试验通过一项181名复发性抑郁症患者和149名健康志愿者的病例对照研究，探讨2种与MT2受体相关的单核苷酸多态性(rs4753426和rs794837)与抑郁症之间的潜在联系，结果发现单核苷酸多态性rs4753426位点上C等位基因与抑郁风险增加相关，证明了MT2受体基因与抑郁症有关[5]。此外，已有研究发现，MT1受体基因敲除小鼠表现出抑郁样行为[6]。
因此，MT可能与抑郁症的病理生理学和治疗有关，同时其抗抑郁作用机制备受关注。
2 MT抗抑郁作用许多学者通过动物模型及行为学实验发现，MT具有一定的抗抑郁作用，其作用机制涉及下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴、细胞因子、神经突触可塑性及单胺神经递质的调节等(Tab 1)。
| Drug | Animal | Model | Dose | Main effects | Reference |
| MT | male SD rats | CUMS | 10 mg·kg-1 | the endoplasmic reticulum stress and JNK phosphorylation ↓ | [4] |
| MT | male BALB/c mice | CMS | 2.5 mg·kg-1 | immunoreactivity to CX3CL1 and CX3CR1 in the dentate gyrus↑ | [12] |
| MT | C57BL/6J male mice | LPS | 10 mg·kg-1 | FOXO3a↑, (TNFα, IL-1β, IL-6)↓ | [14] |
| MT | swiss albino mice | LPS | 10 mg·kg-1 | hippocampal BDNF level↑, TNF-α↓ | [17] |
| MT | male BALB/C mice | 5、10 mg·kg-1 | doublecortin-associated cells↑ | [19] | |
| MT+ Venlafaxine | adult zebrafish | reserpine | 1 μmol·L-1 +0.025 mg·L-1 | serta↓ and vmat2↑, NA level↑ | [21] |
| Agomelatine | male SD rat | CUMS | 18 mg·kg-1 | hippocampal BDNF level and of BDNF positive neurons↑ | [26] |
| GW117 | male SD rats | CUS | 20、40 mg·kg-1 | SPT↑, FST↓ | [27] |
| Piromelatine | male and female rats | PNS | 20 mg·kg-1 | alleviates depressive responses and abnormal HPA axis activity↓ | [29] |
HPA轴活动亢进被认为是抑郁症的常见特征，其与松果体之间的相互调节引发研究者对神经内分泌变化的认识，而这种变化最终参与抑郁症的发病机制。
临床试验表明，抑郁患者夜间MT分泌显著增加，进一步发现皮质醇和夜间MT之间的存在某种关系可能为重度抑郁症产生提供特异性生物标志物，但仍需要进行更大样本量的研究，以确认初步研究的结果[7]。同时更早以前就有文献记载，MT/皮质醇比值被证明是区分不同类型抑郁症和评估抑郁症严重程度的有用方法[8]。在一次双盲研究设计中，10名健康男性志愿者在8点至18点之间随机接受每小时静脉注射促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，研究结果表明，CRH对正常人的松果体分泌MT有抑制作用[9]。此外，进一步研究发现，急性应激状态下，MT对HPA轴可产生显著的抑制性作用[10]。
2.2 MT调节细胞因子抑郁症是一种神经免疫系统性疾病。生理应激和心理应激能激活免疫系统，从而导致炎症细胞因子的产生，影响中枢神经系统的多个方面，因此抑郁症与免疫紧密相连。在患有精神病人群中，患者白天唾液中MT水平与多种炎症指标有关，这反映了MT分泌与炎症因子之间的相互作用关系[11]。在慢性轻度应激(chronic mild stress，CMS)雄性BALB/c小鼠研究中发现，MT治疗可逆转与抑郁相关的行为变化及海马齿状回中趋化因子CX3CL1和CX3CR1的免疫反应性降低，调节海马神经发生，从而发挥抗抑郁作用[12]。MT作为一种自由基清除剂的抗氧化作用介导了神经保护作用，研究发现MT通过降低海马中的脂质过氧化和一氧化氮水平，增强超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，减弱铜引起大鼠海马氧化应激，从而改善铜诱导的焦虑及抑郁样行为[13]。在LPS诱导小鼠抑郁行为实验中，MT治疗显著抑制细胞因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-6的水平，抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)磷酸化及神经胶质细胞(星形胶质细胞和小胶质细胞)的活化，从而预防神经炎症并缓解抑郁症[14]。
2.3 MT调节神经突触可塑性抑郁症的发病涉及到神经营养因子及其基因异常；抗抑郁药物治疗后神经营养因子分泌增加，从而促进神经元的存活，保护神经元免受应激损伤[15]。动物试验研究发现，氟西汀和MT联合治疗对慢性应激雄性小鼠具有抗抑郁作用，其机制可能通过改善海马BDNF/原肌球蛋白相关激酶B(tropomyosin-related kinase B，TrκB)信号传导而发挥协同抗抑郁作用[16]。此外，在LPS诱导的小鼠抑郁样行为中，MT显著降低小鼠不动时间并逆转模型组海马BDNF水平降低，表明MT治疗抑郁症可能与调节BDNF表达有关[17]。应激条件下，神经营养因子释放的紊乱可影响突触可塑性，并导致中枢神经系统神经变性过程的恶化。神经可塑性是神经元形成复杂网络的一个复杂过程，它包括新神经元的形成(神经发生)、神经元的分化(轴突和树突发生)。在啮齿动物中研究发现，MT会刺激神经可塑性的所有阶段；外源性给予MT可能会引起睡眠剥夺小鼠神经发生，也能刺激海马体的树突发生和突触发生[18]。双皮质素(double cortin，DCX)是一种与微管相关的蛋白质，在新生神经元的树突成熟过程中表达；研究发现，MT较小剂量给药使小鼠海马DG背侧区和腹侧DCX细胞的数量和树突的复杂性的增加，这可能与MT抗抑郁样作用有关[19]。
2.4 MT调节单胺神经递质单胺神经递质假说在抑郁症发病机制中充当着重要作用，其主要包括5-羟色胺(serotonin，5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)和多巴胺。研究发现，在CUMS大鼠中，MT治疗可防止应激引起NE含量和去甲肾上腺素转运蛋白表达的降低[20]，表明MT可能影响单胺神经递质NE的合成及转运，从而发挥抗抑郁作用。然而，MT对去甲肾上腺素转运蛋白的影响与抑郁症关系结果仍不一致，通过研究文拉法辛与MT联合使用对斑马鱼的抗抑郁作用，结果显示文拉法辛联合MT可显著提高5-HT和NE水平，而DA含量无明显差异；实时定量荧光PCR结果显示文拉法辛联合MT可显著降低5-羟色胺转运蛋白表达，对多巴胺转运蛋白和去甲肾上腺素转运蛋白基因表达无显著差异[21]。进一步研究表明，MT治疗对暴露于CUMS的大鼠海马中NE含量、合成、摄取、转运和降解具有一定影响，结果显示MT对应激引起的海马NE含量下降具有恢复作用，同时减少皮质醇和单胺氧化酶A蛋白的表达，从而改善抑郁行为[22]。神经电生理研究发现，MT1受体信号传导对于中缝背侧5-HT神经元的光周期编程是必要的，在MT1受体小鼠中，光周期对钾离子通道TREK-1功能和表达的影响被阻断，进而影响5-HT神经元的活性[23]，间接提示MT1受体与5-HT之间的关联性。
3 MT受体激动剂抗抑郁作用与MT相比，其受体激动剂半衰期长，吸收率高，疗效更加明显。因此，MT受体激动剂作为一种能够有效治疗抑郁症及其睡眠障碍，并且不良反应相对较小的药物，在近年来得到了广泛的关注。
3.1 阿戈美拉汀阿戈美拉汀(agomelatine，Ago)是MT1和MT2受体的激动剂。高脂饮食会对中枢神经系统产生氧化应激，从而容易引起情绪障碍和神经炎症，将大鼠进行14周高脂饮食，研究阿戈美拉汀对高脂饮食诱导的大鼠炎症及抑郁样行为的影响，结果发现，阿戈美拉汀治疗可逆转抑郁症状，并降低细胞因子TNF-α，IL-6和IL-1β水平，恢复BDNF水平及过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，证明阿戈美拉汀抗抑郁作用可能跟降低炎症因子和抗氧化应激有关[24]。研究发现17β雌二醇可增强阿戈美拉汀对卵巢切除大鼠模型的抑郁和焦虑样行为，同时阿戈美拉汀可增加海马多巴胺、NE、BDNF和MT表达，减少强迫游泳实验中的不动时间，发挥抗抑郁作用[25]。在CUMS大鼠模型中，阿戈美拉汀增加应激大鼠海马BDNF水平和BDNF阳性神经元数量[26]；其抗抑郁的机制可能与增加海马神经元可塑性及神经元增生有关。
3.2 GW117GW117为阿戈美拉汀衍生物化合物，一种新型血清素受体拮抗剂及MT1和MT2受体激动剂。通过行为学实验发现，GW117治疗使大鼠慢性不可预知应激模型(chronic unpredictable stress，CUS)大鼠不动时间降低、糖水偏爱增加，与阿戈美拉汀相比，其具有更好抗抑郁作用；证明其在在啮齿动物中具有潜在的抗抑郁样活性[27]。
3.3 雷美替胺雷美替胺(ramelteon，RMT)是MT1/MT2激动剂，临床研究发现，60名失眠伴抑郁的患者每天给予RMT 8 mg，从第8周抑郁量表得分发现，RMT对患者具有显著的临床改善作用；与健康对照组相比，患者血清中BDNF、NGF等神经营养因子含量减少，IL-6、IL-1β等炎症因子水平显著增高，RMT治疗可以使血清神经营养因子及细胞因子水平正常化[28]。
3.4 吡罗美拉汀吡罗美拉汀(piromelatine，Neu-P11)为MT1和MT2的激动剂。从产前应激(prenatal stress，PNS)大鼠模型中研究发现，Neu-P11从产后60 d开始20 mg·kg-1腹腔给药，持续21 d，结果显示该药物减轻了大鼠在蔗糖偏好和强迫游泳测试中表现的抑郁样行为，逆转应激诱导的血浆皮质醇增加现象，证明Neu-P11减轻产前应激雄性大鼠的焦虑、抑郁跟调控HPA轴密切相关[29]。
4 总结与展望抑郁症的发病机制涉及多个方面，其中HPA轴过度活跃、神经内分泌紊乱、中枢神经递质减少、突触可塑性异常、炎症反应及氧化应激反应与抑郁症的发生发展密切相关。临床试验发现抑郁症患者体内MT分泌异常；临床前实验证明，外源性MT具有抗抑郁作用，MT类药物也在抑郁症患者中广泛应用。
本综述从HPA轴、细胞因子、突触可塑性及单胺神经递质等方面总结MT抗抑郁作用，并阐述了MT受体激动剂阿戈美拉汀、雷美替胺、吡罗美拉汀和GW117的抗抑郁作用(Fig 2)。但MT分泌受昼夜节律的影响，对抑郁症的发病扮演着重要的角色，有待进一步深入研究。同时，MT抗抑郁作用具体的细胞内信号转导途径仍未可知；基于MT在抑郁症中的研究仍停留在表层，其受体基因有望成为未来抑郁症治疗的新靶点，能够为抑郁症的早期筛选、预防和治疗提供理论依据。
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| Fig 2 The antidepressant mechanism of melatonin |
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