2. 江西中医药大学 人文学院，江西 南昌 330004
2. School of Humanities, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China
炎症是活体组织对外界因子造成损伤所发生的防御反应，是机体自身免疫系统清除有害刺激，促进组织修复的一种复杂的保护措施。然而，不可控的慢性炎症会对机体造成再次损伤。炎症在多种疾病，尤其是慢性疾病的发生、发展过程中发挥着非常重要的作用，与炎症相关的疾病谱非常广，包括自身免疫性疾病、炎症疾病、感染性疾病等。机体炎症的启动主要通过模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)识别相关分子模式，进而启动防御机制，同时释放炎性介质。Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)是其中一种重要的炎症识别受体，是病原相关危险因子介导过程中非常重要的分子受体，越来越多的研究显示，TLR/髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)/核转录因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)信号通路在多种疾病发病及治疗过程中发挥重要作用。本文主要对TLR/MyD88/NF-κB信号通路在不同疾病中的研究进展进行综述，为后续研究提供参考。
1 TLR/MyD88/NF-κB信号通路的构成 1.1 TLRTLR是非特异性免疫反应中的一个重要的蛋白质分子，可以识别不同的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)。TLR首次在果蝇的胚胎发育中被Hashimoto等发现。随后，在果蝇感染真菌的实验中，Lemaitre等发现TLR在其免疫系统中起关键作用，从此展开了TLR在免疫系统中的作用研究。TLR是Ⅰ型跨膜蛋白受体，其由能识别受体及与其他辅助受体结合形成受体复合物的胞膜外区、含Toll-IL-1受体结构域(Toll-IL-1 receptor domain，TIR)的胞质区以及跨膜区3部分组成。目前，在人体内已知的TLR家族中，TLR1~TLR10存在基因表达，并且可以参与免疫功能的受体分子。其中，TLR4被认为是发现最早的一个受体相关蛋白。有研究表明，TLR4在酒精性肝病中发挥重要作用，参与脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的识别和传递细胞内的信号。
1.2 MyD88MyD88是TLR/MyD88/NF-κB信号通路中一个重要的接头蛋白分子，可以使信号向下游转导的的一个重要节点。MyD88在多种组织细胞中均有表达，如肝、肾、脾脏、肌肉组织，以及单核细胞、胸腺细胞等。MyD88实际上是一种胞质可溶性蛋白，整个结构由3个功能区域组成，包括C-端的TIR结构域、中间域以及N端的死亡域。C-端的TIR结构域含有130个氨基酸，主要是通过与蛋白质结合，向下游传递信号，N-端的死亡结构域含有90个氨基酸，负责招募下游具有死亡结构域的信号分子进入下游信号转导。有研究表明，只有当MyD88中的死亡结构域和中间域同时表达时，才能激活下游的核转录因子，而其他组合皆不能激活[1]。同时，MyD88在LPS活化通路中起重要作用，MyD88基因敲除的小鼠腹腔注射高剂量的LPS，该鼠可存活超过96 h，且血清中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、IL-1β含量不增加，而MyD88基因未敲除的小鼠则在96 h内全部死亡。说明在MyD88基因敲除的小鼠中，LPS的诱导活性几乎完全消失，缺乏MyD88基因的小鼠可抗LPS诱导[2]。
1.3 NF-κBNF-κB是负责调节先天性和适应性免疫应答的主要转录因子。在机体中，NF-κB通常以p50和p60结合形成的异二聚体发挥作用，静息状态下，常与细胞质中3个抑制因子(IκBα、IκBβ、IκBε)中的1个结合而呈无活性的状态存在。当存在一些炎症因子、生长因子、趋化因子(如IL-1、IL-6、TNF-α)等，可以激活NF-κB时，IκB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)会被NF-κB诱导激酶磷酸化，并被泛素-蛋白酶途径降解，当NF-κB和IKK复合物解聚后，暴露出其核定位序列，从而被转运至细胞核内，与其相关的DNA序列结合，启动基因转录并释放细胞因子。
2 TLR/MyD88/NF-κB信号通路与疾病 2.1 自身免疫性疾病TLR能够通过识别病原体相关模式，从而介导先天性免疫和适应性免疫，参与炎症、免疫、感染、过敏等多种疾病的发生，TLR/MyD88/NF-κB是机体防御疾病的重要通路之一。如果介导的免疫反应过于强烈，则会引起机体损伤(如细胞组织损伤和功能异常)，从而导致自身免疫性疾病的产生和发展。目前认为，造成自身免疫组织损伤的机制主要包括自身抗体导致的自身免疫疾病和自身反应淋巴细胞导致的自身免疫疾病。
2.1.1 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)SLE是一种累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织疾病。一般情况下，女性的发病率比男性高，其致病因素诸多，如遗传、环境、激素、病原体感染等。目前已发现多条信号通路与SLE的发生和发展相关，如T/B细胞抗原受体、TLR/NF-κB信号通路、JAK/STAT信号通路等，其中，TLR/NF-κB信号通路在SLE疾病中发挥重要作用。目前，关于TLR在SLE中的研究主要集中于TLR7和TLR9。一项针对非洲和欧美人群的调查发现，狼疮患者的TLR7和TLR9水平明显高于正常人群，并与IL-6、干扰素调节因子α(interferon regulation factor α，IRF-α)、IRF-γ)和TNF-α的表达呈正相关。TLR9主要存在于浆细胞样树突状细胞(plasma cell like dendritic cells，pDCs)以及B细胞的内质网上，能激活MyD88下游的多个信号通路，主要原因是其能识别细菌和非甲基化修饰CpG的DNA序列[3]。MyD88能与转录因子干扰素调节因子7(interferon regulation factor 7，IRF7)结合，激活TLR9，使IFN的表达升高。有研究通过临床检测SLE患者TLR9、转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)、血小板衍生生长因子B(platelet derived growth factor B，PDGF-B)和C3的mRNA及蛋白水平，发现SLE患者外周血中TLR9、TGF-β1和PDGF-B的水平高于正常人，且显示初次诊断时，TLR9 mRNA明显升高的患者短期内可能会出现不良预后，表明TLR9可能与SLE预后有一定的关联[4]。另有研究对SLE患者外周血单个核细胞中的TLR9和NF-κB的水平进行分析，发现SLE患者TLR9水平相对于正常人明显降低，而NF-κB水平明显升高[5]。
2.1.2 动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)AS是一种慢性的非特异性炎性疾病，是血管壁对机体各种损伤的一种异常反应，与免疫反应介导、细胞因子失衡、炎症因子活化等密切相关。AS是一个慢性的过程，内皮细胞功能障碍(即脂质胆固醇和其他成分沉积在内皮)是其发病始发因素。氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)与AS的发病和发展有关。TLR/NF-κB信号通路是影响AS的通路之一，在其致病的过程中发挥重要作用。研究显示，一些药物(如他汀类药物)能通过调节TLR4信号通路，起到治疗AS的作用。TLR4信号通路被激活，产生大量来自于白介素家族的炎症因子, 并且经证实这些炎症因子都与AS联系密切，能够直接促使平滑肌细胞的增生，使冠状动脉粥样硬化的炎症进程加快[6-7]。基础研究表明，被TLR4配体刺激的AS小鼠颈动脉斑块的面积增加，炎性细胞大量聚集在不稳定斑块纤维帽部位，提示TLR4可刺激斑块形成，且TLR4与血管炎症和血管重构有关，在易损斑块的形成和发展中起促进作用[8]。此外，MyD88在AS中也发挥着重要作用，有学者发现，MyD88基因敲除的小鼠AS的进程明显减慢，由于MyD88基因的缺乏，TLR4/MyD88信号通路被阻断，细胞因子水平下降，能够有效减缓AS的进程[9]。化合物丹参酮ⅡA能减缓小鼠AS的程度，使斑块内胶原成分增加，降低脂质和泡沫细胞比例，进而达到稳定斑块的效果；通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路，使血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、总胆固醇(total cholesterol，TC)水平下降；炎症因子单核细胞趋化因子1(monocytes chemokine 1，MCP-1)、TNF-α、细胞间黏附因子1(intercellular adhesion factor 1，ICAM-1)水平下降，从而减缓巨噬细胞的炎症反应[10]。张冰冰等[11]通过高脂饮食建立AS模型，发现中药复方益糖康能使TNF-α、IL-1β、IL-6的表达和p38 MAPK磷酸化水平下降，表明其可能是通过抑制NF-κB和MAPK信号通路的磷酸化，达到治疗AS的作用。
2.1.3 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)RA是一种常见的自身免疫性炎症性疾病，小关节病变是其主要病理特征，疾病至后期，甚至可引起关节畸形和功能障碍。目前，治疗RA的药物主要有非甾体类药物、糖皮质激素、以TNF-α抑制剂为主的生物制剂和针对T细胞作用的生物制剂。研究发现，在RA的发生和发展过程中，在细胞膜表面存在的TLR2和TLR4扮演着重要的角色。巨噬细胞和成纤维细胞是RA患者的滑膜组织中最主要的细胞，而TLR4能够介导RA的产生和发展是由于其在这两种细胞的细胞膜表面均有表达，TLR4表达量越高，RA患者病情越严重[12]。因此，降低或阻断细胞膜表面TLR4的表达，可能成为治疗RA的一种方法。郝喆等[13]以41例RA患者和45例实施创伤后滑膜切除术的患者为研究对象，通过对其外周血单个核细胞(peripheral blood single nuclear cells，PBMCs)、滑膜组织及血清中成分的分析得出，患者PBMCs、滑膜组织、血清及滑膜液中IL-38水平明显升高，且TLR4水平明显提高；进一步对LPS或IL-38诱导的RAW246.7细胞实验后发现，IL-38能够抑制LPS诱导的TLR4、IL-6、IL-8及TNF-α的表达，且进一步的分析显示, IL-38能抑制NF-κB信号途径激活。因此，猜测IL-38可能是通过抑制NF-κB信号途径激活，从而抑制LPS/TLR4信号诱导的炎症因子表达。对大鼠尾根部皮下注射TLR2配体(肽聚糖)、TLR3配体(聚肌胞)、TLR4配体(LPS)，通过在体干预大鼠关节炎的研究表明，TLR2和TLR3配体有明显加重RA病情的趋势。有研究组在降植烷诱导的关节炎模型中发现，TLR3 mRNA在RA发病前有表达，且在疾病的急性期持续高表达[14]。目前，国内研究表明，化合物青藤碱[15]、黄芩苷[16]可有效降低大鼠RA关节滑膜的炎症反应，减弱TLR2/TLR4、MyD88及NF-κB的表达，表明其可能通过介导TLR2/TLR4-NF-κB信号通路，减缓疾病炎症反应的进程，从而有效的治疗疾病。
2.1.4 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)UC是一种慢性的炎症性肠道疾病，近年来，UC的患病率逐年增加。研究认为，UC的发病受多种因素(遗传、环境、免疫、自由基损伤等)的影响，其中免疫方面的异常和失衡被认为是发病的重要原因，而肠道内肠道菌群失调被认为是造成免疫方面异常和失衡的关键因素。李琳等[17]通过研究UC患者中肠道菌群的变化、细胞因子和TLRs的表达发现，UC患者肠黏膜组织中TLR2、TLR4、TLR5、TLR9的表达高于对照组，且与拟杆菌、肠杆菌、肠球菌的含量呈正比，与双歧杆菌和乳杆菌的含量呈反比；外周血中炎性因子IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α等高于对照组，而IL-4低于对照组。说明UC的发病与TLRs的高表达密切相关，可通过增强TLR2、TLR4、TLR5和TLR9的表达，介导炎症疾病的发生。焦艳芳[18]基于TLR4/MyD88/NF-kB通路，研究N-甲基野靛碱(N-methylcytisine, NMC)对小鼠UC的作用，发现NMC能够减少结肠组织中炎症因子(如TNF-ɑ、IL-1β、IL-6)和蛋白TLR4、MyD88、TRAF6、IκB、p-IκB、NF-κB p65、p-NF-κB p65的表达，降低小鼠疾病的活动指数，以及减小结肠组织的病理损伤，对UC小鼠具有良好的保护作用。李斌等[19]通过研究乌梅丸及其拆方对大鼠UC的研究表明，乌梅丸及其拆方可以通过调节MyD88依赖途径，影响TLR9/NF-κB p65的传导，从而抑制下游炎症因子的释放及其蛋白表达，对大鼠UC发挥一定的治疗作用。
2.2 感染性疾病 2.2.1 细菌性感染细菌性感染是指细菌借助其表面的一些特殊成分和结构，吸附于人体皮肤黏膜(如口腔黏膜、眼睑黏膜、鼻黏膜、尿道黏膜等)，继而以不同的方式引发疾病，如皮肤感染、五官感染、气管感染、泌尿系统感染等。TLRs/NF-κB信号通路在细菌性感染疾病中发挥着重要的作用，促进各种细胞因子与炎症因子的合成与释放是其主要功能。研究显示，TLR4能与革兰阴性菌结合产生LPS，TLR5能和细菌内鞭毛蛋白结合而被激活，TLR5在感染军团杆菌的肺泡上皮细胞中起重要作用，主要依靠其能与病原菌内的鞭毛蛋白结合，刺激细胞表达IL-8明显增多，并且TLR5能增加人体对细菌的易感性[20]。Richard等[21]通过建立小鼠肺炎双球菌传播的模型发现，缺乏TLR2的小鼠增加了肺炎双球菌的传播，且高水平定植，而在鼻内给予TLR2激动剂Pam3Cys的小鼠，其传播效率明显降低，说明TLR2的刺激可能限制细菌的传播。
2.2.2 真菌性感染近年来，真菌性感染疾病的发病率不断升高，一些严重的侵袭性真菌病，如念珠菌病、烟曲霉病、隐球菌病等，若不及时诊治可迅速致死，已成为严重威胁免疫受损的患者和动物的感染性疾病之一。目前研究显示，在已发现的13个TLRs中，在抗真菌性感染过程中，主要发挥作用的有TLR2、TLR4、TLR6、TLR7和TLR9。念珠菌属感染是我国目前最主要的致病菌感染，其中尤以白念珠菌为主。TLR2和TLR4能够识别白念珠菌细胞壁上的甘露聚糖或甘露聚糖蛋白质复合物，它能够依赖这种方式激活NF-κB途径。有研究显示，MyD88缺陷的小鼠更容易感染白念珠菌和烟曲霉菌, 这可能是由于MyD88的缺乏中断了信号转导通路，从而提高了抗白念珠菌和烟曲霉菌的感染性[22]。
2.2.3 病毒感染TLRs是能够识别病毒成分的主要模式识别受体之一，可通过其识别入侵病原体的相关分子模式，使天然免疫应答被激活，并产生干扰素和炎症因子。病毒在受感染的宿主细胞内复制，产生病毒蛋白和病毒核酸，其中存在于细胞膜表面的TLR2和TLR4能够对病毒蛋白进行识别，激发天然免疫反应，阻断病毒的复制，减缓感染性疾病的进程, 而TLR3、TLR7/8和TLR9能够参与不同病毒核酸的识别。有研究证明，纯化的Epstein-Barr病毒(EBV)编码的dUTPASE通过TLR2募集MyD88，激活NF-κB信号通路，促使IL-6的生成；EBV感染人单核细胞和pDCs后，通过TLR2活化NF-κB信号通路，诱导MCP-1的生成[23]。TLR2能通过识别丙型肝炎病毒(HCV)的核心蛋白和非结构蛋白3，活化MAPKs和NF-κB信号通路，介导炎症反应[24]。
3 过敏性疾病现阶段，过敏性疾病由于治疗费用高昂、不良反应以及疗效不明显等因素，急需寻求安全、有效，且费用适宜的治疗方法。研究显示，TLRs在过敏性疾病中发挥作用，TLRs与Th1型和Th2型T细胞的形成和成熟密切相关。TLRs能识别引起呼吸道过敏的革兰阴性和革兰阳性细菌，以及一些病毒成分。研究发现，TLR2、TLR4、TLR9等与过敏性疾病密切相关[25]。TLR2的表达对过敏性气道炎症(如过敏性鼻炎、哮喘)等有一定的影响，TLR4可促进过敏性鼻炎的发病，TLR9则在人体组织内广泛存在，如人类鼻窦组织细胞、肥大细胞、pDCs[25]。
4 总结与展望TLR/MyD88/NF-κB信号通路与人机体内的各种炎症疾病密切相关，能参与各种炎症反应的发生和发展，在治疗不同的疾病中发挥着重要的作用。TLR/MyD88/NF-κB信号通路对不同疾病的调控有着潜在的相似，大多药物都是基于该通路，通过调节细胞因子、炎症因子、趋化因子等的水平，改善和治疗疾病。因此研究同一信号通路在不同疾病中的表达不失为一个好方向，通过研究比较其作用机制和致病机理的异同，寻找不同疾病中相同的作用靶点，为发现治疗不同疾病的同一靶向制剂提供思路和依据，从而达到异病同治的目的。此外，不同的信号通路之间的联系也十分复杂，同一疾病可能受到多个不同信号通路的调控；或者同一疾病的不同时期，不同信号通路的转导作用强弱也不同；而目前基于一种疾病的多条信号通路研究，或者基于同一疾病不同时期的不同信号通路的作用研究也较少。因此，对其相互间关系进一步深入研究有利于我们进一步明确疾病的致病机制，了解药物的作用机制，为进一步预防和治疗疾病提供依据。但是有研究表明，活化的信号通路一方面虽能改善疾病，另一方面也能加快某些肿瘤细胞的增殖、恶化。因此，对于一个通路的激活对疾病是否有帮助值得我们进一步探索。相信随着对信号通路(同一信号通路与不同疾病，不同信号通路与同一疾病以及不同信号通路间相互作用关系)研究的不断深入，疾病的作用机制也将越发的明确，更有利于我们进一步的预防和治疗疾病。
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