2. 教育部筋骨理论与治法重点实验室，上海 200032
2. Key Lab (Theory and Therapy of Muscles and Bones) of Ministry of Education, Shanghai 200032, China
根据WHO的数据显示，到2030年，心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、慢性肾病等慢性非传染性疾病(简称“慢性病”)将成为全球人口死亡的主要原因[1]。然而慢性病病因复杂，单一方面研究取得的成果有限。已知肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的激活在慢性肾脏病和心血管疾病的发病机制中起着至关重要的作用。Wnt/β-catenin信号通路是一种进化保守的发育信号级联，在调节器官发育和维持组织稳态中起着关键作用。活性维生素D通过与维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)结合，除了维持血循环中钙、磷水平稳定外，近来发现，其活性转化酶CYP27B1在多个组织都有表达，并且维生素D对局部组织的生理调控也有重要作用。因此，Wnt/β-catenin信号通路、RAS和VDR均在多种慢性病中发挥着重要的调控作用。本文从Wnt/β-catenin信号通路、RAS和VDR 3者的关系出发，探究3者是否在慢性病的发生、发展中发挥协同或拮抗作用，以期为从多角度研究慢性病及创新药物研发提供一定的理论支持。
1 Wnt/β-catenin、RAS和VDR 1.1 Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路在调控胚胎发育、维持成体组织稳态、参与细胞增殖和分化等方面发挥着重要作用。没有Wnt信号时，胞质内的β-连环蛋白(β-catenin)大部分与胞膜E-钙黏蛋白(E-cadherin)及α-连环蛋白(α-catenin)结合形成复合体，参与调节细胞骨架，维持同型细胞的黏附作用，防止细胞转移。少部分β-catenin与轴蛋白(Axin)、结直肠腺瘤性息肉(adenomatous polyposis coli，APC)蛋白、酪蛋白激酶1(carsein kinase 1, CK1)、糖原合成酶激酶3β (glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)形成降解复合物。降解复合物中的GSK-3β磷酸化β-catenin，进而被泛素连接酶β-TrCP(β-transducin repeats-containing proteins)蛋白识别而泛素化，维持胞质内游离β-catenin处于低水平状态[2-3]。当有Wnt信号传入时，Wnt蛋白与跨膜受体卷曲蛋白(Frizzled, FZD)结合，在辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6 (low density lipoprotein receptor related protein 5/6，LRP5/6)协同作用下，开启Wnt/β-catenin信号通路的转导，激活细胞内的CK1，CK1使Dsh/Dvl磷酸化，释放GSK-3β结合蛋白(GBP)，抑制GSK-3β的磷酸激酶活性，使GSK-3β不能磷酸化β-catenin，β-catenin不被泛素识别，从而不被蛋白酶复合体降解，胞质中大量游离的β-catenin聚集，打破了出、入核平衡，β-catenin在核内聚集并结合T细胞因子(T cell factor, TCF)/淋巴样增强因子(lymphoid enhancing factor，LEF)，激活下游靶基因，诱导细胞增殖[4]。
1.2 RASRAS是一种重要的激素内分泌系统，主要发挥调节血压、水平衡、电解质稳态和心脏重塑等作用。在多种因素作用下，肾小球旁器分泌的肾素，并促使血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)生成血管紧张素Ⅰ (angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ)，Ang Ⅰ在血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)作用下，转化成血管紧张素Ⅱ (angiotensin Ⅱ，AngⅡ)。AngⅡ是RAS中重要的生物活性物质，主要通过与靶器官细胞膜上的特异性受体结合而发挥生理和病理效应。除了传统循环中的RAS以外，多数组织也可通过自分泌、旁分泌或细胞内分泌等方式发挥局部作用。如在心脏、肝脏、胰腺、血管、脑、肾等许多组织中，AngⅡ可以不释放到血液中而发挥局部作用。研究显示，不仅局部组织产生RAS，细胞也存在自身的RAS，如心肌细胞、神经细胞、血管内皮细胞、肺泡上皮细胞等多种细胞中，均发现RAS成分[5-7]，说明RAS在细胞代谢与功能、组织器官中都具有重要的生物学作用。
1.3 VDRVDR是介导活性维生素D发挥生物效应的生物大分子，是存在于细胞质和细胞核中的核类固醇受体超家族的一员，主要分布在骨骼、肠道、肾脏等传统靶器官上，心血管系统和中枢神经系统中也有一定VDR表达[8]。
VDR由膜受体(mVDR)和核受体(nVDR)两大类组成。mVDR通过调节激酶和磷酸酶的活性，控制离子通道的开放状态，发挥经典的钙磷调节作用[9]。nVDR是核受体超家族中的一员，包括N端区、DNA结合区(DBD)和C端的配体结合区(LBD)。在N端区和LBD各有1个激活功能(activation function，AF)区。nVDR与活性维生素D结合后，构象发生变化，与维甲类X受体(retinoid X receptor，RXR)结合，构成异质二聚体并转位到细胞核中，与目标基因启动子区域中的维生素D反应元件(vitamin D response element，VDRE)结合，发挥基因调控效应，参与维生素D的非钙磷调节作用[10]。
2 Wnt/β-catenin信号通路、RAS和VDR之间的交互作用 2.1 Wnt/β-catenin信号通路和RAS健康成人的Wnt/β-catenin信号处于沉默状态，而在慢性病发生、发展过程中，Wnt/β-catenin信号被激活。已知RAS是引发慢性肾病、高血压、冠心病等慢性病的一个重要因素，因此，Wnt/β-catenin和RAS可能在慢性病的发生、发展过程中存在着交联与对话。
Zhao等[11]通过注射AngⅡ诱导心脏肥大模型大鼠，表现为β-MHC、α-actin、α平滑肌激动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)和B型利钠肽(type B natriuretic peptide，BNP)的表达明显升高，心脏/体质量比值升高，心室结构异常，心肌纤维化，血压升高。使用Wnt信号抑制剂ICG-001治疗后，明显抑制了β-MHC、α-actin、α-SMA、ANP和BNP的表达，降低心脏/体质量比值，抑制心室重构及心肌纤维化，降低血压，效果和氯沙坦相当。使用AngⅡ处理大鼠的原代心肌细胞，qRT-PCR检测到Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt5a、Wnt5b、Wnt11、Wnt16 mRNA的表达升高，免疫荧光染色显示，β-catenin表达升高并向核内转移；蛋白免疫印迹法显示，β-catenin表达升高，其下游Snail1、PAI-1和c-Myc靶基因表达增加。ICG-001能够抑制β-catenin的激活及其下游靶基因的表达，抑制β-MHC、α-actin、ANP、BNP的表达，缩小肥大的心肌细胞。以上体内、体外实验结果表明，RAS通过激活Wnt/β-catenin信号通路，诱导心肌细胞损伤并促进心脏纤维化，而使用ICG-001能阻断该信号，对心脏起到保护作用。提示Wnt/β-catenin信号通路可能是RAS调控的下游系统，并且可以作为治疗心脏病的新靶点[11-12]。
此外，在梗阻性肾病、阿霉素肾病、肾脏缺血/再灌注损伤以及5/6肾切除的残余肾中，均可见到Wnt/β-catenin信号被激活，β-catenin在胞质中累积并转移到核中，与TCF/LEF结合，促进靶基因的表达。通过生物信息学分析发现，TCF/LEF的结合位点位于AGT、肾素、ACE、AT1R和AT2R等所有RAS组分的基因启动子区域，激活β-catenin能够促进LEF-1和这些位点结合，过表达β-catenin能够诱导多个RAS组分基因表达[13-14]。因此，Wnt/β-catenin信号也可能是RAS的上游调控系统。
2.2 Wnt/β-catenin信号通路和VDR在人源结肠癌细胞中，1, 25(OH)2D3拮抗Wnt/β-catenin信号通路的机制主要有3种[15-16]：第一，诱导细胞内的VDR和β-catenin相互作用，减少β-catenin和TCF的结合，抑制下游基因的表达；第二，诱导E-cadherin的表达，促进β-catenin从细胞核中输出并将其重新定位，黏附在细胞膜上；第三，1, 25(OH)2D3诱导细胞分泌Wnt信号通路的抑制分子DKK1，从而抑制Wnt/β-catenin信号传导。因此，从最终效应来看，1, 25(OH)2D3明显抑制结肠癌细胞β-catenin/TCF靶基因的表达，如c-MYC、TCF1、LEF1、AXIN2、PPAR、CD44、ENC1、EPHB2等。
进一步实验发现，使用1, 25(OH)2D3干预野生型小鼠后，VDR报告基因的活性上升，β-catenin的活性降低；而在VDR-/-的小鼠中呈现出相反的结果。在E-cadherin阳性和阴性的SKBR3的细胞中，1, 25(OH)2D3对β-catenin信号的抑制作用相当。以上实验表明，1, 25(OH)2D3发挥抑制β-catenin信号的作用主要依赖于与VDR的结合，而不是E-cadherin。通过ChIP芯片筛选影响成骨细胞功能的基因研究中，Fretz等[17]发现，小鼠LRP5基因至少存在1个VDRE，与1, 25(OH)2D3/VDR结合后，直接影响LRP5基因座内染色质结构的修饰，并在体内、外引起LRP5基因表达水平的增加，证实小鼠LRP5是1, 25(OH)2D3的靶基因，并据此推测1, 25(OH)2D3可能调控Wnt信号通路影响骨生成。
Guo等[18]发现，糖尿病小鼠肾组织VDR蛋白、mRNA水平降低，蛋白尿增加，GSK-3β、β-catenin的蛋白和mRNA水平升高。使用帕立骨化醇治疗后，VDR表达上调，而GSK-3β和β-catenin表达下调。使用肾小球足细胞进行体外实验，证实了上述结果。因此，提示激活VDR能够调控Wnt/β-catenin信号通路的关键分子，减少糖尿病蛋白尿的产生，改善肾脏损伤症状。另外，部分受维生素D调节的靶基因的启动子区中不含VDRE，维生素D/VDR是通过结合Wnt信号通路的β-catenin，直接发挥基因调节作用[19]。比如，He等[20]发现，帕立骨化醇不仅能抑制Wnt蛋白的表达，还能诱导VDR和β-catenin结合，抑制β-catenin下游基因的转录调控，从而起到防治慢性肾病的肾损伤、蛋白尿的产生及肾小球足细胞功能障碍的作用。结构分析发现，VDR通过AF-2区与β-catenin的C末端结合发挥作用，而β-catenin蛋白C末端乙酰化程度的高低，影响其与VDR结合能力的强弱。
2.3 RAS和VDR糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的肾脏并发症，是导致终末期肾病发病及死亡的主要原因之一。肾组织RAS活性的改变导致肾脏高滤过和高灌注是DN发病的关键因素之一。目前，临床治疗DN的一线用药主要包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)。然而，由于此类药物破坏了AngⅡ对肾素的反馈抑制环，引起肾素水平的升高，减弱RAS抑制剂的疗效。那么，是否能够通过抑制代偿性肾素的升高，加强RAS抑制剂的疗效。Zhang等[21]使用活性维生素D类似物度骨化醇(doxercalciferol)配合氯沙坦，治疗链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠，结果显示，联合用药组在预防蛋白尿、恢复肾小球滤过屏障结构和改善肾小球硬化方面的效果优于单一用药组。表明维生素D在DN治疗中有良好的应用前景，并证实了通过抑制代偿性肾素的升高能够加强RAS抑制剂疗效的观点[22]。
应用单侧输尿管结扎术构建梗阻性肾病模型，发现VDR-/-小鼠和野生小鼠均出现肾小管明显萎缩、肾间质纤维化，VDR-/-小鼠肾脏损伤程度重于野生小鼠。已知VDR-/-小鼠激活RAS系统，引起AngⅡ在肾脏中的累积，并加重梗阻性肾病模型小鼠的肾脏损伤程度。通过使用ARB类药物氯沙坦治疗梗阻性肾病模型小鼠，明显改善肾脏损伤程度。同样，体外实验发现，AngⅡ明显促进VDR-/-小鼠的原代近曲肾小管细胞发生上皮细胞-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)，诱导胞外基质的生成[23]。因此，VDR缺失，诱导RAS激活并引起肾损伤。
大量研究表明，血清中1, 25(OH)2D3的水平与高血压患者的血压以及原发性高血压患者的肾素活性之间呈负相关[24]。VDR-/-小鼠出现高血压、心肌肥大、多饮等症状，使用ACE抑制剂卡托普利或AT1R拮抗剂氯沙坦治疗，能够纠正这些症状，说明这些异常症状出现与RAS活性升高相关。VDR-/-小鼠肾脏中肾素的表达上调；正常小鼠使用不同剂量的1, 25(OH)2D3注射后，肾素的表达也受到抑制，说明1, 25(OH)2D3能够抑制肾素的生物合成。1, 25(OH)2D3通过抑制肾素的合成、减少AngⅡ的表达，发挥降低血压、抑制心肌肥厚的作用[25]。体外实验证实，VDR-/-小鼠肾小球足细胞p53、AGT、肾素和AT1R的表达及AngⅡ含量升高，去乙酰化酶SIRT1的表达降低。VDR和过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ)竞争性地与RXR结合发挥功能。当VDR缺乏时，PPARγ和RXR结合，而PPARγ会抑制SIRT1的表达。因此，VDR-/-小鼠表现出SIRT1的表达下调，进而促进了p53的乙酰化作用，p53能够调控RAS的活化和心肌细胞的肥大[26-27]。因此，激活VDR可以通过直接抑制肾素或者间接抑制PPARγ/p53通路，调控RAS组分与RAS活性。
体外高糖培养状态下，胰腺胰岛β细胞RAS组分的表达上调，而骨化三醇可以通过抑制RAS组分高表达而刺激胰岛素分泌[28]。VDR-/-小鼠β细胞RAS组分mRNA和蛋白的表达均较野生型小鼠升高，而且饮食诱导构建的维生素D缺少症模型小鼠表现为葡萄糖耐量降低，胰岛RAS组分基因表达升高，胰岛功能障碍，表明维生素D/VDR通路能够抑制胰岛组织RAS组分表达。骨化三醇能够促进胰岛素的分泌，并改善高糖状态下RAS组分的异常表达，提示活性维生素D对2型糖尿病具有潜在的保护作用，这可能是通过调控胰岛细胞VDR信号通路，进而调节局部RAS的相关效应，以及调控胰岛素分泌而发挥作用[29]。
3 展望在冠心病、高血压等心血管疾病中，RAS-Wnt/β-catenin信号级联是主要分子通路，通过激活VDR，能够抑制RAS-Wnt/β-catenin信号通路，起到抑制疾病进展，甚至逆转疾病进程的作用。在慢性肾病中，活性维生素D通过VDR抑制Wnt/β-catenin-RAS信号通路，防治肾脏损伤。总之，VDR、Wnt/β-catenin、RAS 3个分子信号通路在心血管病、慢性肾病的病理生理过程中发挥着重要的生物调控作用。
ACEI、ARB等RAS抑制剂临床主要治疗高血压、慢性肾病等。然而，由于此类药物破坏了AngⅡ对肾素的反馈抑制环路，继而引起肾素水平升高，减弱RAS抑制剂的疗效。活性维生素D类似物，如帕立骨化醇、度骨化醇、骨化三醇等通过激动VDR，抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活和肾素的表达，预防冠心病、高血压、慢性肾病的发生和发展，但具体的临床疗效还有待进行多中心、大样本的临床验证。今后，研发靶向作用于Wnt/β-catenin/RAS的维生素D类似物，尤其从中药与天然产物中研发维生素D样作用的活性成分，同时有效治疗心血管疾病、慢性肾病等多种慢性疾病，不仅能够减轻医疗经济负担，还能减少患者的服药量，提高患者生活质量。
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