随着免疫治疗、抗血管生成治疗以及靶向治疗等各种新型治疗手段的出现, 乳腺癌、胰腺癌、头颈癌、食管癌、宫颈癌等恶性肿瘤的治疗方式发生了极大的改变, 从而使患者的生存时间得到了有实质意义的延长。其中, 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)的出现是有里程碑意义的一次转折, 从一代EGFR-TKIs吉非替尼开发应用至今, 结合大量的临床研究一致表明, 对伴有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变的患者而言, 相比较于化疗, 无论是一线或者二线患者接受EGFR-TKIs治疗后病人无进展生存(progression free survival, PFS)都可以得到有效的延长[1]。鉴于EGFR-TKIs不仅广泛应用于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC), EGFR及其配体在大多数癌症中均有表达[2], 本文将针对近年来EGFR-TKIs药物在乳腺癌、胰腺癌、头颈癌、食管癌和宫颈癌中的应用进展做一综述。
1 EGFR系统EGFR是位于细胞膜表面且具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白受体, 可与表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)共同调节细胞增殖和信号传导, 其异常表达往往会促进肿瘤的发生。EGFR属于ErbB受体家族, 是一种非常经典的受体, 同时也被称为HER1或者ErbB1, 其与HER2/c-neu(ErbB-2)、HER3(ErbB-3)以及HER4(ErbB-4)共同构成ErbB受体家族(Fig 1)。
EGFR通常与EGF或转化生长因子-α(transforming growth factor, TGF-α)结合, 结合后激活的EGFR会从单体转化为二聚体[3], 此时受体的构象也会随之发生较大的改变, 其内部存在的酪氨酸激酶活性可显著增强, 受体自身的酪氨酸残基则会发生自动磷酸化, 且磷酸化后的酪氨酸残基可以介导ERK的活化[4], 从而调控细胞的增殖、分化过程。总而言之, ErbB受体的作用较为广泛, 尤其是对多种信号级联都有激活作用[4]。
2 癌症中的EGFR信号研究表明, EGFR的高表达或异常表达存在于许多实体肿瘤中, 对肿瘤的进化演变过程有着重要意义, 特别是与肿瘤的血管生成、肿瘤相关炎性因子的表达以及肿瘤上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)等密切相关。
2.1 EGFR与肿瘤的血管生成EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的受体, 对于机体的正常生命活动有着重要的意义。但是, 有相关研究显示, EGFR的过度表达与多种实体肿瘤的微血管密度之间具有明显的相关性, 例如在乳腺癌中, EGFR表达与肿瘤微血管密度免疫标记CD31的表达呈正相关。EGFR能够利用酪氨酸激酶信号转导的方式刺激血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)增加表达, 随后VEGF又可以与EGFR协同作用于肿瘤血管的形成过程, 促进血管的形成, 为肿瘤细胞的生长以及无限增殖奠定坚实的基础。
2.2 EGFR与肿瘤相关炎症环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)不仅能够调节花生四烯酸转化成前列腺素的过程, 同时还可以促进机体产生炎症, COX-2和EGFR在机体信号传导中存在正反馈调节。研究显示, COX-2以及EGFR过度表达与食管癌的演进存在显著的相关性。此外, EGFR在机体正常细胞的发育过程中发挥着重要的调节作用, 一旦发生基因突变或者过度表达, 都有可能加快多种炎症增生性疾病的恶化, 因此其过度表达往往预示着疾病的预后不良。
2.3 EGFR与肿瘤EMTEMT即上皮间质转化过程, 也是肿瘤发生侵袭的首要表现, 可对肿瘤的演进过程产生重要的影响[6]。研究表明, 当肿瘤细胞处于缺氧的条件下时, EGFR出现过表达, 从而进一步促进肿瘤的EMT。值得注意的是, 在肝癌患者中, EGFR的表达与钙黏蛋白(E-cadherin)之间呈负相关, 而E-cadherin不仅在正常机体中可发挥重要的调节作用, 同时对肿瘤的EMT还具有调控作用, 可见如果EGFR在肿瘤细胞内突然发生基因突变、信号通路故障等, 那么也会刺激EMT的产生, 进而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
3 EGFR-TKIs在肺癌以外的应用过去的30多年里, 针对EGFR所研制的药物被发现具有很好的抗肿瘤活性。EGFR-TKIs除了用于NSCLC以外, 还被证明在包括乳腺癌、胰腺癌在内的不同类型的恶性肿瘤中具有一定的抗肿瘤活性。EGFR-TKIs通常是与ATP或酶底物结合, 从而直接抑制酪氨酸激酶磷酸化。随着研究的不断深入, 针对EGFR的药物和能够阻断不同ErbB受体的药物陆续被开发和应用, EGFR-TKIs不在局限于肺癌的临床治疗, 还可以用于乳腺癌、胰腺癌、头颈癌、食管癌和宫颈癌等恶性肿瘤的治疗。
3.1 EGFR-TKIs在乳腺癌中的应用乳腺癌是常见于女性中的恶性肿瘤, 具有较高的发病率和死亡率。研究表明, EGFR在乳腺癌细胞中表达异常, 从而可能为乳腺癌的治疗提供新的策略。其中, 有临床研究(NCT00066378)显示, EGFR-TKIs可以延缓乳腺癌的内分泌抵抗。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC), 因其发病率较高, 又缺少雌孕激素受体, 且HER2表达正常, 所以TNBC患者的治疗选择有限, 不能接受激素治疗或HER2靶向治疗[7]。因此, 临床上迫切需要开发有效的治疗策略, 其中EGFR-TKIs与靶向药的联合治疗是强有效的手段之一。此外, 在TNBC中, EGFR的过度表达表现在P13K/AKT/mTOR信号通路的组成性激活。Abderrahim等[8]由此推测出同时阻断EGFR和mTOR可能是治疗TNBC的有效策略[8], 他们检测了mTOR抑制剂依维莫司联合第一代EGFR-TKI吉非替尼在有/无P13K/AKT/mTOR信号通路突变的TNBC细胞中的抗肿瘤活性, 结果发现, 与单独用药相比, 依维莫司和吉非替尼联合使用对P13K和PTEN突变的人乳腺癌细胞CAL51的生长有协同抑制作用, 但是对PTEN缺失的人乳腺癌细胞HCC-1937细胞的生长没有协同抑制作用, 可见EGFR-TKIs联合治疗可能是治疗P13K激活突变的TNBC的有效治疗方案。
McLaughlin等[9]在临床前实验中证明了一种CDC7/CDK9双重抑制剂PHA-767491与多种EGFR-TKIs在不同的TNBC细胞系中具有协同作用, 可以克服对EGFR-TKIs靶向治疗的耐药性。RNA测序显示, EGFR-TKIs和CDC7/CDK9联合治疗与单独用药相比, TNBC细胞的增殖、转录和细胞存活通路明显下调。可见联合治疗可能是耐EGFR-TKIs的TNBC的一种潜在的治疗策略。此外, Ivette等研究了EGFR-TKI厄洛替尼(Erlotinib)联合灵芝提取物(GLE)对乳腺癌的治疗潜力, 分别用厄洛替尼、GLE及其组合(Erlotinib/GLE), 对厄洛替尼自身耐药的MDA-MB-231细胞和厄洛替尼获得性耐药的SUM-149细胞进行72 h处理, 检测治疗前后细胞的增殖、存活率、迁移以及侵袭能力, 结果表明, Erlotinib/GLE还降低了SUM-149细胞的活力、增殖、迁移和侵袭。为了确定肿瘤的进展, 他们将SUM-149细胞注射给严重联合免疫缺陷小鼠, 然后用Erlotinib/GLE或厄洛替尼治疗13周。结果表明, GLE与Erlotinib具有协同作用, 使SUM-149细胞对治疗药物敏感, 并且克服了厄洛替尼的自身耐药性和获得性耐药性[10]。因此, 在乳腺癌患者中, 当EGFR发生过表达时, 联合治疗能有效的改善患者的预后不良。
3.2 EGFR-TKIs在胰腺癌中的应用胰腺癌作为世界上排名第七位具有高致死率的恶性肿瘤, 其5年的总生存率仅为5%左右。随着脂质体伊立替康、白蛋白紫杉醇等新型化疗药物的上市, 可以使50%的转移性胰腺癌患者通过化疗将生存时间延长到11个月左右, 但是依然与人们的期望相距甚远。近几年, 胰腺癌分子靶向药的面世, 给无数胰腺癌患者带去了希望。其中厄洛替尼是一种针对EGFR靶点的可逆性酪氨酸激酶抑制剂(TKI), 可用于胰腺癌的联合治疗[11-12]。对此, Wang等[13]在吉西他滨联合厄洛替尼治疗胰腺癌的临床试验(NCT01608841)中, 选择了88名化疗未成功的转移性胰腺癌患者, 随机接受吉西他滨联合厄洛替尼治疗或吉西他滨单独治疗, 结果与吉西他滨组相比, 联合治疗组的疗效明显优于吉西他滨组, 尤其是具有EGFR突变的患者。
Halfdanarson等[14]在吉西他滨加厄洛替尼的基础上加入了EGFR-TKIs帕尼图单抗(NCT00550836), 与吉西他滨加厄洛替尼组相比可显著延长晚期胰腺癌患者的总生存期。这是因为对于晚期胰腺癌患者或者R0/R1切除后的患者而言, 单用吉西他滨是一线治疗方案, 对于吉西他滨联合厄洛替尼则是在局部晚期或转移性胰腺癌中被证明是有效的, 但是在R0或R1切除后的胰腺癌患者中则并未被证明有效。对此Chen等[15]利用胰腺癌细胞系BxPC-3和PANC-1建立了肿瘤切除后的原位异种移植裸鼠模型。将小鼠分为4组, 分别给予安慰剂, 吉西他滨、厄洛替尼以及吉西他滨和厄洛替尼联合治疗, 持续21 d后处死所有小鼠, 并且对肿瘤进行体外检查, 结果表明, 联合应用可以抑制肿瘤复发并诱导体内细胞凋亡。由此可见吉西他滨联合厄洛替尼治疗R0或R1术后胰腺癌是有效的。这一结论在Sinn等[16]的一项临床Ⅲ期试验中也得到了证实。由此可以预见随着靶向治疗的不断发展, 胰腺癌患者将会获益巨大, 生活质量将会大幅度提高。
3.3 EGFR-TKIs在头颈癌中的应用头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck, HNSCC)是全球第六大最常见的恶性肿瘤。据报道90%以上的HNSCC组织中存在EGFR mRNA的过表达, 而EGFR的高表达又与头颈癌的生存率降低和预后不良相关。因此最近的研究往往都集中在EGFR的抑制剂方向, 其中由于EGFR-TKIs可以抵抗多种恶性肿瘤, 所以EGFR-TKIs也逐渐被开发用于HNSCC的治疗。
最近, HNSCC患者的癌症基因组图谱(TCGA)数据显示, 由于PI3KCA突变、PTEN丢失或RTK激活, 超过50%肿瘤患者的PI3K及其相关通路激活, 提示PI3K可能是HNSCC治疗的一个靶点[17]。在此基础上Anisuzzaman等[18]在一项临床前试验中, 检测了EGFR-TKIs与小分子PI3K抑制剂的联合应用与单独应用对HNSCC细胞株的作用。他们发现EGFR-TKIs厄洛替尼和PAN-PI3K抑制剂BKM120联合应用能够协同抑制90%的HNSCC细胞株的体内和体外生长。此外, Ⅰ期临床试验表明, BKM120在多种类型的实体瘤患者中总体耐受性良好[19](NCT01820325), 可见联合治疗HNSCC的方案可在临床进一步发展。
| Registration number | Test name | Indication | State | Result |
| NCT00066378 | Anastrozole combined with gefitinib in the treatment of advanced breast cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase Ⅱ multicenter trial | Breast cancer | Completed | Anastrozole combined with gefitinib has not been shown to improve the median survival time of patients after one year |
| NCT01608841 | A randomized second-stage trial of gemcitabine combined with erlotinib in untreated metastatic pancreatic cancer patients with EGFR mutation) | Metastatic pancreatic cancer | Completed | Gemcitabine combined with erlotinib is better than gemcitabine alone in the treatment of metastatic pancreatic cancer, especially EGFR gene mutation pancreatic cancer |
| NCT00550836 | Phase Ⅱ randomized trial of panitumab, erlotinib and gemcitabine combined with erlotinib in untreated patients with metastatic pancreatic cancer | Pancreatic cancer | Completed | Double EGFR-directed therapy can significantly prolong the overall survival time of patients with advanced pancreatic cancer |
| NCT01820325 | Safety and efficacy of BKM120 in the treatment of patients with non-small cell lung cancer activated by PI3K pathway: Phase Ⅱ trial | Non-small cell lung cancer | Completed | The combination of PI3K inhibitor and other drugs may show better curative effect than single treatment |
| NCT02375581 | Comparative study of radiotherapy plus erlotinib and radiotherapy and chemotherapy for elderly esophageal cancer | esophageal cancer | Completed | Compared with CCRT, radiotherapy plus erlotinib is a better treatment scheme, with similar treatment results, but better compliance and less toxic and side effects |
| NCT00686114 | Concurrent chemoradiotherapy combined with erlotinib in the treatment of inoperable esophageal squamous cell carcinoma: a randomized phase Ⅲ trial | esophageal cancer | Completed | Adding erlotinib on the basis of radiotherapy and chemotherapy can significantly reduce the local recurrence rate and the toxic and side effects are basically the same |
Cai等[20]在研究中指出由于大多数HNSCC存在EGFR的过表达, 那么抑制EGFR可刺激癌细胞自噬, 他们在实验中发现第二代EGFR-TKIs对自噬的影响比第一代TKIs强得多, 且阻断自噬的启动并不影响第二代EGFR-TKIs抑制HNSCC的生长。这表明第二代EGFR-TKIs对HNSCC的抗生长作用不依赖于自噬, 可有效治疗HNSCC。Shin等[21]研究了EGFR-TKI厄洛替尼和COX-2I塞来昔布联合治疗对HNSCC细胞生长的抑制作用, 结果表明联合用药对HNSCC细胞生长的抑制作用明显强于单独用药。可见联合治疗比单独用药的疗效更好。另外还有报道称厄洛替尼和PF-03084014联合治疗可有效抑制HNSCC细胞的增殖和生长, 从而抑制肿瘤的生长[22]。总之, EGFR-TKIs在HNSCC中的应用将会越来越广泛, 从而为越来越多的癌症患者带去希望。
3.4 EGFR-TKIs在食管癌中的应用食管癌患者的存活率非常低, 5年的总生存率低于20%。食管癌主要有腺癌和鳞状细胞癌两种类型, 在我国主要是以鳞癌为主。对此, 在食管鳞癌移植瘤中, Kretschmer等[23]研究了厄洛替尼与4-MU联合应用的抗肿瘤作用, 4-MU是透明质酸的合成抑制剂4-甲基伞形酮, 在体外具有抗癌作用, 用厄洛替尼和4-MU联合处理食管鳞癌细胞系, 结果发现厄洛替尼联合4-MU对食管癌细胞株的增殖与迁移有协同抑制作用, 可见4-MU联合厄洛替尼在食管癌细胞株中具有良好的抗癌效果。
此外Petty等[24]根据EGFR拷贝数增益和EGFR的突变状态, 分别比较了吉非替尼和安慰剂治疗食管癌的不同疗效, 他们采用了340名患者的生物标记物数据。在EGFR FISH阳性肿瘤中, 吉非替尼与安慰剂组相比可显著提高总存活率。但是在EGFR-FISH阴性肿瘤中, 吉非替尼组的总生存率则与安慰剂组基本一致, 其中吉非替尼治疗对于有EGFR过表达的患者效果更好, 对于有EGFR突变的患者, 吉非替尼和安慰剂的总生存率则无差异; 该研究结果提示, 为了治疗EGFR-FISH阳性, 尤其是EGFR扩增的食管癌, 抗EGFR治疗应在不同环境下进行前瞻性临床试验。此外, 在一项临床研究中, 作者比较了放疗加厄洛替尼与紫杉醇加顺铂同步放化疗(CCRT)治疗老年食管癌的疗效和安全性。34例接受放疗加厄洛替尼的患者与接受CCRT的患者配对。接受CCRT和放疗加厄洛替尼治疗的患者5年总生存率(OS)分别为23.5%和19.2%。CCRT组的严重血液学毒性发生率明显高于放疗加厄洛替尼组。放疗加厄洛替尼组与CCRT组的晚期毒副反应相似。结果表明, 放疗加厄洛替尼与CCRT相比是一种较好的治疗方案, 其治疗结果相似, 但依从性更好, 毒副作用更小[25](NCT02375581)。
同样, 在一项随机的Ⅲ期试验中, 研究了352名局部晚期食管鳞癌或内科不能手术的患者, 在放化疗的基础上加入厄洛替尼, 结果发现加用厄洛替尼可显著降低局部复发率且毒副反应基本一致[26](NCT00686114)。除此之外, 有研究报道, 厄洛替尼在促进鳞状细胞分化的同时, 还可以抑制上皮样食管鳞癌细胞[27]。由此可见EGFR-TKIs在食管癌的应用中起到重要作用。
3.5 EGFR-TKIs在宫颈癌中的应用宫颈癌是妇科疾病中最常见的恶性肿瘤。部分患者诊断时即为晚期、复发性或持续性宫颈癌。对于这类患者, 除了放化疗外, 分子靶点治疗则成为其有效治疗手段。其中由于EGFR在87.5%到100%的宫颈癌中都存在过表达, 且与较差的临床治疗结果相关, 在此背景下, Lv等[28]就发现了治疗紫杉醇耐药宫颈癌的新策略。在肿瘤中, 肿瘤干细胞(CSCs)通常在化疗后被富集, 从而导致肿瘤复发。EGFR-TKI厄洛替尼, 可抑制IL-6, 从而有效地阻止紫杉醇耐药细胞中CSCs的富集, 抑制肿瘤复发。此外, Nogueira-Rodrigues等[29]在局部晚期宫颈癌患者以顺铂为基础的放化疗(CRT)标准治疗方案中联合厄洛替尼进行的Ⅱ期临床试验证明联合治疗具有显著的疗效。在实验中, 36例患者完成了联合治疗。中位疗程77 d, 中位随访59.3个月。34例患者完全缓解。2年和3年的累计总生存率分别为91.7%和80.6%, 无进展生存率分别为80%和73.8%; 结果表明, EGFR-TKIs联合CRT治疗局部晚期宫颈癌是有效的且患者的总体耐受性良好。
此外, 有研究表明, 吉非替尼与放疗联合应用时, 加大吉非替尼的剂量可以有效的抑制癌细胞的增殖, 故可用于宫颈癌的临床治疗。研究报告表明, 用吉非替尼联合放疗治疗复发性宫颈癌时, 持续追踪77~188 d, 发现20%的患者病情稳定, 相比于单独放疗, 结果显示, 用吉非替尼联合放疗治疗宫颈癌时可有效延长患者的中位生存期[30], 表明吉非替尼联合放疗可有效治疗复发性或转移性宫颈癌。由此可见随着EGFR-TKIs的深入研究, 越来越多的宫颈癌患者将受益于靶向治疗。
4 总结综上所述, 在乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤患者中, 少数癌症患者可以受益于EGFR-TKIs作为单药治疗, 大部分患者则倾向于EGFR-TKIs的联合治疗, 通过联合治疗可以有效的克服EGFR-TKI的获得性耐药, 从而增强耐药细胞的敏感性, 延长患者的PFS, 但是联合治疗的安全性以及有效性则需要进行更深入的研究。在这方面, 需要进行更多的药效学研究, 以确定对EGFR-TKIs反应的分子标志物。然而, 癌症是多种不同的基因和表观遗传改变的结果。有证据表明, 癌细胞可能会激活不同的机制, 以逃避针对生长因子的抗肿瘤药物的抗肿瘤活性。因此, 在癌症晚期, 只有通过同时阻断不同的促生长途径才能获得显著的抗肿瘤效果。在这方面, 临床前研究表明, 与单一药物治疗相比, 靶向药物联合治疗对肿瘤细胞生长的抑制作用更为显著。总之, 与单独使用一种药物治疗相比, EGFR-TKIs联合治疗对于癌细胞的生长抑制作用更强, 抗肿瘤作用也更强。
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