2. 安徽中医药大学 药学院，安徽 合肥 230031
2. College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031, China
中药及其复方作为一种传统的给药形式，已有几千年的应用历史。在中医临床治疗疾病过程中发挥着无可替代的作用，更是医疗体系的重要组成部分。中药复方是遵循中医“辨证施治”的基本原则，按照中药配伍规律，将多种中药按一定剂量组合而成的药物组方，是中医药治疗、预防与保健的主要形式。复杂疾病的发生及发展涉及到机体调控网络中多个基因和信号通路，中药复方在治疗复杂慢性疾病方面具有确切的疗效和较低的毒副作用。因中药成分复杂，靶点、机制不清等，与西药相比，目前很难从整体到细胞及分子水平进行系统全面的研究，且按其传统概念所表达的中医药理论难以被现代社会普遍理解和接受，这在一定程度上阻碍了中医药在国际上的推广与应用。因此，为实现中医药现代化，建立能反映中医药整体特色的研究新方法和新策略显得尤为必要。
随着现代科技进入组学和大数据时代，系统生物学、生物信息学和多向药理学等新兴交叉学科的快速发展，药学领域多靶点药物理念的提出以及网络靶标研究的不断深入，基于网络的新药发现被认为是一项有前景的效益-成本药物研发途径。系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等)的构成及在特定条件下这些组分间相互关系的学科，是生命科学研究领域的一门新兴学科。系统生物学主要通过整合基因、蛋白质和信息通路等数据，制定数学模型以描述生物系统的结构及其对生物个体的扰动反应。基于系统生物学等方法，李梢等首次提出了网络药理学的概念，同时由于其可以提供对网络理论和系统生物学原理的全面或部分理解，故被认为是药物发现的下一个范例。目前，网络药理学已成为一个逐渐成熟并热门的研究模式，这对当代药物研究及新药研发产生了深远的影响。
中药复方化学成分复杂，主要是通过多种成分与多个靶标间相互协同作用来发挥药效，而网络药理学的整体性、系统性与中医药的整体观、辨证论等基本理论趋于一致。当今，药物研究模式正由以往的“单药物-单靶点”向“疾病-基因-靶点-药物”转变，与中药复方“多成分、多靶点、多途径”的协同作用特点亦有异曲同工之处。从网络药理学角度分析，中药复方的机理可能正是由于通过配伍药物之间相互协作、药物及其配体之间相互作用这一复杂关系网中的节点进行相互制约，使中药复方能有效调控疾病相关节点，保护整体网络平衡[1]。因此，将网络药理学应用于中药复方的研究，既反应了大数据时代生物医药系统性研究的新趋势，又适应了中医药对系统性研究方法的迫切需求，且能很好地与我国传统中医药结合而体现其原创性[2]。现如今，化学药物研究面临着投入逐年增加但新药产出率却逐年下降的困境，这与之前的“一药，一靶，一病”还原论药物研发模式的局限性不无关系，而中医药的鲜明特点即是采用系统的、整体的观点来防治疾病，这对于化学药物的研究具有较好的借鉴和指导作用。因此，将网络药理学的思维和方法应用于中药复方研究，在分子网络调控的背景下研究中药的物质基础及作用机制，已成为一种新的趋势，并产生了一系列新的研究数据、方法和成果，并有望成为衔接中、西医药的一个新的桥梁。本文结合国内外文献，简要介绍网络药理学及其常用数据库和研究方法，以期为网络药理学应用于中医药研究提供参考。
1 网络药理学常用数据库 1.1 化学信息学数据库化学研究及其信息学相关领域的学者在化学信息学等方面做出了突出的贡献，构建了大量富有学术价值的化学信息学数据库。应用于中药化学信息领域的主要有以下数据库：
1.1.1 中药系统药理数据库与分析平台Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP)包含中国药典注册的499种中药，含29 384种成分(含代谢成分)，3 311个靶标和837个相关疾病。该数据库采用的是HIT数据库预测算法来获得药物靶点之间的关系，数据库中的疾病信息来自TTD数据库和PharmGKB数据库。可在此数据库中对中药复方的有效成分进行检索和筛选，成分-靶点和靶点-疾病关系的获取。
1.1.2 中药综合数据库Traditional Chinese Medicine Integrated Database (TCMID)是世界上最大的计算机药物筛选中药数据库，该数据库记录了从不同资源收集的中医药相关信息，为扩大TCMID的数据范围，建立者通过文本挖掘方法，将库中信息与DrugBank，OMIM和PubChem等数据库相关联。目前，TCMID包含约47 000份处方、8 159种草药、25 210种化合物、6 828种药物、3 791种疾病和17 521种人体生物靶标并提供一个基于Java的网络分析工具。
1.1.3 台湾中医药资料数据库Traditional Chinese Medicine Database @Taiwan (TCM Database@Taiwan)是第二大传统中药数据库，也是最早的一个中药成分数据库，若前面两个数据库没有搜索到的化学成分，可以借助该数据库来完善药物成分信息。此数据库含有从453种中药中分离的2000多种纯化合物，数据库中的每种化合物的cdx (2D)和Tripos mol2 (3D)格式文件均可供下载和虚拟筛选。
1.2 生物信息学数据库近年来，各种生物信息学数据库和工具为中药网络药理学研究提供了重要支持，主要的数据库简要介绍见Tab 1所示[3]。
| 数据库种类 | 名称 | 介绍 | 网址 |
| 药物相关数据库 | DrugBank | 一种独特的生物信息学和化学信息学资源，将详细的药物数据与全面的药物靶标信息相结合。 | https://www.drugbank.ca |
| STITCH | 一个已知和预测的化学物质和蛋白质相互作用数据库。 | http://stitch.embl.de | |
| ChEMBL | 一个包含大量生物活性化合物的功能、ADME信息等数据的开放数据库。 | https://www.ebi.ac.uk/chembl | |
| PubChem | 分析小分子生物活性的公共信息系统。 | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| 靶点相关数据库 | STRING | 已知或预测的蛋白质间互作数据库。 | https://string-db.org |
| MINT | 一个从科学文献中提取的已由实验验证的蛋白质-蛋白质相互作用数据库。 | https://mint.bio.uniroma2.it | |
| IntAct | 一个开放源码数据库系统和分子相互作用数据分析工具。 | https://www.ebi.ac.uk/intac | |
| Reactome | 一个免费、开放的路径数据库。 | https://reactome.org | |
| HAPPI | 全面的人类注释和预测蛋白质相互作用的在线数据库。 | http://discovery.informatics.uab.edu/HAPPI | |
| 疾病相关数据库 | OMIM | 全面、权威的人基因和遗传表型概要。 | https://www.omim.org |
| GAD | 复杂疾病和疾病的遗传相关数据库。 | https://geneticassociationdb.nih.gov | |
| 软件 | Cytoscape | 生物分子互作网络集成模型软件环境。 | https://cytoscape.org |
是一个全面的、可自由访问的在线数据库，包含药物和药物靶点的相关信息。作为生物信息学和化学信息学资源，DrugBank将详细的药物(即化学，药理学和药学)数据与综合药物靶标(即序列，结构和途径)信息相结合。由于其涉及范围广、参考的全面性以及异常详细的数据描述，DrugBank更像是一部药物百科全书，而不是药物数据库。因此，维基百科中列出的几乎所有药物都保持与DrugBank的链接。DrugBank数据库中广泛的药物和药物靶点数据使得能够发现和重新利用一些现有药物来治疗罕见和新发现的疾病。
1.2.2 STITCH数据库STITCH数据库是化学药物与蛋白质之间已知或预测的相互作用数据库，这些相互作用包括直接(物理)和间接(功能)关联，数据源于计算预测或来自生物之间的知识转移，以及来自其他(主要)数据库的交互，如PubMed、OMIM、IntAct和BioGRID等数据库，目前涵盖了来自2 031个生物的9 643 763蛋白。
1.2.3 ChEMBL数据库该数据库除了从药物化学文献中提取数据之外，还在数据库中添加了新的生物活性数据来源，主要包括来自被忽视疾病筛查的沉积数据集、作物保护数据、专利中的药物代谢和处置数据以及生物活性数据等。数据库由欧洲分子生物学实验室(EMBL)建立，通过一系列服务和工具，向科学界提供多种具有药物靶标的生物活性化合物的综合信息进行基础研究。
1.2.4 PubChem数据库该数据库旨在促进小分子数据资源的公共利用，可经由网站直接存取，数以万计的化学组成资料集可经由FTP免费获取。
1.2.5 STRING数据库该数据库提供了完整的蛋白质间发生的诸多功能性协同关系和相互作用，还可以提供其系统生物学的相关背景。STRING数据库旨在提供蛋白质-蛋白质相互作用的关键评估和整合，包括直接(物理)和间接(功能)关联。
1.2.6 MINT数据库该数据库存储的是已经实验报道的蛋白质-蛋白质相互作用的公共数据库。目前包含来自4 750多种出版物的大约235 000个二进制交互。界面允许用户搜索、可视化和下载交互数据。
1.2.7 IntAct数据库IntAct是一个开放的数据分子交互数据库和工具包。数据摘自文献并遵循深度注释模型，提供高水平的分子交互细节。目前，IntAct包含超过200 000个二元交互证据，提供交互数据的双层视图，搜索界面允许用户进行复杂查询，利用分层控制进行详细注释，结果以简化的表格视图呈现。
1.2.8 REACTOME数据库REACTOME是一个开源、开放的数据库，为通路信息的可视化、通路注释和分析提供直观的生物信息学工具。
1.2.9 HAPPI数据库该数据库含有2 922 202种独特的蛋白质-蛋白质相互作用(protein protein interaction, PPI)，由23 060种人类蛋白质连接，是当今人类PPI数据最全面的数据库。这些PPI包含物理/直接相互作用和高质量的功能/间接相互作用。
1.2.10 OMIM数据库OMIM是人类基因和遗传表型的最全面与权威的汇编，数据库包含了所有已知孟德尔疾病和超过15 000个基因的信息，同时专注于表型和基因型之间的关系。
1.2.11 GAD数据库遗传关联数据库是来自复杂疾病和病症的遗传关联数据，在为科学界服务超过10年后，GAD已经退役，所有数据已被“冻结”，但可以下载免费使用。
1.2.12 Cytoscape数据库Cytoscape是一个开源的软件平台，用于分子相互作用网络和生物途径的可视化，并可将这些网络注释、基因表达谱和其他状态数据相结合。虽然Cytoscape最初是为生物学研究而设计的，但现在它是复杂网络分析和可视化的通用平台。
其他生物信息学数据库还有：通路信息数据库(KEGG、PharmGKB)、药物靶点数据库(TTD)、结构信息数据库(RCSB、PDB)、蛋白质相互作用数据库(HPPRD、BioGRID、DIP)、基因信息数据库(GO、DAVID)、蛋白质序列和功能数据库(UniProt)等。这些数据库可为中药网络药理学研究提供强大的生物信息学技术支持。
2 中药网络药理学研究方法中药网络药理学的核心问题之一是评价中药多个靶点的协同作用对疾病相关分子网络的综合影响，针对这一问题，可以通过从成分-靶点-通路-疾病的角度系统阐述其发挥临床疗效的作用机制。目前，中药网络药理学的研究方法主要分为以下四个步骤：①识别中药的有效活性成分；②识别各活性成分的作用靶点；③识别中药所治疗疾病的相关基因并构建疾病网络；④确定中药作用靶点所调控的信号通路与网络，评价中药对疾病网络的影响。具体流程如Fig 1所示。
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| Fig 1 Chinese medicine pharmacology research roadmap based on biomolecular network |
研究显示，诸多中药可用作预防肠道生态失调的药物[4-5]。因此，需要一个更全面的关于中药和肠道微生物群的数据库，其中不仅包括中药与肠道微生物群之间相互作用的信息，还应整合中药数据库和微生物组数据库的各自优势。这种整合将有助于加速中医药的国际化，并使研究人员从整体的角度充分了解中药的功效。中药-肠道菌群网络药理学研究方法尚处于起步、探索阶段，但可能是中药未来研究的一个重点方向。
其他方法尚有网络药理学与多种组学(转录组学、蛋白组学、代谢组学等)研究相结合等。如本课题组联合网络药理学、转录组学及动物实验验证结果，初步阐明了桃红四物汤治疗缺血性中风主要物质基础为Mudanpioside E、paeoniflorin、Lactiflorin、Benzoylpaeoniflorin、β-Benzoyloxypaeoniflorin等，作用机制可能与调控Complement and coagulation cascades、Cell cycle、Neuroactive ligand-receptor Interaction等信号通路有关。目前研究已取得阶段性成果，对桃红四物汤治疗缺血性中风的分子机制亦有了新的理解和认识[6]。
3 网络药理学在中药复方治疗慢性疾病中的应用中药复方在治疗疾病尤其是慢性疾病方面有着鲜明的优点，这与复杂疾病的发生不无关系。近年来，运用网络药理学方法揭示中药治疗相关疾病作用机制的研究越来越多，本文主要针对其在心血管疾病、妇科疾病、肾脏疾病、糖尿病、类风湿性关节炎等复杂疾病研究中的运用进行简要阐述，具体见Tab 2。
| 复方名称 | 疾病 | 作用机制 |
| 桃红四物汤 | 骨关节炎 | 血红素加氧酶是一种与心血管、肌肉骨骼疾病、以及肿瘤相关的酶，方中所含苦杏仁苷等可以通过靶向血红素加氧酶治疗骨关节炎[7]。 |
| 清络饮 | 类风湿关节炎 | 通过影响炎症反应、免疫反应和血管生成等过程来达到治疗目的[8]。 |
| 复方血栓通 | 心血管疾病 | 复方中22个成分可作用于41个与凝血、纤溶和血小板聚集相关的靶点蛋白，显著改善凝血系统的活性[9]。 |
| 葛根芪连饮 | 2型糖尿病 | 能增加RIN-5F细胞中的胰岛素分泌，改善3T3-L1脂肪细胞的胰岛素抵抗[10]。 |
| 芪参益气 | 心肌梗塞、急性心肌缺血 | 12个主要成分通过调控抗凋亡、抗炎、抗氧化、抗凝血、促进能量利用和血管生成等生物学过程发挥作用[11-12]。 |
| 补肾活血汤 | 慢性肾病 | 通过调节凝血、纤溶平衡、炎性因子表达、抑制ECM异常积聚等多通路发挥治疗作用[13]。 |
| 栀子大黄汤 | 酒精性肝病 | 调节乙醇代谢酶如CYP2E1和XO的活性，并抑制COX-2和iNOS等酶的表达[14]。 |
| 四妙丸 | 痛风 | 可显着提高HUVEC细胞活力，减弱ICAM-1的表达，从而达到治疗痛风疾病的目的[15]。 |
| 芪桂通风片 | 痛风 | 抑制花生四烯酸5-脂氧合酶激活蛋白、酪氨酸蛋白激酶等减少尿酸的形成[16]。 |
| 生脉注射液 | 心脑缺血性疾病 | 通过影响NF-κB、氧化应激和细胞因子等通路治疗心脑缺血性疾病[17]。 |
| 逍遥散 | 抑郁症 | 方中有效成分通过影响能量代谢和免疫相关生物过程发挥作用[18]。 |
| 川贝枇杷滴丸 | 肺疾病 | 活性成分作用于丝裂原活化蛋白激酶、转化生长因子等途径发挥抗炎、化痰、止咳作用[19]。 |
| 清肺消炎丸 | 急性肺部炎症 | 调节PI3K / AKT和Ras / MAPK通路有效抑制致病性细菌感染[20]。 |
| 茵陈蒿汤 | 重症急性胰腺炎 | 通过诱导NF-κB/PPARγ信号通路、细胞凋亡、抑制炎症、减轻氧化应激和调节脂质代谢来减缓重症急性胰腺炎的进程[21]。 |
| 银黄清肺胶囊 | 慢性支气管炎 | 通过调节嗜酸性粒细胞趋化因子和嗜酸性粒细胞过氧化物酶等发挥治疗作用[22]。 |
| 阳和汤 | 乳腺癌 | 对HER2阳性乳腺癌的分子协同作用，发现了潜在的HER2阳性乳腺癌靶点[23]。 |
| 麝香保心丸 | 心血管疾病 | 网络构建打分评定麝香保心丸的血浆吸收化合物在治疗心血管疾病中起主要作用。通过影响COX-2的上调和ICAM-1的下调，即表现为血管舒张和抗炎作用发挥治疗心血管疾病的作用[24]。 |
| 玄归滴丸 | 原发性痛经 | 通过调节与抗炎镇痛、中枢镇痛和缓解平滑肌收缩有关的靶点发挥治疗作用[25]。 |
| 益金汤 | 高脂血症、动脉粥样硬化 | 10种活性化合物通过影响CASP3、CYP1A1、CYP1A2、MMP2和MMP9这5个与高脂血症和动脉粥样硬化相关的基因发挥治疗作用[26]。 |
| 温胆汤 | 心血管疾病 | 通过调控血压相关通路治疗心血管疾病[27]。 |
| 参芪地黄汤 | 糖尿病肾病 | 影响氧化应激、葡萄糖反应和细胞因子介导等信号通路发挥作用[28]。 |
| 补肾健脾汤 | 肝癌 | 可能与对PI3K / Akt / mTOR信号通路的调控，诱导细胞凋亡和抑制肝癌细胞的生长有关[29]。 |
| 当归补血汤 | 糖尿病 | 可能是通过精氨酸加压素受体(AVPR)的3个亚型AVPR1A、AVPR1B和AVPR2相关受体信号通路, 来发挥防治糖尿病的作用[30]。 |
上述有应用不同复方治疗同种疾病，但却是通过不同途径达到相同治疗目的，这与中医辨证施治(同病异治)不谋而合，且从侧面证实了复杂疾病的发生是由多种途径共同作用的结果。Zheng等[7]通过整合化学成分信息及虚拟筛选，构建网络药理学模型研究桃红四物汤的分子作用机制，根据化合物-靶标网络的分析结果表明：桃红四物汤中的19个化合物与多个靶标相关，“靶疾病网络”表明桃红四物汤可能对69种疾病有效。桃红四物汤中的组合成分是骨关节炎相关的靶蛋白潜在的抑制剂。
在清络饮对类风湿性关节炎的治疗中，Zheng等[8]通过网络药理学预测了清络饮的活性和协同成分。君药苦参，主要通过抑制炎症反应、免疫反应和抗血管生成等途径治疗疾病；臣药青风藤，增强了君药的抗炎和抗血管生成作用；佐使药材黄柏、薯蓣用来增强君臣草药的治疗作用及可能通过作用一些非靶基因以抵消苦参的副作用。此外还发现，苦参和青风藤主要成分之间的协同作用可能来自反馈回路和代偿机制，这和该课题组前期实验结果相一致。
以上均是利用网络药理学解释和预测中药复方的作用机制，既符合传统中医药的理念又贴切现代医学的核心。运用网络药理学预测出的结果经实验验证，既可证实前期研究假设与猜想，又可为后续研究工作提供思路与方向。
4 展望中医药历经千年，具有丰富的底蕴与内涵，而网络药理学作为药理学新兴分支学科，易于揭示较现代分子药理学更复杂的药理学规律，虽然仍处于起步阶段，但在中药复方研究领域中已取得了一些突破性进展，不但有助于中医药的系统性研究，同时保持了其研究的原创性，将给中医药的发展带来新的思路和方法。但它仍存在着很多局限性和亟待解决的问题，如：现有数据库的准确性和完整性不足，对网络药理学预测结果进行实验验证存在着一定难度，跨实验平台验证结果可能出现偏差，数据库更新较慢甚至无人维护，筛选的成分、靶点完整性欠佳等。但这些不足皆没有阻止研究者们对网络药理学研究新方法的探索。
本文通过介绍网络药理学的常用数据库及相关研究方法以及在中药复方中的应用，高效预测复方的潜在靶点，有利于发现新药和新适应症。随着中医药数据的积累、临床研究以及各种分析和实验方法的相互补充，研究人员可以获得更多实质性和真实性的信息。这些信息有利于中药药效物质基础、作用机制、配伍原则等通过网络药理学清晰的阐明，有利于中医药的现代化和国际化，可为药物开发、药物重定位、临床诊断和个体化医疗提供关键技术支持。
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