中风是神经系统常见病及多发病，其发病率和致残率均高，是导致死亡的主要原因之一，其中缺血性脑中风占80%左右。缺血性脑中风急性期患者主要通过组织纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗，由于治疗时间窗狭窄，以及脑出血风险增加等副作用，仅有少部分的患者可以从溶栓治疗中受益。近年来的研究表明，缺血性脑中风发病机制主要涉及氧化应激、神经凋亡、炎症反应、血脑屏障破坏等[1]。
黄芩有悠久的应用历史，始载于《神农本草经》，为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎的功效[2]。黄芩苷(7-O-β-D葡萄糖醛酸)是黄芩的主要有效成分，属于黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗兴奋性氨基酸毒性、抗凋亡等生物活性，以及神经保护作用[3-5]。大量研究表明，黄芩苷对脑缺血具有神经保护作用。为了深入了解黄芩苷的神经保护作用机制，本文重点综述了黄芩苷治疗缺血性脑中风的分子药理机制，为临床合理用药提供科学依据。
1 抗氧化应激活性氧(reactive oxygen species，ROS)是造成脑缺血后神经元死亡的主要原因之一。最近研究发现，全脑缺血时产生的过量ROS会破坏神经元细胞结构，而一些自由基清除剂和抗氧化剂对缺血性脑中风有治疗作用。黄芩苷分子式中的酚羟基具有一定的清除自由基和抗氧化作用。Cao等[3]研究发现，黄芩苷可以提高全脑缺血沙鼠海马中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)水平，降低丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量。提示黄芩苷抗脑缺血/再灌注损伤的机制可能与其抗氧化作用有关。Cheng等[6]研究发现，黄芩苷可以明显减少脑缺血C57BL/6小鼠脑组织中ROS的生成和MDA含量，同时发现黄芩苷可以明显提高过氧化氢损伤的原代神经元细胞的生存能力和SOD活性，降低乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)漏出率。此外，研究者还探讨了黄芩苷对羟自由基、超氧化物阴离子、1, 1-二苯基-2-三硝基苯肼(1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH)自由基清除率的作用，以及对黄嘌呤氧化酶抑制的影响。结果表明，黄芩苷具有清除自由基和抑制黄嘌呤氧化酶的作用。
活性氮(reactive nitrogen species，RNS)是脑缺血/再灌注损伤中重要的神经毒性因子，它能加重脑缺血损伤，并触发大量分子级联反应，易造成血脑屏障渗透率增高、脑水肿、细胞死亡等。过氧硝酸盐是最具代表的RNS，由一氧化氮和超氧化物阴离子反应生成。已有文献研究表明，过氧硝酸盐分解催化剂(peroxynitrite decomposition catalyst，PDCs)可以降低脑缺血大鼠的脑梗死体积、神经元死亡和血脑屏障通透性，这提示过亚硝酸根(ONOO-)可能是治疗脑缺血/再灌注损伤的潜在靶点。Xu等[7]利用电子顺磁共振和质谱仪分析发现，黄芩苷可以清除超氧化物，并与过氧亚硝酸盐反应，显示出较强的抗氧化能力。在黄芩苷对过氧亚硝酸盐诱导的神经毒性或氧糖剥夺/复氧(oxygen glucose deprivation plus reoxygenation，OGD/RO)诱导的人神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞死亡作用的研究中发现，黄芩苷可以减轻过氧硝酸盐引起的细胞毒性和OGD/RO导致的细胞死亡。
2 抗凋亡细胞凋亡是由一系列调节因子触发，并通过凋亡相关基因调控的，其中凋亡相关基因包括Bcl-2家族、caspase、Fas、即刻早期基因(immediate early gene，IEG)和蛋白激酶B (protein kinase B，Akt/PKB)等。脑缺血后, 神经元损伤是由氧化应激或者线粒体功能损伤引起的，最终激活凋亡级联反应。caspase-3是脑缺血后一个关键的凋亡执行者。大量研究表明，全脑缺血后，脑组织中caspase-3含量明显增加。Cao等[3]在沙鼠全脑缺血/再灌注模型中，通过RT-PCR和Western blot实验证实了黄芩苷可以抑制caspase-3 mRNA和蛋白的表达。同时，caspase-3活性测定结果也表明，黄芩苷可以通过抑制沙鼠脑缺血/再灌注后海马中caspase-3的活性，发挥抗凋亡作用。
髓细胞白血病-1(myeloid cell leukemia-1，MCL-1)是Bcl-2家族抗细胞凋亡成员。Zheng等[8]发现，黄芩苷可以明显提高脑缺血/再灌注损伤大鼠脑组织和原代神经元中Bcl-2、MCL-1的mRNA及蛋白表达。在脑缺血半球中，心肌素相关转录因子A(myocardin-related transcription factors A，MRTF-A)表达水平明显降低，但黄芩苷可以逆转这一现象，且呈剂量依赖性。在原代皮质神经元细胞模型中，MRTF-A siRNA抑制MRTF-A表达后，黄芩苷的抗凋亡作用被明显抑制。另外，荧光素酶检测结果提示，黄芩苷可能通过MRTF-A激活CArG box转录因子元件，从而升高Bcl-2和MCL-1启动子活性，发挥抗凋亡作用。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信号通路在哺乳类细胞凋亡中起关键作用。哺乳类动物有3种MAPKs亚型：细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)、c-Jun氨基末端激酶/应激诱导激酶(c-Jun NH2-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK)和p38。有研究表明，敲除小鼠的氨基末端激酶(c-Jun)基因可以明显抑制海马神经元细胞凋亡。此外，抑制ERK，同时激活JNK和p38信号通路，可以减少大鼠嗜铬细胞瘤(PC12)细胞凋亡[9]。Dai等[10]发现，沙鼠脑缺血/再灌注后，给予200 mg·kg-1黄芩苷可以明显增强ERK磷酸化水平，降低磷酸化JNK和磷酸化p38的表达，同时ERK、JNK、p38总量不变。结果提示，黄芩苷可能通过激活ERK，抑制JNK和p38通路，发挥神经保护作用。
3 抗炎炎症在脑缺血/再灌注损伤中扮演着重要的角色。环氧合酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素过氧化物合成酶，是花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素中的关键酶，其中COX-2是炎症的标志物，是脑缺血/再灌注损伤中神经元凋亡的关键酶。过量的COX-2激活和表达会导致严重的炎症反应，进而加剧脑缺血损伤。有文献表明，COX-2抑制剂可以起到神经保护作用。Cheng等[4]研究表明，黄芩苷可降低全脑缺血大鼠海马中COX-2的表达。由此推测，黄芩苷的神经保护作用可能和抑制脑缺血后COX-2的表达有关。李蓉等[11]发现，黄芩苷可以改善全脑缺血/再灌注大鼠空间学习记忆能力，并能明显降低COX-2的蛋白表达水平。
Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)参与脑缺血损伤的病理过程，并调节炎症反应。已有文献研究表明，TLR2和TLR4能诱发阿尔茨海默病、帕金森病和脑缺血损伤，它们能激活核因子κB (nuclear factor-kappa B，NF-κB)，促进炎症反应发生。NF-κB是炎症基因的表达调节因子，能调控可诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、COX-2、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)等。有报道称，TLR2或TLR4基因敲除小鼠在脑缺血造模后，脑缺血损伤明显改善。Tu等[12]研究发现，在永久局灶性脑缺血大鼠模型中，黄芩苷可以降低TLR2/4 mRNA和蛋白表达，降低NF-κB p65、iNOS、COX-2的蛋白表达，以及血清中TNF-α、IL-1β的含量，同时抑制脑缺血大鼠脑组织中iNOS、COX-2的酶活性。提示黄芩苷可能通过TLR2/4通路发挥抗炎作用。研究者还发现，腹腔注射黄芩苷(30、100 mg·kg-1)可以明显降低脑组织中iNOS、COX-2的mRNA表达，以及caspase-3的蛋白表达。研究结果提示，黄芩苷对永久性脑缺血的保护作用可能与抗炎、抗凋亡有关。
NF-κB p65的激活是造成脑缺血/再灌注损伤和中风患者神经元死亡的主要原因。因此，抑制NF-κB p65的激活可以减轻脑缺血/再灌注损伤。Xue等[13]研究发现，黄芩苷可以通过降低脑缺血/再灌注损伤大鼠脑中NF-κB p65 mRNA和蛋白的表达，发挥脑保护作用。
Nod样受体(Nod-like receptors，NLRs)是调节免疫和炎症的重要因子。Nod样受体包含NOD1和NOD2，它们可以激活NF-κB和MAPK通路介导的炎症反应。Li等[14]研究了黄芩苷对OGD/RO诱导BC2细胞中NOD2和TNF-α的影响。结果表明，黄芩苷给药30 min后，NOD2和TNF-α的表达下降，这一结果在PC12细胞实验中得到了验证。由此表明，黄芩苷可以通过降低OGD/RO和脑缺血/再灌注损伤中NOD2、TNF-α的表达，发挥神经保护作用。
4 抗兴奋性氨基酸毒性兴奋性和抑制性突触传导的失衡是脑缺血/再灌注损伤后神经元凋亡的主要原因，其中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是中枢神经系统中介导抑制性突触传递的神经递质。GABA能抑制神经递质，从而减缓脑缺血引起的纹状体损伤。γ-氨基丁酸A型受体(γ-aminobutyric acid A receptor，GABAAR)控制抑制性突触传导递质，其主要亚基类型包含GABAARγ1和GABAARγ2。在成熟的神经元中，它们通过氯离子(Cl-)内流，使膜去极化发挥保护作用。GABAAR介导的Cl-驱动力依赖于细胞内Cl-浓度，它主要通过二级激活转运机制K+-Cl- (KCC)和Na+-K+-Cl-(NKCC)家族，实现对阳离子氯化物转运蛋白的调控。KCC介导神经元Cl-的外排和NKCC介导Cl-的内流，两者的失衡使GABAARs由超极化到去极化，进而造成脑缺血损伤。Dai等[10]发现，黄芩苷能明显增加全脑缺血沙鼠海马CA1区GABAARγ1和GABAARγ2 mRNA和蛋白的表达。同时，黄芩苷不仅能升高KCC2蛋白的表达，还能降低NKCC1蛋白的表达。提示黄芩苷可能通过调节GABA能信号通路，发挥神经保护作用。
谷氨酸转运体-1(glutamate transporter-1，GLT-1)主要在胶质细胞中表达，并负责多数的谷氨酸运输，维持细胞内外谷氨酸平衡。有研究报道，GLT-1在脑缺血缺氧中扮演着重要角色。脑缺血后GLT-1表达下调，但增加GLT-1的表达可以缓解脑缺血损伤的进展。Zhou等[15]研究了黄芩苷对缺血缺氧损伤的新生大鼠脑中PI3K/Akt和GLT-1的影响。结果表明，黄芩苷不仅可以明显降低脑梗死体积、神经元损伤和细胞凋亡数量，还可以升高GLT-1的表达和PI3K/Akt活性。提示黄芩苷可能通过PI3K/Akt通路上调GLT-1的表达，对抗新生大鼠脑缺血缺氧造成的神经元损伤。
钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMK Ⅱ)是钙离子信号通路的关键蛋白。有研究报道，CaMK Ⅱ抑制剂可以抑制神经兴奋性损伤，提示CaMK Ⅱ通路可能是黄芩苷发挥脑缺血损伤保护作用的另外一条通路[10]。Wang等[16]发现，黄芩苷可以逆转脑缺血海马神经元中钙离子的内流，升高脑缺血沙鼠海马和SH-SY5Y细胞中CaMK Ⅱ的表达水平。提示黄芩苷可能通过调节钙离子内流和CaMK Ⅱ磷酸化水平，发挥抗脑缺血损伤作用。
天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDARs)是重要的兴奋性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)受体，主要由3种亚基组成：NR1、NR2(A-D)和NR3(A、B)。钙离子内流导致caspase-3活性增加，进而引起神经元中NMDARs的上调。Zhou等[17]发现，黄芩苷预处理可以抑制SH-SY5Y细胞OGD/RO后NMDAR 1的蛋白表达。提示黄芩苷可能通过间接抑制NMDARs诱导的EAA，发挥神经保护作用。
谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)是造成脑缺血后EAA毒性的主要物质[18]。甘氨酸(Gly)、牛磺酸(Tau)、GABA属于抑制性氨基酸(inhibitory amino acid，IAA)，它们可以抑制EAA毒性引起的神经细胞过度兴奋。Liu等[5]研究了黄芩苷纳米颗粒对脑缺血/再灌注损伤大鼠脑脊液中氨基酸神经递质的影响。结果发现，脑缺血/再灌注后，EAA升高，IAA下降，黄芩苷纳米粒预给药可以明显升高脑脊液中Gly、Tau和GABA含量，降低Asp、Glu含量。
5 抗凝血酶细胞毒性凝血酶细胞毒性是造成脑缺血神经细胞损伤的主要机制之一，与脑缺血严重程度紧密相关。凝血酶是通过蛋白酶活化受体1(protease-activated receptor 1，PAR-1)介导和调节的，PAR-1在大脑皮质、纹状体、下丘脑、海马和小脑中均有分布。有研究发现，敲除PAR-1基因后，可明显降低小鼠脑缺血后脑梗死体积。Ju等[19]研究了黄芩苷对凝血酶诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用。研究发现，凝血酶诱导6 h内，PAR-1 mRNA和蛋白水平均明显上升，并且呈剂量依赖性。Zhou等[17]研究发现，黄芩苷可以通过抑制PAR-1 mRNA、PAR-1和caspase-3的表达，改善大鼠脑缺血/再灌注后神经功能评分。提示黄芩苷改善脑缺血/再灌注损伤的作用机制可能与抑制PAR-1的表达有关。
6 上调脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)表达BDNF是促进神经元存活、调节突触可塑性的神经营养因子，可以在全脑缺血时缓解细胞损伤[20]。Cao等[3]利用RT-PCR和Western blot实验证实，黄芩苷在给药7 d后，可提高海马中BDNF mRNA和蛋白表达。
7 上调热休克蛋白70 (heat shock protein 70，HSP70)表达HSP70是热休克蛋白家族中重要的成员，具有分子伴侣、细胞保护等生物学功能，和蛋白质折叠密切相关。有研究发现，脑缺血/再灌注损伤模型中，敲除HSP70基因可以提高小鼠脑梗死体积，HSP70基因过表达小鼠脑梗死体积比正常小鼠明显下降[21]。Dai等[10]研究发现，沙鼠全脑缺血后脑组织中HSP70蛋白表达急剧下降，但黄芩苷治疗能够明显提高HSP70的表达。刘萍等[22]在黄芩苷对局灶性脑缺血/再灌注损伤的保护作用及其机制的研究中证明，黄芩苷可通过提高海马中HSP70 mRNA和蛋白表达，发挥对脑缺血/再灌注的保护作用。
8 保护血脑屏障(blood brain barrier，BBB)BBB控制着中枢神经系统和外周之间的物质交换，主要由脑微血管内皮细胞紧密连接构成，对中枢神经系统起到保护作用。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)属于蛋白水解酶家族，可导致脑缺血后微血管通透性的增强和BBB的破坏。最近研究表明，MMP-9的过表达可以降解紧密连接蛋白Occludin，破坏BBB中紧密连接完整性，导致BBB通透性增强。Tu等[23]研究发现，黄芩苷可以降低脑缺血大鼠脑组织中MMP-9 mRNA和蛋白表达，从而降低BBB的通透性，同时还能抑制Occludin的降解。我们推断，黄芩苷可能通过抑制MMP-9的表达和MMP-9介导的Occludin降解，发挥对脑缺血损伤的保护作用。Chen等[24]还研究了组织纤溶酶原激活物(t-PA)延迟治疗脑缺血后，黄芩苷对出血性转化和BBB破坏的影响。结果表明，ONOO-的产生可以加剧BBB的破坏，黄芩苷作为ONOO-清除剂可以降低脑缺血t-PA延迟治疗引起的脑出血风险，保护BBB完整性和减轻脑损伤，这可能与黄芩苷抑制过氧化亚硝酸盐介导的MMP-9激活有关。
紧密连接(tight junction, TJ)蛋白是参与细胞间紧密连接构成的重要蛋白分子，它拥有众多磷酸化位点，影响着脑内皮连接复合物分解的进程。磷酸化TJ蛋白(包含claudin-5、Occludin和ZO-1)的重分布，会导致脑血管内皮细胞依附连接的改变，BBB的跨内皮细胞间电阻下降和渗透性增加。蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，具有调节细胞增殖和表达等功能，主要涉及从膜受体到细胞核信号转导。Zhu等[25]研究发现，黄芩苷在OGD诱导BALB/c小鼠脑微血管内皮细胞(BMVECs)模型中，能够明显促进claudin-5和ZO-1在BBB中的转录和表达。研究还表明，黄芩苷不仅能促进claudin-5和ZO-1的表达，维持TJ完整性，还能降低内皮细胞PKC水平、缺氧状态下TJ蛋白磷酸化作用和TJ分解及重排的可能性。说明黄芩苷可能通过降低TJ蛋白磷酸化，恢复脑缺血状态BBB的功能。
9 促进神经再生神经干细胞/祖细胞(neural stem/progenitor cells，NSPCs)可能在修复神经系统损伤过程中扮演重要角色。NSPCs可以被诱导成神经细胞，并向缺血损伤周围脑区迁移。Mash-1为碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix, bHLH)转录因子家族成员，是哺乳动物早期神经分化发育的关键基因，它可以促使NSPCs向神经元分化，在神经再生过程中起重要作用。有研究表明，黄芩苷可以在分化初期诱导NSPCs向神经元分化。Zhuang等[26]研究黄芩苷对NSPCs和脑缺血/再灌注大鼠海马神经元再生的作用机制时发现，黄芩苷可以上调Mash-1 mRNA和蛋白的表达，促进脑缺血/再灌注后海马齿状回中新生细胞数量。提示黄芩苷促进脑缺血/再灌注损伤后神经元的再生可能与上调Mash-1基因表达有关。
10 小结黄芩作为传统中药，在我国已有数千年的应用历史。黄芩苷是黄芩的主要药效成分，也是现代药理学研究中的明星化合物。黄芩苷对缺血性脑中风的保护作用可能与抗氧化、抗炎、抗兴奋性毒性和促进神经再生作用有关。尽管现已有黄芩苷的药理学研究，但是目前研究仍然不够深入，建议进一步开展以下方面研究：①开展黄芩苷现代制剂研究。生物药剂学研究表明，黄芩苷可以在脑缺血状态下累积，但其水溶性差、生物利用度低，限制了黄芩苷在临床研究的应用。我们可以通过纳米给药系统改善黄芩苷生物利用度，提高受体敏感度，使药物更易进入细胞发挥作用。②应用多组学联合分析方法，全面系统地研究黄芩苷分子药理机制，并开展转录组学、蛋白组学、代谢组学等研究，发现新的作用通路与靶点，加强研究的深度和针对性，设计出高效的黄芩苷神经保护剂。
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