2. 南京中医药大学 江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏 南京 210023
2. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Traditional Chinese Medicine (TCM) Prevention and Treatment of Tumor, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
Ezrin是细胞骨架的组织者，在机体中分布广泛，并且其在细胞结构中特殊的定位就好比一个“脚手架”，可以通过组合出膜蛋白-Ezrin-细胞骨架蛋白复合体，参与许多细胞的生物学过程。在肿瘤细胞中，Ezrin的表达、磷酸化水平和亚细胞定位与肿瘤转移密切相关，大量的实验数据表明，Ezrin可以通过多种途径影响肿瘤转移的不同阶段。本文就Ezrin的生物学功能以及其在肿瘤转移过程中的最新研究进展进行综述。
1 Ezrin的结构与分布ERM家族蛋白是细胞质膜与细胞骨架之间的关键连接蛋白，在协调跨膜蛋白、膜磷脂和细胞骨架之间的相互作用，以及维持细胞结构完整性中发挥着重要的作用[1]。因此，ERM蛋白参与许多生理以及病理学状态下的细胞生命活动调节，如细胞迁移、细胞增殖、细胞黏附、细胞骨架重塑以及肿瘤细胞的转移侵袭等。
Ezrin是ERM蛋白家族中最早被发现的，ERM在进化过程中高度保守，所以该家族的所有成员之间具有相同的FERM(F for 4.1 protein，E for ezrin，R for radixin and M for moesin)结构域(位于氨基端)和F-肌动蛋白结合位点(位于羧基端)[2]。Ezrin的羧基端(C-ERMAD)包含肌动蛋白的结合位点，可以与氨基端(N-ERMAD)的FERM结构域或肌动蛋白结合[3]。Ezrin的FERM结构域可以与许多膜蛋白直接连接，也可以通过衔接蛋白EBP50(ERM binding protein 50)间接与其他膜蛋白连接，进而间接地与细胞质膜连接。正是由于Ezrin可以直接或间接与其他蛋白相互作用，这为其后续发挥生理功能，影响肿瘤转移提供了生物学基础。Ezrin存在开放(激活状态下)与关闭(未激活状态下)两种蛋白构象，在未被激活时，Ezrin的C-ERMAD可以与它本身或者其他ERM家族成员的FERM结构域结合，形成单体或同/异源二聚体，使得肌动蛋白以及其他膜受体结合位点被包裹在内部而不能发挥功能[2]。Ezrin的FERM结构域在与细胞质膜上磷脂酰肌醇4, 5-二磷酸酯(phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate，PIP2)结合后会改变构象(激活状态)，暴露出其C-ERMAD的苏氨酸、酪氨酸等磷酸化位点，并发挥其相应生理学功能。Ezrin通常分布在正常细胞中微绒毛、伪足、细胞有丝分裂沟，以及正在发生阿米巴运动的细胞前沿这些肌动蛋白集中的区域，而在不同的肿瘤细胞中，Ezrin以及磷酸化的埃兹蛋白(p-Ezrin)的分布则有很大的差异，在某些高转移性肿瘤，如胰腺癌、乳腺癌、骨肉瘤、结肠癌、子宫内膜癌中，Ezrin异常的高表达且磷酸化水平上升，但在食管鳞状细胞癌中低表达。值得注意的是，与不能发生远端转移的食管上皮细胞癌SHEEIMM相比，能发生远端转移的SHEEMT细胞Ezrin蛋白表达水平更高。在发生转移的胃癌细胞MKN-1中，Ezrin在细胞质膜与胞质中均有分布，而在未转移的MKN-1细胞中，Ezrin主要定位于胞质中。
2 Ezrin的生物学功能Ezrin不仅仅是细胞骨架的组织者，它也参与许多细胞信号传导过程。Ezrin的C-ERMAD具有Thr567、Th235、Tyr353、Ser66等磷酸化位点。这些磷酸化位点可以被许多不同的信号通路调节，在激活并磷酸化后发挥不同的生理功能。Ezrin与其磷酸化形式在形成特殊的膜结构(如微绒毛、板状伪足、丝状伪足等)，维持细胞形态，调节细胞运动，调控某些膜蛋白的胞内运输中扮演重要角色。
2.1 Ezrin参与形成微绒毛结构Ezrin在机体中的分布十分广泛，并且其在细胞结构中具有特殊的定位，可以组合出膜蛋白-Ezrin-细胞骨架蛋白复合体，通过绑定F-actin肌动蛋白进行骨架的拆装，调节细胞的骨架结构，并发挥各种生理功能。Ezrin与一些细胞表面黏附分子，如CD44、E-cadherin、ICAM-1等结合，可以将细胞外基质与F-actin细胞骨架“桥接”起来，调节细胞的形态与迁移。例如，上皮细胞的微绒毛形成就需要Ezrin的局部激活，这是一个十分复杂的过程。Ezrin在与PIP2结合后，其构象发生改变，随后淋巴细胞定向激酶(lymphocyte oriented kinase，LOK)的氨基端结构域可以进入距离共有序列40个残基处的位置，使部分苏氨酸残基磷酸化，进而使得LOK的羧基端准确楔入Ezrin的C-ERMAD与FERM结构域之间的区域，激活Ezrin的T567磷酸化位点，最终促进细胞骨架的定向趋化，形成微绒毛结构[4]，可见Ezrin对于细胞质膜形态的调控是非常精密的。
2.2 Ezrin参与调控机体水平衡Ezrin可以通过细胞骨架网络的动态调控，参与水通道蛋白-2(water channel aquaporin-2，AQP2)的运输和分布。AQP2是一种在集合管主细胞中表达的，维持机体水平衡的重要水通道蛋白，可以响应加压素，进而在细胞质膜上聚集，提高细胞的水通透性。Ezrin与AQP2在集合管主细胞中共定位，研究发现[5]，在加压素作用下，Ezrin和AQP2可以分别从细胞质区域和近顶端区域重新共定位到MDCK细胞的顶端，说明Ezrin可以通过N-ERMAD的FERM结构域，与AQP2的羧基端直接作用，来增强AQP2的内吞，减少AQP2在细胞质膜上的分布。Ezrin与AQP2的直接相互作用提示动态的肌动蛋白细胞骨架网络参与了AQP2的运输，可以间接影响细胞的水通透性。
2.3 Ezrin参与调控B细胞免疫应答B细胞的形态以及B细胞抗原受体(B cell receptors，BCRs)的扩散对于BCR信号传导至关重要。Ezrin的去磷酸化可以通过调控丝状伪足的形成，改变B细胞的形态。不仅如此，与肌动蛋白细胞骨架在细胞形态稳态中的作用类似，Ezrin还可以与肌动蛋白形成紧密的网络连接，限制BCRs的运动，并减缓其扩散速率。研究发现[6]，Rictor(mTORC2的重要组成部分)调控BCR信号转导是通过Ezrin介导的，Rictor的缺失会导致Ezrin去磷酸化失调，使得Ezrin与肌动蛋白聚集增加，形成致密网络，限制BCRs的移动与聚集，进而影响BCR信号传导，抑制感染期间的B细胞免疫应答。由此可见，Ezrin在正常细胞的生物学功能调控中是不可或缺的。
3 Ezrin与肿瘤转移的关系近年来，大量的实验结果已经证实，Ezrin与许多肿瘤的发生、发展存在密切的联系。考虑到Ezrin的亚细胞定位，以及其“脚手架”般的功能，许多研究工作都在尝试揭开Ezrin在肿瘤转移过程中的神秘面纱，不单单影响肿瘤细胞的转移的某一阶段，大量的实验数据表明，Ezrin可以通过多种途径影响肿瘤转移的不同阶段。
3.1 Ezrin对肿瘤细胞运动性的影响细胞运动是机体发育、上皮分化以及免疫反应中的必需过程，同时也是肿瘤细胞侵袭期间的必需过程，肿瘤细胞的运动能力直接影响其转移特性。肿瘤细胞采用不同侵入性运动模式，通过改变细胞骨架组织，适应组织环境和基质特性，其中包括基于肌动蛋白的突起和膜动力学提供的运动能力进行细胞形状的改变。肿瘤细胞可以通过细胞质膜起泡(belbbing)运动，进行快速的单细胞移动，辅助其转移。肿瘤细胞在低整合素黏附条件下，会发生内吞死亡(entosis)，导致癌细胞非整倍性(aneuploidy)，从而促进肿瘤进展。据报道[7]，肌动蛋白介导的MRTF-SRF轴可以激活Ezrin的转录，增加其在细胞皮质中的含量，促进肌动蛋白的重新组装，以辅助单细胞的起泡收缩运动。通过这一途径可以促进肿瘤细胞间的起泡内吞，进而促进肿瘤转移过程。
3.2 Ezrin与膜蛋白相互作用对肿瘤细胞转移的影响许多与肿瘤密切相关的膜蛋白可以与Ezrin的FERM结构域的连接，让Ezrin成为肿瘤转移的“帮凶”。平足蛋白(podoplanin)是一种细胞膜表面黏蛋白样小蛋白，其与肿瘤转移密切相关，平足蛋白要想发挥其生物学功能就必须与其他蛋白发生相互作用。平足蛋白可以通过Ezrin与肌动蛋白细胞骨架连接，有研究发现，在鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)中，Ezrin可以辅助平足蛋白环的组装，促进丝状伪足的形成，促进SCC13细胞的转移入侵[8]。CD44作为一种细胞膜表面的多功能糖蛋白，尽管它可以调节淋巴细胞活化，但它也参与肿瘤的恶性转变和转移过程。CD44主要作为透明质酸的受体，并与其他配体相互作用，如骨桥蛋白、胶原蛋白、基质金属蛋白酶等。除此之外，CD44还可以通过与Ezrin结合改变细胞的形态，进而促进肿瘤细胞的黏附与转移。据报道[9]，在肝癌细胞中，胆固醇可以促进细胞质膜上脂筏的形成，这让CD44能更多地固定到脂筏上，并使得其与Ezrin相互作用减少，最终导致肺部转移结节减少。还有研究发现，潜伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP1)的过表达可以上调NP69细胞的Ezrin磷酸化水平，促进Ezrin在细胞膜处聚集，并与F-actin和CD44结合，促进鼻咽癌细胞转移侵袭[10]。钙结合蛋白家族的成员A7(Annexin 7)主要定位于细胞质中，使用shRNA将淋巴转移性强的小鼠肝癌细胞Hca-F中A7敲减，可以降低其转移侵袭能力。有研究发现[11]，在A7高表达的Hca-F中，Ezrin的表达受到抑制，并且主要定位于胞质中，这提示A7可能通过与F-actin激动蛋白结合，影响Ezrin的膜定位，进而影响Ezrin对于细胞迁移侵袭能力的作用。
3.3 Ezrin的异常表达、磷酸化以及亚细胞定位对肿瘤转移的影响很多研究都提示，Ezrin的表达、磷酸化以及异常的亚细胞分布与许多恶性肿瘤密切相关，但Ezrin的具体调控过程却较少报道。
3.3.1 Ezrin的异常表达以及磷酸化对肿瘤转移的影响尽管在不同肿瘤组织中，Ezrin的mRNA水平和蛋白水平具有差异，但相较正常组织，其在多种肿瘤中仍呈现高表达态势。有研究发现，使用Ezrin的抑制剂NSC668394可以明显抑制小鼠骨肉瘤的肺转移[12]，以及小鼠E0771乳腺癌细胞的淋巴结转移[13]。在食管鳞状细胞癌KYSE150细胞中，敲减L1细胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule，L1-CAM)，使得Ezrin的表达减少，并且影响KYSE150的转移侵袭。那么，调控Ezrin异常表达的上游又是什么呢？相关的研究表明[14]，L1-CAM可以通过激活Integrin β1/ERK/MAPK/API信号轴，上调Ezrin基因转录。还有研究指出，肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)刺激过的小鼠黑色素瘤细胞B16F1的Ezrin mRNA及蛋白水平明显上升，并且在体内实验中，可以使肺部转移结节增加，其机制是由于HGF/Met信号通路下游的MAPK激活转录因子Sp1，进而使得Ezrin的转录与表达上调，促进黑色素瘤细胞转移[15]。
Ezrin的磷酸化对于其在肿瘤转移过程中发挥功能也十分重要, 许多研究发现[16]，Ezrin的磷酸化水平与肿瘤细胞的转移侵袭能力呈正相关。Ezrin的Tyr353位点磷酸化受PI3K/Akt信号通路调控，可以影响鳞状细胞癌的上皮间质转化过程。蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)可以激活Ezrin的Ser66磷酸化，促进其招募至近细胞质膜处，使得食管鳞状细胞癌细胞KYSE150的丝状伪足数量增加，长度增长，进而导致KYSE150的局部组织入侵以及淋巴转移能力增强[17]。
3.3.2 Ezrin的亚细胞定位对肿瘤转移的影响不仅仅Ezrin的表达与磷酸化水平与肿瘤细胞的转移能力呈明显正相关，许多研究还发现，Ezrin的亚细胞定位对于肿瘤转侵袭能力影响也很大。与正常肺组织相比，非小细胞肺癌患者组织样本的Ezrin和p-Ezrin表达明显升高，且Ezrin与EzrinTyr353(Tyr353位点磷酸化的Ezrin)主要分布在胞质中，而EzrinThr567主要分布于细胞质膜[18]。Ezrin在高淋巴转移性的小鼠肝癌细胞(Hca-F)中表达比转移性低的Hca-P细胞高，并且在Hca-F细胞中，Ezrin主要定位在细胞骨架，而在Hca-P细胞中，Ezrin主要定位在细胞核中[11]。
3.4 Ezrin对于肿瘤转移的不同阶段的影响肿瘤转移是十分复杂的过程，包括原位肿瘤细胞的去分化、入侵局部正常组织、血管或淋巴管的内渗、血行转移、外渗出血管并在远端组织器官形成转移灶，以及最终定殖等过程。关于抑制Ezrin的表达或者其磷酸化水平可以抑制肿瘤细胞的转移侵袭能力，这方面的相关研究较多，但Ezrin作用于肿瘤细胞转移侵袭的哪一具体环节，在某一转移环节中发挥怎样的功能，以及如何发挥功能的相关研究仍然较少。
3.4.1 Ezrin影响肿瘤转移前微环境肿瘤的转移前微环境对于其转移有着重要影响[19]，在肿瘤转移这个复杂过程的伊始，肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblast，CAF)扮演着重要的作用。有观点认为，CAF在辅助肿瘤细胞转移到远端的过程中会获得一些能更好协助肿瘤细胞转移到远端部位的特征，从而转变为转移相关成纤维细胞(metastasis associated fibroblast，MAF)。研究发现，将CAF与BRCA1缺失的人乳腺癌细胞HCC1937的条件培养基共培养，可以使得CAF的Ezrin mRNA表达水平增加30倍，并获得更强的辅助肿瘤细胞转移侵袭能力[20]。
3.4.2 Ezrin影响上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)EMT赋予肿瘤细胞能够导致转移，形成后续过程所需的一些特性，但其对于外渗过程后期的影响仍未得到充分研究。在EMT过程中，细胞会失去细胞间紧密接触，E-cadherin表达增加，vimentin表达减少，呈现间充质细胞特性，从而促进肿瘤细胞的转移侵袭。研究发现，在EGF的刺激下，Ezrin的磷酸化水平上调(Thr567和Tyr353)，激活NF-κB，使得IκBα磷酸化p65入核，进而促进骨肉瘤细胞MG63和U20S的转移[21]。在结直肠癌SW480、SW116[22]以及舌鳞状细胞癌SCC9、SCC25的异种移植瘤模型[16]中，可以得到相同的结论。
3.4.3 Ezrin影响肿瘤细胞极性正在发生转移的肿瘤细胞会有不同的“极性”特征，如在已形成的原位或转移灶部位的“顶端-基底”极性和转移中的“前-后”极性。目前有观点认为，Ezrin与血行转移过程中肿瘤细胞的“极性”有关，这种所谓“极性”是细胞骨架、细胞质膜以及一些膜上受体朝某一方向的趋化和聚集形成“极点”的现象，而非研究较多的板状伪足或丝状伪足。研究发现[23]，单细胞状态下，人黑色素瘤细胞SKMel2以及胰腺癌、乳腺癌患者腹水和胸腔积液中的肿瘤细胞，均表现出Ezrin与F-actin细胞骨架在细胞的“极点”聚集的现象，并且这种“极化”可以促进肿瘤细胞与血管内皮细胞之间的紧密接触，进而影响后续转移过程。
3.4.4 Ezrin影响肿瘤细胞外渗过程肿瘤细胞在进入远端组织的实质前，要经历外渗过程。在外渗期间，肿瘤细胞必须对于物理不对称外界黏附条件进行响应，这就导致肌动蛋白细胞骨架的重构以及细胞内蛋白质的不均匀或极化分布。细胞表面的足细胞标志蛋白(podocalyxin，PODXL)是间充质乳腺癌和胰腺癌细胞外渗的关键分子。研究表明[24]，PODXL的胞内结构域可以与Ezrin直接结合，使得外渗肿瘤细胞皮质极化，启动其跨内皮迁移(trans-endothelial migration，TEM)过程，促进其外渗。在此过程中，Ezrin可以将肿瘤细胞由非极化的圆形形态转变为极化的外渗形态。此外，Ezrin还可能与S100P存在某种相互作用，影响肿瘤细胞的TEM过程。有报道表明[25]，三阴性乳腺癌患者的Ezrin与S100P表达水平与预后呈明显负相关，Ezrin siRNA可以使得MFM-223细胞TEM能力下降。
4 总结与展望综上所述，Ezrin不仅仅在正常细胞的生理学过程中扮演重要角色，其异常的表达水平、磷酸化以及亚细胞定位，在不同肿瘤以及肿瘤转移的不同阶段起到不可以或缺的作用。但目前针对Ezrin与肿瘤转移的相关研究尚未聚焦到Ezrin在转移的各个阶段的具体作用，也没有深入阐明其在肿瘤转移过程中的具体机制。与之前研究较多的细胞阿米巴运动不同，近期的一些研究发现，肿瘤细胞在转移过程中会出现各种各样的“极化”现象，表现出不同的“极性”。Ezrin作为连接细胞质膜和细胞骨架的关键使者，其是否影响肿瘤细胞“极化”过程，不同转移阶段，其对于细胞“极性”的影响是否相同，具体机制是什么，这些问题应该是后续研究者关注的重点之一。相信随着对Ezrin的深入研究，Ezrin在肿瘤转移不同阶段的影响机制会逐渐阐明，或许Ezrin能成为转移相关的关键分子标志，为肿瘤的临床治疗提供更多途径。
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