2. 河南科技大学附属许昌市中心医院感染性疾病科, 河南 许昌 461000;
3. 河南科技大学附属许昌市中心医院呼吸科, 河南 许昌 461000;
4. 河南科技大学附属许昌市中心医院重症医学科, 河南 许昌 461000
2. Xuchang Central Hospital Affiliated to Henan University of Science Dept of Infectious Diseases, XuchangHenan 461000, China;
3. Xuchang Central Hospital Affiliated to Henan University of Science Respiratory and Critical Medicine, XuchangHenan 461000, China;
4. Xuchang Central Hospital Affiliated to Henan University of Science Dept of Critical Medicine, XuchangHenan 461000, China
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)爆发,在国内及全球范围内迅速扩散严重威胁人类的健康。针对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染,国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[1]中包括α干扰素、洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯喹作为推荐抗病毒药物,其治疗所引起的药物不良反应(ADR)值得注意。据报道[2]SARS-CoV可造成心肌损害,出现CKMB及肌钙蛋白表达水平明显升高,而近期有关COVID-19患者药物直接造成心肌损害的报道十分罕见。COVID-19治疗中以LPV/r为基础抗病毒治疗的同时抗菌药物使用也较为普遍[3]。在COVID-19患者治疗过程中出现与药物相关心动过缓病例,并结合相关文献,分析提出LPV/r及莫西沙星等药物联合应用导致心动过缓可能的原因与机制、发生特点及防范策略,以期为临床COVID-19患者(特别是重型、危重型患者)救治过程中ADR预警及与原发疾病的鉴别提供参考。
1 基本资料截至2020年2月29日,列入统计数据共救治COVID-19确诊患者23例(男性6例、女性17例),年龄15~61岁,普通型20例、重型3例,所有患者既往史均主诉无心脏疾病史。23例患者按照国家第六版诊疗方案出院标准已全部出院。对所有患者入院后心电监护及护理记录中的心率、可能引起心动过缓药物使用情况进行整理,并对照录入发生心动过缓期间相关实验室检查及心电图资料。
2 临床情况分析23例患者治疗方案中均使用了雾化α干扰素,1例为雾化α干扰素+阿比多尔治疗,剩下22例均采用基于雾化α干扰素+口服LPV/r为基础的抗病毒治疗,其中11例采用雾化α干扰素+口服LPV/r+阿比多尔。有20例使用雾化α干扰素+LPV/r+莫西沙星治疗,同时使用LPV/r+阿比多尔+莫西沙星的有8例;在使用莫西沙星的患者中有3例曾使用静脉给药(0.4 g·次-1·d-1),滴注时间>1.5 h。
对23例患者心电图监测发现,其中3例患者静息状态下持续心率 < 60次·min-1,呈明显心动过缓,其中1例QTc明显延长(见Tab 1)。3例患者均使用LPV/r+莫西沙星(其中2例合并有阿比多尔)给药方案。通过所记录的患者心电监护数据发现,心动过缓均为联合用药72 h后出现;此外,3例患者出现心动过缓时,均未同步显示与肺部感染加重及氧合指数下降;心电图PR间期、心肌损伤相关标记物及血钾也未提示有明显异常;肝肾功能方面,直接胆红素有轻微升高,而ATL、AST及血肌酐未见明显异常。3例患者在进行对症治疗同时并及时停用可疑药物LPV/r、莫西沙星后,均经72~96 h左右心率逐步趋于正常。
No. | Appearance time* | Min- heart rate**/min | Relief time* | QTc# /ms | CK-MB# U·L-1 | Troponin# μg·L-1 | PBNP# pg·mL-1 | Serum potassium# mmol·L-1 | Oxygenation index#(kPa) |
1 | 4 d | 44 | 6 d | 494 | 7 | <0.01 | 551 | 4.01 | 170 |
2 | 9 d | 54 | 13 d | 383 | 12.7 | / | 527 | 4.35 | 400 |
3 | 7 d | 52 | 11 d | 417 | 20 | / | 275 | 4.67 | 520 |
*Time is expressed in days of admission; **Lowest daytime heart rate monitoring during resting state during bradycardia #QTc, Myocardial enzymes, PBNP, Myocardial enzymes, Oxygenation index, liver and kidney function are monitored at the same time |
3例患者心电图异常均为单纯窦性心动过缓,心动过缓并非在开始治疗即发生,而是均发生在起始治疗3天之后,结合患者用药与停药后的反应,并排除肺部感染加重、心肌损伤、肝肾异常的情况下,出现心动过缓与LPV/r和莫西沙星有直接关系。LPV/r、氟喹诺酮类、阿比多尔、磷酸氯喹均可致心动过缓和/或QTc延长,不同药物所致患者心动过缓和/或QTc间期延长的机制不同,但作用有可能叠加;但QTc延长与猝死具有相关性,当QTc>460ms时心源性猝死增加2倍[4]。洛匹那韦易被肝药酶CYP3A4快速代谢,而利托那韦为其强抑制剂,可提高前者血药浓度。在不同人群中因影响LPV/r代谢的CYP3A4、2D6存在种族与个体差异,导致其血药浓度及不良反应的不同;LPV/r总体耐受性较好,ADR主要有腹泻、高血脂、肝功异常等,但之前的研究数据大多来自于艾滋病患者,腹泻是导致停药的主要原因,包括尖端扭转性室性心动过速(TdP)、QTc延长等并不常见[5]。
莫西沙星是氟喹诺酮类中作为一种HERG (human ether-à-go-go-related gene) K+通道阻滞剂,可使QTc延长22%[6];HERG的突变可致IKr(rapid componentof delayed rectifier potassium channel)减小造成心肌复极化时程显著延长, 而某些药物可选择性地阻断心肌IKr[7]。连续四天口服莫西沙星可能引起QTc延长,且血浆浓度与QTc延长之间存在定量关系[8]。莫西沙星代谢虽然不受CYP酶系影响,但其主要通过UDT1A1的葡萄糖醛酸苷代谢,与LPV/r是否存在药物基因组相互作用目前还不十分明确。同时需要关注低钾血症可导致的心肌细胞外向钾电流减弱,造成心肌细胞的复极减慢,心肌细胞的动作电位时程延长,造成QTc间期延长。
使用LPV/r治疗时应对患者心脏基础情况及电解质进行充分评估,并尽量避免包括莫西沙星在内的氟喹诺酮类、磷酸氯喹等的联合用药;当单药或联用影响QTc药物时,应注意在d 3及之后患者的主诉、体征,严密监测心电图变化;如存在心率减慢或QTc延长趋势时,在排除电解质紊乱(特别是低钾血症)、心肌损伤等情况下,应及时停用LPV/r、氟喹诺酮类等药物。在使用LPV/r时,应及时补钾以维持电解质平衡,以避免出现心脏严重不良反应的发生。有最新研究指出[9],新冠肺炎发病与免疫系统密切相关,是病毒与机体免疫系统的“互相博弈”过程,进一步探索免疫应答机制,阐明相关靶点和信号通路,为临床诊疗和基础研究提供科学依据。
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中华人民共和国国家卫生健康委员会.新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版).[EB/OL].[2020-2-19].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml. National Health Committee of the People's Republic of China. Diagnosis and Treatment of New Coronavirus Pneumonia(Trial Version6)[EB/OL].[2020-2-19].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml. |
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