2. 中国医学科学院神经科学中心，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050
2. State Key Lab of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Neuroscience Center, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China
帕金森病(Parkinson's disease，PD)也称震颤麻痹，是一种常见的神经系统退行性病变疾病。根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)统计，美国每年有大约5万人被诊断患上PD，全美国总共有约100万PD患者[1]，我国65岁以上患病率高达1.7%，PD患者总共约为300万。随着社会的发展，人口老龄化现象越来越严重，PD患者人数可能还会持续增多。
沙芬酰胺(safinamide)于2017年3月21日被美国FDA批准用于治疗PD，是近十几年来首个被批准的抗PD新药。沙芬酰胺是由意大利Newron制药公司开发的，用于辅助治疗正在服用左旋多巴或卡比多巴，并处于“关闭”期的PD患者[2]。本文介绍用于治疗PD的单胺氧化酶抑制剂及其发展历史、作用机制，并对第3代单胺氧化酶抑制剂——沙芬酰胺的具体作用机制及近几年的部分临床研究进行阐述，旨在为沙芬酰胺用于治疗PD与开发治疗PD的创新药物提供一定的理论依据。
1 PD的研究背景PD的高发人群是60岁以上的老年人，其主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)能神经元的变性死亡、纹状体中DA含量的明显减少，以及黑质残存神经元的胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体[3]。PD的临床症状主要表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓、姿势平衡障碍等运动症状，以及嗅觉减退、自主活动障碍、胃肠功能紊乱、精神障碍、睡眠障碍、认知损害等非运动症状[4]。
目前，探究PD发病机制的报道有很多，但PD的具体发病机制尚未完全明确，可能与年龄老化、环境因素、遗传因素等有关。免疫异常、环境毒素、氧化应激、炎症反应、内生毒素机制等都是现今PD的发病机制假说。患者的病情会随着患病时间的推移不断加重，最终导致运动功能障碍，影响病人的正常生活。由于病因的多样性，现有的疾病模型并不能完全模拟PD的全部病理进程，目前临床上并没有可以从发病机制上延缓PD病程或逆转PD发生的治疗手段，只能以补充多巴胺的方式对疾病进行一定的药物治疗。
目前，有效控制PD运动症状的治疗方法是针对多巴胺能系统，自1961年以来，左旋多巴开始作为DA的替代产物用于治疗PD，迄今仍是治疗PD最常用、疗效最好的药物。但左旋多巴长期使用会引发一系列的副作用，比如恶心、厌食、药效波动、左旋多巴诱发的异动症等，尤其在疾病的晚期，由于药物抵抗，会加剧和恶化患者的运动障碍，严重影响了病人顺从性和生活质量, 且服用时间越长则毒副反应越明显、越重[5-6]。服药期间一旦出现上述并发症，就意味着PD患者的病程已经发展到晚期，这时候需要通过调整左旋多巴的剂量、重新规划左旋多巴的用法用量、联合使用其他治疗药物，控制出现的一系列副作用[7]。
沙芬酰胺作为正在服用左旋多巴的PD患者的辅助用药，具有多种作用机制，不仅可以通过多巴胺能系统抑制DA的再摄取发挥治疗作用，还可以通过非多巴胺能系统，包括高选择性、可逆地抑制单胺氧化酶B(monoamine oxidase B, MAO-B)、阻断钠离子通道、调节钙离子通道、抑制谷氨酸盐的释放等[8-9]多个方面发挥治疗作用。
2 用于治疗PD的单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶在单胺能神经递质稳态中起着重要作用，影响着生物体内多种神经递质如DA、5-羟色胺、去甲肾上腺素等的释放，此过程中所需要的酶主要通过单胺氧化酶催化氧化。单胺氧化酶分布于线粒体外膜，分为MAO-A和MAO-B两种亚型，这两种亚型有70%的氨基酸序列相同，由X染色体上相邻的两个基因编码，但底物、抑制剂及表达部位不一样。MAO-A主要在肠道、肝脏和周围的肾上腺素能神经元中表达，MAO-B主要表达在大脑、肝脏等中[10]。
DA的失活由单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲基转移酶所介导，单胺氧化酶是DA分解代谢的关键酶之一。在单胺氧化酶氧化催化DA的反应中，最初的反应产物为具有潜在神经毒性的醛类与过氧化氢。过氧化氢被还原成水的过程中会释放出活性氧，这一过程与超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等有着密切的关系。通过调节相关酶类与内源性的抗氧化剂如谷胱甘肽的浓度，可以中和过高的活性氧。在PD患者中，清除过多活性氧的功能失调，因此，抑制单胺氧化酶，可以减少活性氧的生成，使多巴胺能神经元的损伤作用得到一定程度的改善。由于抑制了单胺氧化酶的作用，DA的分解代谢减少，脑内的DA水平升高，可以改善PD患者由于多巴胺能神经元的变性死亡导致的一系列临床症状[11-12]。MOA-A与MOA-B的结构存在着差异，从而对底物的选择不一样，MAO-A能更好地结合分子质量较大的胺类物质，如5-羟色胺，而MAO-B能够更好地与疏水性的小分子如苯乙胺、苄胺结合。MAO-B抑制剂减少脑内DA的分解，提高脑内的DA水平，可以用于治疗早期PD患者。在中晚期PD患者中，由于长期服用左旋多巴出现药效波动时，可以抑制外源的DA补充剂左旋多巴的分解，使左旋多巴的作用时间延长，用于治疗PD的辅助手段。由于DA的代谢过程中会有活性氧的产生，因此，多巴胺能神经元中的活性氧浓度比一般的神经元要高，对环境中的氧化应激更为敏感，MAO-B抑制剂可以减少活性氧的生成，对多巴胺能神经元有一定的保护作用，有利于延缓PD病程发展[13]。
2.1 第1代MAO-B抑制剂——司来吉兰MAO-B抑制剂用于治疗PD有一定的历史，第1代不可逆MAO-B选择性抑制剂是司来吉兰。司来吉兰对MAO-B的选择性有剂量依赖性，低剂量时, 对MAO-B具有很好的选择性，但在大剂量(20~40 mg·d-1)情况下，抑制MAO-B的同时也会抑制MAO-A，MAO-A被抑制后，肠道内酪胺的降解也会受到抑制，进而体内去甲肾上腺素水平升高，导致血压升高。司来吉兰治疗PD常用的剂量为10 mg·d-1，低剂量司来吉兰在治疗PD时，并不会因为失去对MAO-B的选择性而引起高血压反应。司来吉兰可单独使用，也可与左旋多巴联合使用治疗PD。单独使用时可一定程度改善PD患者的症状，用于治疗早期PD患者时，还可以推迟患者使用左旋多巴的时间，减少左旋多巴的用量。用于左旋多巴的辅助治疗手段时，能延缓PD患者运动并发症的出现。
司来吉兰的化学结构属甲基苯丙胺的衍生物，经由体内代谢后，代谢的产物为具有拟交感活性的安非他命类衍生物，具有拟交感活性的代谢产物会使患者在服用司来吉兰治疗PD的过程中，患心脏病、高血压的风险增高。除此之外，还会引起中枢神经兴奋等毒副作用[14]。由于司来吉兰选择性差、不良反应大等缺点，并不能成为治疗PD的首选药物。
2.2 第2代MAO-B抑制剂——雷沙吉兰第2代不可逆MAO-B选择性抑制剂为雷沙吉兰。雷沙吉兰与司来吉兰的结构类似，但雷沙吉兰选择性更强、副作用更少、对单胺氧化酶的抑制作用更明显，是目前临床上用于治疗PD的常用MAO-B抑制剂[15]。
雷沙吉兰的分子结构还包含了一个炔丙基，炔丙基能使雷沙吉兰不可逆抑制单胺氧化酶的作用更强，更好地发挥神经保护作用，且其代谢不产生安非他命类衍生物，不会引起神经毒性。雷沙吉兰不仅可以用于治疗早期PD，对中晚期PD也有较好的治疗效果。雷沙吉兰通过增加超氧化物歧化酶的浓度，使抗氧化作用增强，降低凋亡相关通路下游的促凋亡蛋白表达，调节线粒体膜电位，增强抗凋亡作用，还可提高与神经保护作用密切相关的基因、胶质细胞源神经营养因子(glial cell line derived neurotrophic factor, GDNF)和脑源神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)的表达，促进神经营养因子的释放[16]。但是由于雷沙吉兰对单胺氧化酶的选择性不强，而且对酶活性抑制是不可逆的, 使其仍然不能成为治疗PD的最理想药物。
2.3 第3代MAO-B抑制剂——沙芬酰胺针对第1、2代MAO-B抑制剂选择性不高、副作用较多等问题，研究出第3代MAO-B抑制剂——沙芬酰胺。与第1、2代MAO-B抑制剂相比，沙芬酰胺对MAO-B的选择性更高，而且对单胺氧化酶的抑制作用是可逆的，MAO-B的生理活性在停药8 h后可以完全恢复。由于沙芬酰胺对MAO-B的高选择性及抑制作用的可逆性，在使用沙芬酰胺治疗PD时，不良反应的发生减少，且生物安全性更高。
3 沙芬酰胺的作用机制与临床研究进展 3.1 沙芬酰胺的作用机制沙芬酰胺发挥治疗PD作用的机制除了通过多巴胺能系统以外，还通过其他机制，如抑制谷氨酸的释放、抑制钠离子通道的开放、调节钙离子通道等[17]。多种作用途径与多个作用靶点共同调节，更好地发挥抗PD病作用。
在治疗早期PD时，沙芬酰胺通过提高DA的含量发挥治疗效果。对于PD中晚期患者，沙芬酰胺与左旋多巴联合使用，用于辅助治疗，减轻因长期服用左旋多巴带来的恶心、药效波动、异动症等一系列副作用，提高患者的生活质量。欧盟已经认可50、100 mg·d-1剂量的沙芬酰胺用于治疗先天性的PD成年患者。用于治疗伴有剂量波动的中晚期PD患者，单独使用或者联合其他治疗PD药物使用，均具有一定的治疗效果[18]，具体的机制如下。
3.1.1 抑制钠离子通道的开放，调节钙离子通道生物体维持正常的生理功能需要各部位协同作用，广泛存在于细胞膜上的多种离子通道，与细胞内外物质的交换及能量的传递有着密切的联系，由此可见，离子通道对维持细胞稳态有着十分重要的意义。研究表明，许多神经系统疾病与细胞膜上钠离子通道功能紊乱造有关。钠离子通道在兴奋性细胞中广泛存在，神经元的多种活动，如电信号的传导、电信号的扩大与钠离子通道均有重要关系。钠离子通道的具体分布情况、分布的多少、物质运输的模式、激活方式与程度等各个方面都调节着神经元的兴奋性活动。根据不同的分类方式，钠离子通道可分为不同的类型，根据钠离子通道被激活的方式不同，可将其分为电压门控离子通道(voltage-gated sodium channels, VGSCs)、酸质子门控钠离子通道(acid sensitiveion channels, ASICs)和浓度门控钠离子通道(concentration-gated sodium channels, Nac)3大类。沙芬酰胺对钠离子通道的抑制作用通过Nac，在低剂量下，抑制突触前膜钠离子通道的开放程度，从而防止释放过多神经毒性氨基酸如谷氨酸盐，起到改善PD症状的作用。在低浓度的沙芬酰胺作用下，虽然抑制了突触前膜释放神经毒性物质，但不影响钠离子通道其他正常的生理功能，这也是沙芬酰胺不良反应少的一个重要原因[19]。
沙芬酰胺还能够调节钙离子通道，有研究表明，沙芬酰胺是作用于N-型钙离子通道，从而抑制突触前膜释放神经递质。但沙芬酰胺并不影响与钙离子通道相关的如血压、心率等生理功能的变化。因此，在用沙芬酰胺治疗PD时，并不会增加患高血压、心脏病的风险，也避免了治疗不同疾病的多种药物之间发生相互作用的隐患，对饮食的要求也相对不那么严格，在一定程度上可以改善患者的生活质量[19]。随机、双盲的对照试验结果显示，沙芬酰胺用于辅助用药治疗PD时，持续服用50、100 mg·d-1 2年及2年以上，PD患者的运动障碍症状与使用1种药物治疗的患者相比，有明显的改善，并在运动评分方面有统计学意义。
3.1.2 抑制谷氨酸盐的释放谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，神经细胞的兴奋性与谷氨酸的浓度密切相关。胞外一定浓度的谷氨酸存在下，可以使神经细胞维持着兴奋的状态，但当谷氨酸浓度过高时，会引起过量的氧化应激，最终会导致神经毒性[20]。由谷氨酸的过量堆积引起的神经毒性与阿尔茨海默症、PD、癫痫、脑缺血等多种神经系统疾病的发生有重要联系。谷氨酸以囊泡的形式从突触前膜释放到突触间隙，把神经兴奋传递到突触后膜，引起神经元兴奋。
在PD病变过程中，当黑质多巴胺能神经元损伤后，谷氨酸盐通路被过度激活，释放大量的谷氨酸，还会导致钙离子内流增加，神经元内钙离子浓度异常增高，又会加重神经元的损伤，直至黑质神经元的变性或死亡。当谷氨酸与突触后膜上的受体结合后，会激活其生理功能，受体可分为两大类，即亲离子型谷氨酸受体和亲代谢型谷氨酸受体。根据选择性的不同，亲离子型谷氨酸受体可分为α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑[(RS)-α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid hydrobromide，AMPA]、海人藻酸(kainite, KA)、和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)3个亚型。根据氨基酸序列的同源性、药理学性质和信号转导机制，亲代谢型谷氨酸受体可分为3个组8个亚型。不同离子浓度状况下，神经递质的释放由不同的离子通道介导，在高钾离子浓度下，神经递质的释放由钙离子通道介导。沙芬酰胺抑制谷氨酸盐的释放，是其减轻PD患者神经毒性的最重要机制，通过阻止N-型钙离子通道的激活发挥此作用[21]。
3.2 沙芬酰胺的临床研究进展在治疗早期PD患者的临床研究中，有1项随机、双盲、对照组给予安慰剂的临床试验在196例原发性PD患者中展开，共有172名受试者随机接受0.5、1.0 mg·kg-1·d-1两个不同剂量的沙芬酰胺，或者给予安慰剂，将沙芬酰胺作为单一用药或者作为使用DA激动剂疗法的辅助用药，为期3个月，此期间受试者禁止服用高酪氨酸的食物。实验结果显示，与沙芬酰胺低剂量组(30.9%)和安慰剂组(21.4%)相比，沙芬酰胺高剂量组(37.5%，P < 0.02)在PD评定量表(UPDRS)Ⅲ中的得分有至少30%的改善。沙芬酰胺的耐受性良好，在给予沙芬酰胺的组中，不良反应的出现并不常见，初步结果显示，沙芬酰胺可以改善早期PD患者的症状[22]。
在作为附加剂用于治疗中晚期PD患者的临床试验中，双盲、随机开展多中心的临床试验，受试者有3年以上的病史，DA的疗效已基本稳定，同时，也无可避免地忍受着运动波动带来的痛苦，每天“关”持续时间至少1.5 h以上。在给予沙芬酰胺之前，先稳定受试者左旋多巴的剂量，实验过程中，受试者1: 1: 1被随机分为安慰剂组(222例)、沙芬酰胺50 mg·d-1组(223例)、沙芬酰胺100 mg·d-1组(224例)，沙芬酰胺作为左旋多巴疗法的辅助用药。实验结果显示，与安慰剂组(0.7 h)相比，沙芬酰胺组(50 mg·d-1, P=0.022; 100 mg·d-1, P=0.013)都明显延长每天“开”的时间(平均1.3 h)[23]。
在评价沙芬酰胺对帕金森运动损伤修复能力的动物实验中发现，大鼠在DA拮抗剂、DA损耗剂和拟胆碱药物的诱导下，产生下颌的震颤运动，沙芬酰胺可以明显降低由抗胆碱脂酶剂加兰他敏、毒蕈碱激动剂毛果芸香碱和D2拮抗剂哌咪清诱导的下颌震颤的数量。上述实验结果为沙芬酰胺用于临床治疗PD，减轻PD患者的震颤麻痹症状提供了一定的理论依据[24-25]。
4 结语与展望单胺氧化酶用于治疗PD有一定的历史，并有很好的疗效，相比于之前的司来吉兰与雷沙吉兰，沙芬酰胺是选择性高、生物安全性好、治疗效果明显的治疗PD的新药。不管是单独用于治疗早期PD患者，还是用于辅助治疗正在服用左旋多巴或卡比多巴的中晚期PD患者，都有明显疗效。沙芬酰胺发挥治疗PD的作用是多种机制共同作用的结果，除了通过多巴胺能系统作为DA的补充剂以外，还能通过非多巴胺能系统调节钠离子、钙离子通道的开放，抑制谷氨酸盐的释放发挥作用。沙芬酰胺用于治疗PD有着广阔的前景，了解沙芬酰胺的作用机制可为PD创新药物的研究提供更多的理论线索和依据。
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