抑郁症是一种情感障碍疾病，可以由多种因素引起，高发病率和高致残率是其特点。在抑郁症的药物治疗中，存在治愈率低、复发率高等突出问题。二仙汤是中医经典名方，方中仙茅、仙灵脾可以温肾阳，补肾精; 黄柏、知母滋肾阴，泻肾火; 当归温润养血，调理冲任。已有研究证实，二仙汤及其加减对抑郁症具有明显的改善作用[1-2]。
网络药理学是一种以系统生物学和多向药理学为理论基础，通过网络数据库检索及计算机虚拟计算，构建“药物-成分-靶点-疾病”间网络，用于探讨药物对疾病作用机制的生物信息学新研究方法[3]。中医学理论体系的基本特点为整体观和辨证论治，与网络药理学的系统性、整体性有异曲同工之妙。网络药理学能有效推动中药复方的深入研究，揭示中药药效物质基础及分子机制。分子对接是基于受体和配体的空间结构的对接，能快速预测中药成分与靶点之间的结合力。本研究采用网络药理学与分子对接相结合的方法，探讨二仙汤抗抑郁的可能作用机制。
1 材料与方法研究流程见Fig 1。
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| Fig 1 Research process ofdepression resistance of Erxian decoction |
在中药药理学数据库及分析系统平台中搜索，结合文献检索，筛选二仙汤中仙灵脾、仙茅、巴戟天、当归、黄柏、知母的所有化学成分。
1.2 口服生物利用度和类药性筛选中药多为口服制剂，到达靶标器官、组织发挥作用，需要经过吸收、分布、代谢、排泄，即ADME过程。通过TCMSP数据库以阈值OB≥30%，DL≥0.18(中药ADME的核心参数是口服生物利用度，OB; 类药性，DL)筛选出符合条件的活性成分。当归中一些具有高含量和高生物活性，但不全部满足这两个标准的化合物，因文献报道其具有显著的药理学作用，故也将其作为当归的活性成分予以保存[4]。
1.3 二仙汤潜在靶点挖掘基于TCMSP数据库，将仙灵脾、仙茅、巴戟天、当归、黄柏、知母中的活性成分与潜在靶点逐个配对，通过UniProt数据库中的UniProtKB功能，限定物种为“human”，输入蛋白名称，得到靶点蛋白的官方名称(official gene symbol)，即为二仙汤活性成分的潜在作用靶点。
1.4 抑郁症相关靶点获取在基因疾病关联数据库DisGeNET(http://www.disgenet.org/home/)以关键词“mental depression”进行检索，得到抑郁症的治疗靶点。
1.5 二仙汤与抑郁症PPI网络构建String数据库(https://string-db.org/)可以预测蛋白质相互作用信息。利用获得的预测信息，将二仙汤靶点映射到抑郁症已知的治疗靶点的靶点上，构建蛋白质-蛋白质相互作用网络(PPI)，并利用可视化软件Cytoscape 3.6.0的“Network Analyzer”插件以节点度值(Degree)、中心性(Closeness Centrality)为拓扑指标对网络进行拓扑分析，网络中节点(node)之间若存在调控作用关系则以边(edge)相连。Degree和Closeness Centrality常用于说明网络节点的重要性，其值越大，说明该节点在网络中越重要，对该网络起主要调控作用的核心靶点以大于Degree中位数的2倍和大于Closeness Centrality中位数作为拓扑指标进行拓扑分析筛选。
1.6 GO生物学过程和KEGG信号通路分析利用DAVID(http://david.nifcrf.gov/)数据库对拓扑分析后的核心靶点进行GO生物学过程分析和KEGG通路分析，首先以P值作为筛选指标，选取P＜0.01的条目，结合文献阅读筛选与抑郁症密切相关的通路，得到核心靶点参与的关键通路信息，将二仙汤对应的靶蛋白直接映射到通路上，选取既包含药物靶点又包含疾病靶点的通路。
1.7 “活性成分-靶点-通路”网络的构建为了更清晰的展现复方成分、核心靶点与通路之前的关系，将通路上所含有的活性成分及靶点，利用Cytoscape3.6.0软件构建二仙汤活性成分-靶点-通路图。在该网络中，活性成分、核心靶点或通路以节点表示; 活性成分、靶点及作用通路之间的关系以边表示。
1.8 分子对接验证分子对接可以调整受体化合物的的位置、构像等，将三维结构已知的分子依次放于靶标分子的活性位点处，寻找小分子化合物与靶蛋白的最佳结合体。其结果可显示中药活性成分与重要靶蛋白之间的结合活性, 对网络药理的分析结果起到一定的验证作用。
利用Uniport检索靶点，选择高分辨率的PDBID，化合物的3D结构文件可在PubChem中下载，运用SystemsDock进行分子对接验证。PTGS2是“活性成分-靶点-通路”网络中Degree值最大的靶点，将其与对应的部分活性成分及通路中二仙汤和抑郁症共有靶点中Degree排名最靠前的两个靶点AKT1和MAPK1与各自对应的部分活性成分进行分子对接验证。
2 结果 2.1 二仙汤中活性成分及潜在靶点筛选通过TCMSP数据库检索，二仙汤中仙灵脾得到化学成分130种，仙茅78种，巴戟天174种，当归135种，黄柏140种，知母81种; 根据口服生物利用度和类药性分析并结合文献报道，二仙汤共筛选出77个主要活性成分，其中仙灵脾23种、仙茅7种、巴戟天18种、当归16种、黄柏37种、知母15种。值得注意的是，谷甾醇(stigmasterol)是黄柏、知母、仙茅、当归的共有活性成分，β-谷甾醇(beta-sitosterol)是巴戟天、仙茅、当归的共有活性成分，槲皮素(quercetin)是黄柏和仙灵脾的共有活性成分，山柰酚(kaempferol)是仙灵脾和知母的共有活性成分。将筛选得到的活性成分基于TCMSP逐一配对潜在靶点，得到二仙汤的潜在靶点。其中黄柏有225个靶点，当归有94个靶点，巴戟天有60个靶点，仙灵脾有256个靶点，仙茅有55个靶点，知母有118个靶点，重复靶点仅保留1个，二仙汤共有268个潜在靶点。
2.2 精神抑郁的治疗靶点获取在DisGeNET数据库中共检索获得574个精神抑郁的已知治疗靶点。
2.3 靶蛋白PPI网络分析基于String数据库得到二仙汤268靶点和精神抑郁574靶点的蛋白互作(PPI)网络，共有713个节点和17 043条蛋白互作关系。将该PPI网络中Degree中位值的两倍即70，Closeness Centrality的中位数即0.499作为拓扑指标筛选，最后得到90个靶点，作为二仙汤发挥抗抑郁作用的核心靶点。这90个靶点包括52个来源于二仙汤的靶点，68个来源于精神抑郁的已知治疗靶点，以及30个共同来源的靶点。
2.4 GO生物过程和KEGG代谢通路富集分析将拓扑分析得到的90个靶点映射到GO生物学过程和KEGG通路上，GO生物学过程共得到644条，以P＜0.01为筛选指标，选区与抑郁症相关的条目，共53条，主要涉及一氧化氮生物合成过程的正调控、ERK1的正调控、调节血压、凋亡调控等，见Fig 2。KEGG共筛选得到127条通路，首先，以P＜0.01为筛选指标，得到通路106条; 其次，结合已知抑郁症病理机制及文献报道，选出与抑郁症密切相关的24条通路。在这24条通路中，包括与凋亡相关的7条通路:Ras信号通路、PI3K-Akt信号通路等; 与突触可塑性相关的8条通路：多巴胺能神经突触、ERBB信号通路等; 3条与神经发生相关的通路:cAMP信号通路和VEGF信号通路; 6条与炎症免疫相关的通路:肿瘤坏死因子信号通路和细胞因子受体相互作用信号通路等, 见Tab 1。
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| Fig 2 GO biological process analysis of potential targets of Erxiandecoction in treatment of depression(only top 20 are displayed) |
| Classification | Pathway name | Count |
| Apoptosis | MAPK signaling pathway | 19 |
| JAK-STAT signaling pathway | 13 | |
| Apoptosis | 8 | |
| FoxO signaling pathway | 16 | |
| Pi3k-Akt signaling pathway | 27 | |
| Ras signaling pathway | 16 | |
| mTOR signaling pathway | 7 | |
| Synaptic plasticity | Neuroactive ligand-receptor interaction | 12 |
| ErbB signaling pathway | 10 | |
| Dopaminergic synapse | 12 | |
| Serotonergic synapse | 7 | |
| Cholinergic synapse | 7 | |
| Glutamatergic synapse | 7 | |
| Long-term depression | 5 | |
| Long-term potentiation | 5 | |
| Neurogenesis | Neurotrophin signaling pathway | 12 |
| VEGF signaling pathway | 9 | |
| cAMP signaling pathway | 13 | |
| Immune inflammation | TNF signaling pathway | 21 |
| NOD-like receptor signaling pathway | 12 | |
| Cytokine-cytokine receptor interaction | 13 | |
| Inflammatory mediator regulation of TRPchannels | 6 | |
| Chemokine signaling pathway | 11 | |
| NF-kappa B signalling pathway(NF-kappa B) | 8 |
“活性成分-靶点-通路”网络图共由61个活性成分(其中八个活性成分名称较长, 用阿拉伯数字1~8代替, 见Tab 2)，44个靶点，24条通路共同构建，见Fig 3。其中，二仙汤与抑郁症的共有靶点有12个。以整个网络的Degree中位数的两倍即8，筛选出重要的节点。结果显示，在这个网络中，活性成分类的节点有四个具有高Degree值。槲皮素(quercetin，Degree=32)来自仙灵脾和黄柏; 木犀草素(luteolin，Degree=22)来自仙灵脾; β-谷甾醇(beta-sitosterol，Degree=9)来自仙茅，巴戟天，当归，黄柏; 山奈酚(kaempferol，Degree=11)来自仙灵脾和知母。靶点类的节点中有15个具有高Degree值：PTGS2(Degree=56)、ADRB2(Degree=24)、MAPK1(Degree=20)、AKT1(Degree=19)、RKCA(Degree=15)、RELA(Degree=14)、NOS3(Degree=13)、MAPK14(Degree=12)、GSK3B(Degree=11)、MAPK8(Degree=10)、TNF(Degree=10)、JUN(Degree=10)、CASP3(Degree=8)、IL6(Degree=8)、OPRM1(Degree=8)。其中除PRKCA、RELA、CASP3外，其余12个靶点均是二仙汤与抑郁症的共有靶点。通路类的节点中有13条通路具有高Degree值，其中与细胞凋亡有关的富集通路为PI3K-Akt signaling pathway(Degree=18)、MAPK signaling pathway(Degree=14)、FoxO signaling pathway(Degree=12)、Ras signaling pathway(Degree=10)、JAK-STAT signaling pathway(Degree=9);与突触可塑性相关的ERBB signaling pathway(Degree=9);与神经发生相关的为Neurotrophin signaling pathway(Degree=8)、cAMP signaling pathway(Degree=8)、VEGF signaling pathway(Degree=8);与免疫相关的TNF signaling pathway(Degree=17)、Cytokine-cytokine receptor interaction(Degree=10)、Chemokine signaling pathway(Degree=8)。
| Compound names | Arabic numerals |
| 8-(3-methylbut-2-enyl)-2-phenyl-chromone 1 | 1 |
| 2-hydroxy-1, 5-dimethoxy-6-(methoxymethyl)-9, 10-anthraquinone | 2 |
| 1, 5, 7-trihydroxy-6-methoxy-2-methoxymethylanthracenequinone | 3 |
| 1-hydroxy-6-hydroxymethylanthracenequinone | 4 |
| 2-hydroxy-1, 8-dimethoxy-7-methoxymethylanthracenequinone | 5 |
| (2R, 3S)-(+)-3′, 5-Dihydroxy-4, 7-dimethoxydihydroflavonol | 6 |
| C-Homoerythrinan, 1, 6-didehydro-3, 15, 16-trimethoxy-, (3.beta.)- | 7 |
| 6-hydroxy-11, 12-dimethoxy-2, 2-dimethyl-1, 8-dioxo-2, 3, 4, 8-tetrahydro-1H-isochromeno[3, 4-h]isoquinolin-2-ium | 8 |
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| Fig 3 The " compound-target-pathway"network of Erxian decoction in treatment of depression |
结合自由能是SystemsDock来评价配体与受体的结合稳定性的标准，得出的分值见Tab 3。一般分值大于5.25说明分子与靶点有较好的结合活性，大于7.0说明分子与靶点的结合构型具有强烈的活性[5]。从分子对接的结果看，仙茅、当归、黄柏、知母的共有活性成分豆甾醇(Stigmasterol)，仙茅、巴戟天、当归的共有活性成分β-谷甾醇(beta-sitosterol)与PTGS2的对接分数较高; 二仙汤与抑郁症的共有靶点中AKT1与对应活性成分Luteolin、MAPK1与对应活性成分Luteolin对接分数较高，说明预测的靶点与活性成分具有良好的结合能力，为后续的网路分析奠定基础。
| Compound and targets | Protein-ligand interactions of the docking pose | Score |
| 8-Isopentenyl-kaempferol, PTGS2 | 
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6.929 |
| Yinyanghuo E, PTGS2 | 
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6.820 |
| Stigmasterol, PTGS2 | 
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8.363 |
| Beta-sitosterol, PTGS2 | 
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8.350 |
| Luteolin, AKT1 | 
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6.710 |
| Quercetin, MAPK1 | 
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6.600 |
| Quercetin, IL6 | 
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6.626 |
抑郁症发病机制复杂，二仙汤是上海中医药大学张伯讷教授20世纪50年代针对围绝经期综合征研制出的方剂，主要用于治疗更年期综合征，也是治疗抑郁症的重要方，方中知母泻火而滋肾保阴，并以助心火之下降，配合壮阳药同用对阴阳俱虚于下，而又有虚火上炎的见有肾精不足和相火旺者，疗效显著，但目前对二仙汤抗抑郁症的作用机制没有系统研究。本文基于网络药理学，通过构建二仙汤“活性成分-靶点-通路”网络，对二仙汤抗抑郁的主要活性成分、重要靶点及潜在机制进行了分析。在成分-靶点-通路网络中筛选出4个二仙汤的重要活性成分，分别为槲皮素(quercetin)、木犀草素(luteolin)、山奈酚(kaempferol)、β-谷甾醇(beta-sitosterol)。文献报道这些活性成分与抑郁症均有明显联系。其中，quercetin具有抗氧化、抗炎、降低细胞毒性、增加5-羟色胺水平等发挥抗抑郁作用[6]; luteolin可以抑制内质网应激诱导的细胞凋亡来发挥抗抑郁作用[7]; kaempferol可抑制神经元凋亡并促进神经再生[8]; 抑郁小鼠在强迫游泳实验中的不动时间可被β-sitosterol显著缩短[9]，其机制可能是增加5-HT和NE在中枢神经系统中的含量。这提示，二仙汤可能通过这些活性成分来发挥抗抑郁效应。值得注意的是，quercetin、luteolin、kaempferol均来自二仙汤的君药仙灵脾，这与中医君臣佐使理论不谋而合，突出了君药的作用。此外，beta-sitosterol来自二仙汤的仙茅、巴戟天、当归、黄柏，quercetin来自二仙汤的仙灵脾、黄柏，kaempferol来二仙汤的自仙灵脾、知母，luteolin来自二仙汤的仙灵脾。这些重要活性成分来源于二仙汤各味中药，多活性成分共同起效，表明二仙汤具有多中药、多成分协同抗抑郁效应。
通过分析成分-靶点-通路网络中Degree值筛选出15个重要的二仙汤成分靶点，其中12个是二仙汤与抑郁症的共有靶点，这提示二仙汤可能通过这些共同靶点发挥直接的抗抑郁效应。例如，Degree值大于15的靶点PTGS2、ADRB2、ADRB1与抑郁症密切相关。据文献报道，PTGS2可降低神经炎症反应来发挥抗抑郁作用[10]。ADRB2调节的差异可能是重度抑郁症治疗起效的基础[11]。此外，这些靶点均对应了多个活性成分，如PTGS2来自beta-sitosterol等52个活性成分，ADRB2来自quercetin等22个活性成分，这说明二仙汤具有多成分、多靶点协同抗抑郁的效应。
在“活性成分-靶点-通路”网络中，与抑郁症相关的24条通路共筛选出13条富集通路，且这13条通路都包括在细胞凋亡、神经再生，突触可塑性，免疫炎症中。
神经细胞受损、凋亡是抑郁症的一个重要病理机制。在细胞凋亡方面，包括4条富集信号通路:PI3K-Akt信号通路、Ras信号通路、MAPK信号通路、Fox信号通路。PI3K/Akt信号通路调控细胞生长、增殖和分化并在细胞自噬中扮演重要角色[12]，还具有保护神经细胞的作用。Akt介导Fox通路参与调控细胞凋亡及促进细胞的增殖分化，达到神经保护作用，发挥抗抑郁效应。还有研究发现，目前抗抑郁药的疗效与Ras信号通路有关[13]。Ras信号通路下游能激活MAPK等信号通路，MAPK信号通路与细胞增殖、分化、凋亡密切相关。本研究结果显示，二仙汤抗抑郁症涉及到的中药为仙灵脾、仙茅、巴戟天、当归、黄柏、知母; 涉及到的活性成分为quercetin、luteolin、kaemferol等共20个; 涉及到的靶点为EGFR、IL-6、PTEN等共28个参与到这三条通路中。
突触可塑性是大脑对应激作出的各种适应性改变，突触可塑性异常会导致神经元反应适应性不良及异常。研究表明，慢性应激可降低海马突触的可塑性。与突触可塑性相关的富集通路是ERBB信号通路。NRG1－ErbB4信号通路不仅参与调控神经系统的功能，而且对突触可塑性的形成及神经递质受体的表达都具有重要影响[14]。此外，在突触可塑性中，除了ERBB信号通路这一条富集通路，还包含了5-HT、DA突触及LTD、LTP等与抑郁症密切相关的经典通路。长时程抑制(LTD)和长时程增强(LTP)和是突触可塑性的两种主要表现形式，5-HT和DA在LTD与LTD中具有关键作用。从我们的研究成果来看，二仙汤抗抑郁症涉及到的中药为仙灵脾、仙茅、巴戟天、当归、黄柏、知母; 涉及到的活性成分为luteolin、quercetin、kaempferol等共12个; 涉及到的靶点为PRKCA、AKT1、EGFR等共9个参与到这条通路中。
神经发生障碍是抑郁症产生的关键病理机制。研究证实，神经发生减少的动物模型表现出类抑郁样行为。在神经发生方面，有3种富集途径:cAMP信号途径、VEGF信号途径和神经营养因子信号途径。抑郁症的发生发展与cAMP途径密切相关。研究表明，抗抑郁药物不仅可以上调受体细胞内cAMP水平，还可以增加海马细胞内蛋白kinaseA (PKA)和CREB mRNA的表达，从而促进CREB蛋白与cAMP反应元件(cAMP response element, CRE)的结合。抑郁症动物模型已经证明，BDNF表达水平降低和海马神经发生的减少与抑郁样行为同时发生，而海马神经元损伤的修复与BDNF及相关其相关传导通路如神经营养因子通路密切相关[15]。另外，有研究表明BDNF可能是通过调节与神经发生相关的因子如VEGF和糖皮质激素等间接性影响神经发生。从我们的研究结果来看，二仙汤抗抑郁症涉及到的中药为仙灵脾、仙茅、巴戟天、当归、黄柏、知母; 涉及到的活性成分luteolin、quercetin、kaempferol等共58个; 涉及到的靶点为AKT1、MAPK1、MAPK14等共16个参与到这3条通路中。
免疫炎症反应是抑郁症的重要发病机制之一。研究发现，抑郁症患者存在广泛的免疫异常。在免疫炎症方面，包含三条富集通路：趋化因子信号通路、细胞因子受体相互作用信号通路、TNF信号通路。调节免疫应答生物活性的主要信号分子是细胞因子，文献报道抑郁患者血清中IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子的水平明显升高，抗抑郁治疗后，促炎因子恢复到正常水平[16]。趋化因子信号通路可作用于免疫炎症[17]，阻断单个趋化因子往往就能明显地抑制炎症反应。TNF信号通路与中枢神经系统的炎症密切相关。从我们的研究结果来看，二仙汤抗抑郁症涉及到的中药为仙灵脾、仙茅、巴戟天、当归、黄柏、知母; 涉及到的活性成分为luteolin、quercetin、kaempferol等共53个; 涉及到的靶点为ICAM1、IL-6、TNF等共24个参与到这3条通路中。
以上分析表明，二仙汤具有多通路协同抗抑郁效应。比如，PI3K/Akt信号通路、Fox信号通路、Ras信号通路、MAPK信号通路可协同促进细胞凋亡。在这些途径中存在着许多共同靶点，能够进行信号通路对话。如AKT1，抗抑郁药物既能磷酸化AKT1，通过PI3K/Akt的下游调控靶点mTOR及Fox来发挥改善细胞凋亡的作用，同时PI3K-Akt通过调控下游mTOR又还具有调节神经元突触可塑性的调节，调控突触蛋白的合成的作用。
综上所述，二仙汤抗抑郁的活性成分包括槲皮素、木犀草素、β-谷甾醇，山奈酚等; 涉及的靶点包括PTGS2、ADRB2、MAPK1、AKT1、RKCA、RELA、NOS3、MAPK14、GSK3B、MAPK8、TNF、JUN、CASP3、IL-6、OPRM等; 可通过PI3K-Akt信号通路等改善细胞凋亡、ERBB信号通路等调节突触可塑性、神经营养因子信号通路等促进神经再生、肿瘤坏死因子信号通路等调节免疫炎症反应发挥协同抗抑郁效应，体现了中药复方二仙汤治疗抑郁症多成分、多靶点、多通路的作用特点。本研究的不足之处在于，对网络药理学的结果只采用了分子对接进行验证。虽然分子对接可行性很强，已经逐渐深入到中药研究的各个方面，但计算机结果不能取代实验数据，最终还是需要生物实验加以验证。
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