中枢神经系统疾病的病理过程涉及多种机制，而炎症反应是其中最主要的过程之一。脑部炎症反应过程中伴发大量神经元凋亡，会刺激小胶质细胞活化，并进一步引发循环系统免疫细胞向脑部发起浸润攻击[1]，这一系列过程构成了卒中中后期脑组织损伤的重要机制。
卒中后，脑神经元出现广泛性坏死、病变，释放出大量炎性介质和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，这些因素都加剧了循环免疫细胞针对缺血部位的趋化作用，使得炎性反应向恶性方向发展。脑血管功能障碍和炎症的恶化，进一步加速神经细胞的死亡过程。因此，缺血后炎症反应不仅在缺血性脑卒中的病理生理学过程中占重要地位，而且还与卒中患者的预后密切相关。炎症反应、炎症消退与神经损伤修复是中风后三个依次发生并高度相关的关键环节。探索并阐明脑组织炎症中每一环节的详细分子机制，是开发下一代缺血性脑损伤治疗新药的关键。近期，由诺华公司主导完成的CANTOS全球多中心临床二期试验就是一个很好的证明。他们发现，抑制白介素-1β(IL-1β)作用的卡那奴单抗在不降低低密度脂蛋白和胆固醇水平的情况下，能够明显降低血浆白介素-6和超敏C反应蛋白水平，并明显降低复发性心脑血管事件[2]。大量研究提示，IL-1β是卒中性炎性损伤的主要原因之一[3]，而CANTOS试验第一次通过临床证实了炎性反应直接参与器官缺血损伤，在临床上抗炎症反应管理是一种有效的降低缺血损伤的干预手段。预期更多的抗炎药将逐步进入卒中治疗领域。另一方面，炎症过程实际上是坏死脑细胞残骸的清除过程，所有炎症反应的启动也是受损脑组织修复过程的开始。巨噬细胞和小胶质细胞的双重作用(脑损伤与脑保护)在损伤神经组织的恢复中起着关键作用。本综述中，我们重点介绍了以DAMPs-TLR-NF-κB为主轴的卒中炎症激活机制的最新研究进展，并讨论了基于DAMPs-TLR-NF-κB激活通路的新一代缺血性脑卒中药物研发动态。
1 炎性DAMPs与炎症反应2004年，Seong等[4]在，根据内源性疏水生物分子具有激发机体免疫系统的特征而提出的DAMPs理论，用来描述和解释那些普遍存在、并发生在组织和器官的非感染性炎症反应现象。当发生脑缺血时，脑细胞发生多种代谢应激变化，包括低氧应激、营养缺失应激和内质网应激，这些应激反应导致缺血核心部位脑细胞即刻死亡，这是一种称之为坏死的细胞死亡过程，继而引发缺血后炎症反应。大脑是一个无菌的器官，因此，触发脑内的非感染性炎症反应是由另外一套内源性炎症触发机制与细胞内分子来完成，这套分子称之为DAMPs。正常状态下，DAMPs分子深藏于细胞内部，并不暴露。当发生脑卒中时，DAMPs从受伤的脑细胞内部释放出来，与Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)结合，并触发局部免疫细胞的炎症反应。TLR是机体先天性免疫系统应对外源性病源入侵的应激受体，广泛分布在各种免疫细胞膜上，参与对抗病原体入侵的早期防御性炎症反应。迄今为止，人们已经在人体中鉴定出10个TLR受体亚型，这些受体的分布有组织特异性，而且还分布在细胞的不同部位。如TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6常分布于细胞质膜外表面，而其他的TLR成员(如TLR3、TLR7、TLR8、TLR9)则位于细胞质膜内侧或相关的细胞器，如溶酶体。与卒中脑部炎症反应密切相关的是TLR2和TLR4[3]。当DAMPs分子从受损的脑细胞内部释放出来后，与浸润巨噬细胞或小胶质细胞膜上的TLR2和TLR4结合，激活了免疫细胞内部处于静息状态的NF-κB。NF-κB是一种控制DNA转录、细胞因子产生和细胞存活的蛋白质复合体，是机体炎症反应的核心驱动器。NF-κB广泛存在于动物细胞中，参与细胞对各种应激的反应，如细胞因子、自由基、重金属、紫外线照射、低密度脂蛋白、细菌或病毒抗原等的刺激反应。NF-κB也参与了神经细胞突触可塑性和记忆过程。在卒中中后期炎症反应中，TLR2和TLR4与DAMPs分子过氧化物酶家族蛋白(peroxiredoxin，Prxs)(特别是Prx-6)结合，激活了NF-κB复合体中的调控亚基IKK，释放出具有启动转录活性的NF-κB亚基。NF-κB亚基穿过核膜，从细胞质转移至细胞核，与对应的基因组中的DNA转录启动子片段结合，启动了相应基因组(TNF-α、IL-1β、IL-6等)的转录与表达过程。新表达出来的TNF-α、IL-1β和IL-6被分泌出细胞外，是巨噬细胞或小胶质细胞行使相关损伤性炎症反应的关键效应分子。DAMPs不仅激活TLR，它们还活化其他模式识别受体，如晚期糖基化终末产物受体(receptor of AGE，RAGE)和C-型凝集素受体，进而促进炎症介质的表达和加重组织损伤。
大量的研究证实，当发生缺血性卒中后，损伤部位脑组织普遍存在各种DAMPs分子，包括核酸和核苷酸、脂类、蛋白质等。
1.1 核酸和核苷酸卒中发生的第一时间，各种细胞内成分从坏死的脑细胞释放到细胞外空间，释放出的核酸和核苷酸主要是DAMPs分子，这类损伤相关分子最近备受关注。其中，由损伤细胞释放的线粒体DNA是一种重要的、触发缺血后炎症反应的DAMPs分子，能激活免疫细胞。由于线粒体是一个与原核生物有着深刻共生起源关系的细胞器，它所携带的DNA有明显细菌DNA特征。因此，线粒体DNA可以激活体内的TLR9天然免疫系统。事实上，在脑外伤后，脑脊液内可以检测到线粒体DNA的存在，研究表明，损伤后进入循环系统的线粒体DNA可以增加血管通透性，破坏血脑屏障完整性。
自身DNA和RNA激活机体免疫系统的第一步是与LL37多肽形成复合物，之后激活带TLR7和TLR9表面受体的免疫细胞，TLR7的激活与缺血性脑卒中患者的病程恶化有密切关系。因此，中和或加速自体DAN和RNA清除可能有助于缓解卒中性脑损伤。
1.2 脂类各种类型的脂类也是天然免疫系统的重要调节因子。脂质过氧化终产物可能参与脑缺血性炎性反应。例如，氧化低密度脂蛋白是一种主要的炎症介质，它通过与受体CD36结合，激活TLRs通路。
磷脂是一种已知的促炎性反应活化剂。脑缺血过程中，磷脂代谢发生了明显变化。脑缺血可以激活磷脂酶A2，导致细胞膜磷脂水解。而磷脂水解和线粒体功能障碍会诱发产生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)。另一方面，由脑部炎症组织产生的氧化型磷脂是一种DAMPs分子。研究证明，模式识别受体对氧化脂质的识别和内吞作用参与了缺血后炎症调节，即氧化磷脂是CD36受体配体，通过激活TLR2通路，促进脑缺血炎症反应[5]。因此，脑缺血时脂类的代谢异常和修饰，与缺血后炎症启动信号出现密切相关，通过调节脂类代谢可能是未来探索抗卒中损伤新药的方向之一。
1.3 蛋白质高迁移率族蛋白1(high mobility group box protein 1，HMGB1)和Prxs是两大类主要的卒中相关DAMPs分子。在缺血性脑卒中病理过程中，这两类蛋白质的损伤作用出现在卒中过程不同的时间点。正常情况下，HMGB1存在于脑细胞的细胞核中，在卒中超急性期，由于细胞受损而释放至细胞外(卒中发病后数小时内)，而Prxs家族蛋白的损伤作用出现在卒中急性和亚急性期(发病后12~72 h)，尤其是在半暗带形成阶段。这两种关键DAMPs分子在卒中过程中表现出的时间差，是由于Prxs家族蛋白表达依赖于ROS存在。脑缺血引起脂质代谢改变，导致细胞内ROS浓度升高，而ROS是Prxs家族蛋白表达的重要诱导剂。HMGB1通过增加血管通透性，直接破坏血脑屏障，而Prxs则通过TLR信号通路激活，直接诱导免疫细胞浸润。Prxs家族蛋白属于延迟性显现蛋白(在细胞内Prxs有抗氧化作用，是维系细胞内部氧化-还原平衡的重要蛋白；但细胞死亡后，释放出来的Prxs功能发生了改变，成为强劲的Pre-6/TLR刺激物)，出现在梗死发生后12 h，它通过Pre-6/TLR通路激活脑内的炎性反应(被激活的巨噬细胞向脑内浸润, 分泌IL-23进一步激活中性粒细胞)。因此，从治疗时间窗考量，研发Prxs/TLR通路激活阻断剂是探索卒中神经保护剂的合理切入点。
1.4 其他炎症DAMPs分子高度糖基化末端产物(advanced glycation end products，AGEs)是一类通过Amadori和Maillard反应形成的糖基化蛋白，在老年人和长期处于高血糖水平的人群血液中含量很高。AGEs出现在慢性病变组织附近，形成淀粉样蛋白沉积。沉积周围往往被巨噬细胞所包围。因此，与晚期糖基化终末产物受体(RAGE)一样，AGEs被认为是一种潜在的DAMP分子，可激活心脑血管炎症反应，特别是导致高龄卒中患者病情恶化。
2 炎性细胞功能转型与炎症缓解卒中过程中，免疫细胞和神经细胞因活化而产生的炎性细胞因子、趋化因子和其他细胞毒性介质，是主导卒中后期乃至几天内的炎症反应和进行性脑水肿的病理学机制。DAMPs分子从损伤细胞中释放出来，通过两种方式激活免疫细胞浸润：信号1(通过模式识别受体激活)和信号2(通过炎性小体激活)。卒中早期，被活化的巨噬细胞(M1)释放出多种炎性介质(TNF-α、IL-1-β、IL-23)，引发神经元损伤，并诱导亚急性期T细胞介导的进一步炎症反应。发病数天后，巨噬细胞功能发生转变(M2)，开始清除各种炎症介质、细胞残片和DAMPs，同时分泌抗炎因子和神经营养因子(IL-10、TGF-β、IGF-1)，促进损伤恢复。炎症反应最剧烈阶段出现在卒中发病后7 d，之后逐渐减弱，并持续很长一段时间。这一阶段，浸润的免疫细胞数量明显下降，存留的免疫细胞功能也随之发生了转变，这些浸润的免疫细胞开始产生各种抗炎性细胞因子和神经营养因子。如在脑缺血炎症后期，浸润巨噬细胞变成抗炎的巨噬细胞，它们在清除坏死的细胞碎片同时，产生神经营养因子，促进组织康复。因此，炎症缓解的3个主要环节是：①抗炎介质的产生；②炎性因子耗竭; ③抗炎免疫细胞的诱导。
2.1 抗炎介质许多抗炎介质分子拥有神经保护作用，且在缺血性卒中动物模型中显示了治疗效果，但在临床阶段，无一被证实有确切的改善患者神经功能的作用。脑缺血后，大部分脑细胞的死亡时间出现在卒中发生后的数小时至数天，而这段时间恰是免疫细胞的浸润和反应性星形胶质细胞发生功能转变的时期，它们是损伤组织修复的主要参与者。IL-10和TGF-β是两种主要的抗炎分子，在各种脏器损伤后期均有产生。在缺血性脑损伤情形下，IL-10和TGF-β是由浸润免疫细胞和反应性胶质细胞产生的，前者有神经保护作用，后者可以抑制由于免疫细胞过渡激活引发的炎症反应。IL-10和TGF-β的抗炎特性与神经保护作用已被业界广为接受，但这两种介质在卒中发生之后的哪一时间段最具有神经保护作仍有待进一步研究。对TGF-β和IL-10的表达调控机制做进一步研究，有可能为开辟新的卒中治疗方法提供思路。
2.2 炎症介质和炎症细胞清除在卒中损伤脑组织中，各种炎症介质和DAMPs的存在使得缺血后炎症反应期延长，不利于神经元的存活和修复。因此，研究卒中脑组织炎症介质的降解以及其机制，具有重大的临床价值。各种炎症蛋白分子在脑损伤部位可能被蛋白酶降解，也可以通过受体介导的细胞内吞作用而清除。而核苷酸和脂质等DAMPs小分子代谢迅速，可以经由血液或脑脊液直接清除。成熟的IL-1β会引发细胞焦亡(pyroptosis)。细胞焦亡是一种特殊的细胞死亡形式，也是一种机体缓解炎症、清除炎症细胞的自我保护方式[6]。因此，探索炎症细胞的自噬机制有可能成为研发新的治疗手段的基础。
抗体中和也可能成为一种临床上重要的减轻炎症反应的方式。比如广泛用于临床治疗类风湿性关节炎和银屑病的TNF-α和IL-23抗体，有可能在不久的将来应用于卒中的临床治疗。
2.3 免疫细胞修复功能诱导受损脑组织的修复过程和神经细胞的再生，实际上在炎症反应出现初期已经启动，很难将修复过程与炎症反应完全分开。
2.3.1 神经保护因子免疫细胞和神经胶质细胞不仅产生各种炎性介质，也能表达各种生长因子。浸润状态的巨噬细胞和小胶质细胞能在脑损伤恢复期(脑卒中发病1周后)产生大量的类胰岛素生长因子-1(insulin like growth factor 1，IGF-1)和成纤维细胞生长因子2(fibroblast growth factor 2，FGF-2)。IGF-1和FGF-2可以拯救凋亡中的神经元和神经胶质细胞，改善神经功能预后。其中，IGF-1能增强缺血性脑卒中损伤组织修复、促进神经元再生、后生和突触形成。骨髓间充质干细胞能产生多种神经生长因子，促进神经元的存活和再生。近期，有人尝试将骨髓间充质干细胞进行移植，以探索下一代缺血性脑卒中治疗新手段[7]。因此，通过进一步优化移植方法，细胞疗法未来有望成为一个卒中治疗的选项。
2.3.2 神经保护细胞DAMPs既可以激活神经胶质细胞，引起外周免疫细胞浸润，促进缺血后的炎症损伤，也会触发浸润巨噬细胞死亡，并诱导抗炎和组织修复免疫细胞形成。
免疫细胞通过活化，可以诱导形成具有抗炎作用的细胞。这些具有抗炎作用的细胞被称为M2型巨噬细胞，其功能与炎症M1型巨噬细胞相反。M2型巨噬细胞的表观特征有别于M1型巨噬细胞，这些标记包括精氨酸酶1(arg1)、几丁质酶313(chitinase3l3)和组织特异性细胞因子Relmα。这些标记物基本都是细胞内的结构酶，参与胶原蛋白合成和细胞分裂，因此，M2型巨噬细胞酶被认为是具有促进组织修复功能的巨噬细胞。当然，巨噬细胞酶被酪氨酸激酶受体通路或其他模式识别受体激活后，不仅表达M2型特征标记，还同时表达炎性细胞因子。M2型标记物与M1型炎症介质标记物基本出现在缺血脑内同一时间段。因此，探索M2标记物阳性的巨噬细胞分离与移植术，有可能是未来对卒中患者治疗的选项之一。
缺血后期的炎症过程中，部分巨噬细胞和小胶质细胞均体现出一定的神经保护作用。半乳糖凝集素是一种诱导巨噬细胞/小胶质细胞发挥抗炎活性的诱导剂。半乳糖凝集素由星形胶质细胞产生，其对缺血性脑损伤的保护作用已经得到充分验证。因此，通过诱导特定的巨噬细胞/小胶质细胞群体增殖，以缓解炎症反应，是机体在进化中形成的一种自我保护与适应机制，这些机制显然可以用于指导卒中中后期神经保护剂的开发。
人们尚不清楚炎症介质清除与神经元再生的时效关系，但这一研究有助于我们发现下一代缺血性卒中治疗的新手段。缺血性脑卒中后，炎症介质(包括DAMPs)清除可能意味着神经再生的开始。最近的一项研究表明，TLR的激活与受损神经元修复之间关系密切。尽管DAMPs分子最初所释放的信号(通过模式识别受体激活)促进了缺血性脑损伤，但DAMPs也是触发神经修复信号的关键激活物，其活性与缺血后炎症消退有关。因此，免疫系统在缺血性脑损伤前期的破坏作用以及中后期的保护与修复作用密切相关。
3 基于卒中后期炎症反应与反应链，靶向抗脑损伤新药研发自半暗带理论在1981年首次提出以来，人们便展开了不懈的努力，去拯救那些由于缺血处于死亡边缘的神经细胞。据华盛顿大学卒中中心临床注册统计，约有1104个不同类型的神经保护剂进入临床试验，用于缺血性卒中治疗。这些进入临床研究的神经保护剂有初期的研究成果，也包括了进入临床Ⅲ期的后期产品，如电压门控性钙通道非专一型拮抗剂尼莫地平、NMDA受体拮抗剂加维斯替奈(gavestinel)、非竞争性NMDA受体拮抗剂阿替加奈(aptiganel)、自由基敖合剂NXY-059，以及抗白细胞激活抗体药Enlimomab等。遗憾的是，这些药无一例外均因没有达到预期治疗终点而以失败告终。尽管使用溶栓法存在较高的颅内出血风险，组织纤维蛋白溶酶原激活物和组织纤维蛋白溶酶原激活物重组蛋白自1996年上市以来，一直是国际公认的用于缺血性脑卒中窗口期(3.5 h以内)治疗的唯一、有效的药物。导致卒中治疗新药研发严重滞缓的原因是多方面的，但主要可以归结为以下3方面：(1)卒中是人类疾病中病理机制最复杂的疾病之一，涉及多靶点、多通路。以往的卒中药物开发往往注重高选择性的单一靶点研究。(2)参与卒中病理、生理过程的各个靶点并非适用于药物开发。(3)用于卒中治疗药物评价的动物模型与临床相关度太低。因此，越来越多的研究机构或药企开始关注拥有多靶点效应的单分子药物研发。自从Seong和Matzinger提出DAMPs理论后，以DAMP-TLR-NF-κB为主轴的卒中炎症损伤激活链靶向研究，逐渐成为业内共同关注的焦点。许多内源性生物分子被逐渐鉴定为DAMPs分子，其中有的分子是可以用于药物开发的靶点(drugable target)。事实上，以抗炎作为探索新的神经保护剂研究，用于卒中中后期治疗药物开发，逐渐形成一个新的研究热点[1]。以下就以NF-κB炎症激活链为核心的靶向抗缺血性脑损伤新药研究，特别是基于植物天然化合物药的研究进展做一简要回顾。
3.1 长春西丁长春西丁(vinpocetine)在1975年首次由匈牙利化学家Csaba SZántay Vinpocetine从小长春植物中分离出来，1978年实现了人工合成。长春西丁在国内普遍用于脑梗死、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等如头痛、眩晕、认知识别紊乱等的治疗。研究表明长春西丁是一种强烈的免疫调节剂，对免疫细胞TLR激活通路有明显抑制作用，可降低TNF-α和IL-1β表达[8]。天津医科大学近期进行了用长春西丁免疫干预来治疗卒中中后期患者的临床研究，发现经过3个月的治疗，长春西丁治疗组患者的临床改善更佳，神经功能恢复更好[9]。该前瞻性临床研究表明，长春西丁具有良好的血脑屏障透过能力，且在调节TLR通路激活中扮演关键作用。因此，长春西丁是一个很有临床开发前景的卒中中后期治疗药。
3.2 川芎内脂类川芎具有活血化瘀功效，是传统中医治疗中风时选择最多的配方之一。川芎内脂类化合物是川芎的主要有效成分，具有扩展血管、增加脑供血和抑制血小板聚集活性。研究表明，川芎内脂类化合物是Prx6/TLR4信号通路抑制剂，这类化合物可以选择性降低卒中模型动物大脑中胶质细胞Prx6表达，从而调低巨噬细胞和小胶质细胞TLR4受体激活。川芎内脂还可以通过直接阻断NF-κB激活，减少巨噬细胞和小胶质细胞向外分泌TNF-α、IL-1β[10]。因此，川芎内脂类化合物作为一种脑缺血后的炎症反应抑制剂用于卒中治疗，将是一项很有价值的探索。
3.3 三七皂苷三七是活血通络的中药，具有多种药理活性，主要作用于人体的血液系统、心血管系统、神经系统和免疫系统。三七皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)是三七的关键药效成分。有证据提示，PNS可通过抑制NF-κB活性，降低IL-1β、IL-17、IL-23、TNF-α、iNOS在脑部的表达水平，从而发挥抵御缺血性脑损伤作用[11]。进一步分析发现，PNS与下调TLR激活通路，抑制Prx-6相关TLR表达，以及p38的磷酸化水平有关。针对PNS药效学机制研究的成果引起了中外卒中药物研发界极大的关注。PNS中主要由5种皂苷单体构成(R1、Rb1、Rg1、Re、Rd)，其中的Rb1在体内可以转化成稀有型皂苷CK，是人参皂苷二醇组代谢产物的代表。近期研究发现，稀有型皂苷CK有明显的抗缺血性脑损伤作用，这一活性源于其对脑胶质细胞活化的调节作用。树突状细胞(DCs)是机体内源免疫体系中极为重要的免疫启动细胞。而CK可以抑制DCs的迁移和共刺激作用，从而调低T细胞的激活，大幅度降低炎性反应，提示CK在多种自身免疫性疾病治疗方面有广泛的应用前景[12]。
3.4 黄酮类化合物灯盏花乙素作为一种有效的治疗缺血性心脑血管疾病常用药，已在国内延用二十余年，对它的药效学机制研究一直是本领域的热点。黄酮类的神经保护作用是多靶点作用机制的综合结果，这类化合物除了具有抗氧化、抗血栓形成作用外，还具有十分明显的抗缺血/再灌注炎症反应作用。有研究表明，黄酮类化合物作用于TLR通路中的NF-κB，导致巨噬细胞和小胶质细胞分泌损伤性炎症因子TNF-α能力减弱，从而降低了外周血淋巴细胞和小胶质细胞对脑部的炎性浸润[13]。因此，作用于TLR通路中的NF-κB应该是黄酮类化合物抗卒中性脑损伤的关键机制之一。
3.5 芍药苷赤芍具有除血痹、破坚积功效，是卒中治疗复方中的主要成分之一。芍药苷是其关键的抗卒中性脑损伤药效成分。近期的研究表明，芍药苷可以抑制缺血、缺氧和LPS刺激的人单核细胞的细胞间黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM-1)升高(ICAM-1是一种糖基化膜蛋白，主要分布在血管内皮细胞和免疫细胞，是一种应激性表达膜蛋白)。在卒中炎症反应过程中，ICAM-1表达增加是触发外周淋巴细胞向脑组织浸润的关键因子。芍药苷通过抑制NF-κB信号通路，下调ICAM-1、TNF-α、IL-1β、iNOS、COX2和5-LOX的表达，从而抑制缺血缺氧导致的炎症反应[14]。此外，芍药苷还可以通过抑制TLR2/4，下调AGEs诱导的巨噬细胞活化，从而发挥抗炎作用[15]。因此，探索芍药苷在卒中治疗中的临床价值已成为目前卒中新药研发的关注点。
3.6 小分子化合物药 3.6.1 法舒地尔法舒地尔(fasudil)是Rho蛋白激酶抑制剂，通过促进血管平滑肌肌球蛋白轻链去磷酸化而扩张血管，用于心梗和脑梗患者治疗(美国FDA未批准)。李艳花等[16]的研究发现，法舒地尔能选择性抑制小胶质细胞的TLR4表达，从而降低脑部缺血性炎症反应。另有研究提示，法舒地尔能促进M1型的小胶质细胞转化为抗炎和修复功能的M2型细胞，具有明显的神经修复作用[17]。
3.6.2 泊马度胺泊马度胺(pomalidomide)是一种TLR激活通路调节剂，可以下调TLR的激活状态，减少炎性介质分泌，由美国Celgene制药公司在2013年开发上市，用于治疗复发性及难治性多发性骨髓瘤。Wang等[18]使用大鼠模型证明泊马度胺对脑创伤性炎症反应也有很好的抑制作用，能明显降低创伤性炎性介质(TNF-α、IL-1β、IL-6)表达，减少细胞凋亡与脑损伤，提示该药在脑部炎症损伤治疗方面新的临床价值。
3.6.3 FK506FK506又名他克莫司(tacrolimus)，属于免疫抑制剂，能抑制小胶质细胞和巨噬细胞的活化。脑梗动物模型显示，FK506可明显减轻模型动物的脑损伤面积。相信这一抑制作用与FK506作用于NF-κB有关[19]。
3.6.4 芬戈莫德芬戈莫德(fingolimod)也是一种免疫调节剂，用于多发性硬化症治疗。它主要通过作用于免疫细胞的NF-κB激活通路，发挥免疫调节功能[20]。事实上，芬戈莫德已在大鼠卒中模型中显示出卓越的神经保护作用[21]。
4 结语综上具有脑保护作用化合物的药效靶点，我们发现，这些化合物都是通过作用于免疫细胞DAMPs-TLR-NF-κB激活链中某一环节，调低免疫细胞的活化程度，进而减轻了脑组织的炎症损伤。最近，Herisson等[22]通过影像学系统证实，外周血免疫细胞直接介入脑组织损伤过程。他们发现，卒中性脑损伤过程中参与炎性攻击的免疫细胞80%源于外周血，这些免疫细胞通过分布在颅骨内部的特殊通道进入大脑。这一发现不仅夯实中风炎症损伤理论，也为中风抗炎治疗提供了新的思路。随着人们对卒中性炎症反应机制了解的日趋深入，相信拥有脑靶向性的抗炎症新药研发将成为未来卒中神经保护剂的研究热点。从另外一个角度观察，在临床上对卒中患者的抗炎症药物管理也逐渐被临床医生接受，有可能成为卒中治疗过程中必要环节，比如临床治疗中，溶栓治疗配合抗炎管理已得到越来越多的关注[23]，或将成为未来卒中治疗中的标准疗法。
| [1] |
Mizuma A, Yenari M A. Anti-inflammatory targets for the treatment of reperfusion injury in stroke[J]. Front Neurol, 2017, 8: 467. doi:10.3389/fneur.2017.00467 |
| [2] |
Ridker P M, Everett B M, Thuren T, et al. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease[J]. N Engl J Med, 2017, 377(12): 1119-31. doi:10.1056/NEJMoa1707914 |
| [3] |
Rao Nalamolu K, Smith N J, Chelluboina B, et al. Prevention of the severity of post-ischemic inflammation and brain damage by simultaneous knockdown of toll-like receptors 2 and 4[J]. Neuroscience, 373(2018): 82-91, pii: S0306-4522(18)30030-7. |
| [4] |
Seong S Y, Matzinger P. Hydrophobicity: an ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responses[J]. Nat Rev Immunol, 2004, 4(6): 469-78. doi:10.1038/nri1372 |
| [5] |
Abe T, Shimamura M, Jackman K, et al. Key role of CD36 in Toll-like receptor 2 signaling in cerebral ischemia[J]. Stroke, 2010, 41(5): 898-904. doi:10.1161/STROKEAHA.109.572552 |
| [6] |
Man S M, Karki R, Kanneganti T D. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious diseases[J]. Immunol Rev, 2017, 277(1): 61-75. |
| [7] |
Rowart P, Erpicum P, Detry O, et al. Mesenchymal stromal cell therapy in ischemia/reperfusion injury[J]. J Immunol Res, 2015, 2015: 602597. |
| [8] |
Wu L R, Liu L, Xiong X Y, et al. Vinpocetine alleviate cerebral ischemia/reperfusion injury by down-regulating TLR4/MyD88/NF-κB signaling[J]. Oncotarget, 2017, 8(46): 80315-24. |
| [9] |
Zhang F, Yan C, Wei C, et al. Vinpocetine inhibits NF-κB-dependent inflammation in acute ischemic stroke patients[J]. Transl Stroke Res, 2017 Jul 9. |
| [10] |
Kuang X, Wang L F, Yu L, et al. Ligustilide ameliorates neuroinflammation and brain injury in focal cerebral ischemia/reperfusion rats: involvement of inhibition of TLR4/peroxiredoxin 6 signaling[J]. Free Radic Biol Med, 2014, 71: 165-75. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2014.03.028 |
| [11] |
Wang X, Wang S, Wang J, et al. Neuroprotective effect of Xueshuantong for injection(lyophilized) in transient and permanent rat cerebral ischemia model[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2015, 2015: 134685. |
| [12] |
Chen J, Wu H, Wang Q, et al. Ginsenoside metabolite compound K suppresses T-cell priming via modulation of dendritic cell trafficking and costimulatory signals, resulting in alleviation of collagen-induced arthritis[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2015, 353(1): 71-9. doi:10.1124/jpet.114.220665 |
| [13] |
Rahimifard M, Maqbool F, Moeini-Nodeh S, et al. Targeting the TLR4 signaling pathway by polyphenols: a novel therapeutic strategy for neuroinflammation[J]. Ageing Res Rev, 2017, 36: 11-9. doi:10.1016/j.arr.2017.02.004 |
| [14] |
Guo R B, Wang G F, Zhao A P, et al. Paeoniflorin protects against ischemia-induced brain damages in rats via inhibiting MAPKs/NF-κB-mediated inflammatory responses[J]. PLoS One, 2012, 7(11): e49701. doi:10.1371/journal.pone.0049701 |
| [15] |
刘超然, 邵云侠, 徐兴欣, 等. 芍药苷对AGEs刺激下RAW264.7巨噬细胞TLR2/4通路的影响[J]. 中国药理学通报, 2017, 33(5): 675-80. Liu C R, Shao Y X, Xu X X, et al. The effect of paeoniflorin on the TLR2/4 pathway of macrophages RAW264.7 stimulated by AGEs[J]. Chin Pharmacol Bull, 2017, 33(5): 675-80. doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2017.05.017 |
| [16] |
李艳花, 杨兴旺, 张辉, 等. Fasudil通过TLR4通路抑制脂多糖诱导的小鼠BV-2小胶质细胞TNF-α和IL-1β的表达[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2014, 30(1): 11-4. Li Y H, Yang X W, Zhang H, et al. Fasudil inhibits the expression of TNF-A and IL-1 beta in mouse BV-2 microglia induced by lipopolysaccharide through the TLR4 pathway[J]. Chin J Cell Mol Imm, 2014, 30(1): 11-4. |
| [17] |
张海飞, 郭敏芳, 孟健, 等. 法舒地尔对LPS刺激小胶质细胞表型演变的影响[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2012, 28(8): 818-21. Zhang H F, Guo M F, Meng J, et al. Effect of fasudil on LPS stimulated microglia phenotypic evolution[J]. Chin J Cell Mol Imm, 2012, 28(8): 818-21. |
| [18] |
Wang J Y, Huang Y N, Chiu C C, et al. Pomalidomide mitigates neuronal loss, neuroinflam-mation, and behavioral impairments induced by traumatic brain injury in rat[J]. J Neuroinflam-mation, 2016, 13(1): 168. doi:10.1186/s12974-016-0631-6 |
| [19] |
Vafadari R, Kraaijeveld R, Weimar W, et al. Tacrolimus inhibits NF-κB activation in peripheral human T cells[J]. PLoS One, 2013, 8(4): e60784. doi:10.1371/journal.pone.0060784 |
| [20] |
Leibowitz S M, Yan J. NF-κB pathways in the pathogenesis of multiple sclerosis and the therapeutic implications[J]. Front Mol Neurosci, 2016, 9: 84. |
| [21] |
Li X, Wang M H, Qin C, et al. Fingolimod suppresses neuronal autophagy through the mTOR/p70S6K pathway and alleviates ischemic brain damage in mice[J]. PLoS One, 2017, 12(11): e0188748. doi:10.1371/journal.pone.0188748 |
| [22] |
Herisson F, Frodermann V, Courties G, et al. Direct vascular channels connect skull bone marrow and the brain surface enablingmyeloid cell migration[J]. Nat Neurosic, 2018, 21(9): 1209-17. doi:10.1038/s41593-018-0213-2 |
| [23] |
Beller E, Reuter L, Kluge A, et al. Pilot study to assess visualization and therapy of inflammatory mechanisms after vessel reopening in a mouse stroke model[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 745. |