2. 南京中医药大学药学院 江苏省中药药效和安全性评价重点实验室，江苏 南京 210023
2. Jiangsu Key Lab for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
随着生活水平的提高，人们饮食结构发生改变，作为人体最大的代谢器官肝脏发生病变的几率也逐渐增大。慢性肝病患者首先发生肝细胞脂肪变性，并伴随着炎症的发生，进而发展为肝纤维化，肝脏形成代偿性瘢痕组织，更严重的形成肝硬化，甚至发展为肝癌，最终造成患者的死亡[1]。近年来，研究发现，细胞焦亡广泛存在于慢性肝脏疾病发生过程中，抑制多种肝脏细胞焦亡的发生可以降低肝损伤时肝细胞的损伤程度，减少炎症因子的生成和炎症反应[2-3]。除此之外，焦亡细胞产生的炎症因子IL-1β能够诱导肝星状细胞活化，对肝纤维化的发生发展有着促进作用[4-5]。因此，细胞焦亡在非酒精性脂肪肝病、酒精性脂肪肝病、病毒性肝炎、肝纤维化、肝癌等肝脏疾病的发生和发展中可能发挥着重要的作用，本文总结了多种类型细胞焦亡在慢性肝脏疾病中的作用，为治疗慢性肝脏疾病提供新的思路和方法。
1 细胞焦亡焦亡是细胞程序性死亡中一种炎症性死亡形式，焦亡与凋亡存在着明显差异，凋亡的发生主要依赖于半胱天冬酶caspase-3、6、8等，伴随着凋亡小体形成，细胞内容物由细胞膜包裹，而后由巨噬细胞对其进行非炎症性吞噬。而焦亡则依赖于半胱天冬酶caspase-1、4、5、11，过程中细胞脂质双分子层膜上形成孔腔，细胞破裂，胞内炎性物质释放诱发局部炎症反应。细胞焦亡是一种由各种各样的刺激，包括入侵的细菌、细胞内病原体等引发的机体自身防御机制。其中脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)作为细菌的重要生成物，不仅能够刺激机体产生免疫反应，也是诱导细胞发生焦亡的重要因子[6]。正常情况下，焦亡是一种有利于机体的适应性免疫反应，从宿主体内清除细胞内的病原体，将感染性细菌呈递给中性粒细胞等免疫细胞，免疫细胞通过释放的细胞因子杀伤感染性细菌和细胞内病原体，而焦亡的过度激活则会导致细胞大量死亡、组织损伤、器官衰竭和致命的败血性休克[7]。
1.1 经典炎症小体介导的细胞焦亡细胞主要通过经典炎症小体通路来诱导自身焦亡。炎症小体通常是由Nod样受体(nod like receptor, NLR)、适配器蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC)和pro-caspase-1所构成的小分子多蛋白复合物[8]。适配器蛋白ASC含有caspase募集结构域(caspase recruitment domain, CARD)和热蛋白结构域(pyrin domain, PYD)，能够作为双重接头蛋白分子，通过CARD-CARD和PYD-PYD相互作用，将含有PYD结构域的NLR与含有CARD结构域的pro-caspase-1连接起来，二聚体形式的pro-caspase-1裂解为p10、p20亚单位，形成具有催化活性的caspase-1，诱导IL-1β和IL-18的成熟，从而介导细胞焦亡的发生。已知能够形成炎症小体的NLR家族成员有NLRC4、NLRP1、NLRP3以及AIM2。微生物的特殊结构作为病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)，以及损伤的宿主细胞通过释放损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)，诱导细胞内炎症小体的形成[9]。经典炎症小体的形成是焦亡过程中关键的环节，影响炎症小体的组装与活化能够作为调控细胞焦亡的重要方式。
1.2 非经典炎症小体介导的细胞焦亡近年来，非经典炎症小体因为其独特的形成方式而区别于其他经典炎症小体。革兰阴性菌通过形成外膜囊泡(outer membrane vesicles, OMV)，将LPS递送到细胞表面，通过细胞内吞作用将LPS包裹在内涵体中进入细胞，LPS在细胞中释放，促进caspase-11的活化[10]。在小鼠体内，pro-caspase-11与LPS尾部的脂质体A通过直接的相互作用结合在一起，而人体中，作为caspase-11同源体的caspase-4/5也是通过相似的方式，直接与细胞内的LPS相互作用形成非经典炎症小体，从而促使细胞发生焦亡[11]。
1.3 GSDMD介导的细胞焦亡炎症小体发现后，它们是如何诱导细胞焦亡的机制依旧不清楚，人们逐渐将目光集中在其下游的目标靶点。Kayagaki等[12]和Shi等[13]几乎在同一时间确定了GSDMD是caspase-11下游的底物蛋白。GSDMD属于一个被称为gasdermin的功能未知的蛋白家族，该家族还包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、DFNB59(GSDME)等。GSDMD在caspase-11的保守域D276被分割成一个N末端p30(GSDMD-N结构域)和一个C末端p20(GSDMD-C结构域)。GSDMD-N能够特异地结合磷酸化磷脂酰肌醇或心磷脂，而这两种物质分别是真核细胞和原核细胞膜上特有的磷脂。GSDMD-N分子通过这种方式结合到细胞膜，随后发生寡聚化，16个该分子形成内径约为10~14 nm的孔道[14]。炎症小体通路产生的炎症因子IL-1β和IL-18，以及K+，通过这一孔道分泌到细胞外，同时Ca2+大量流入，造成渗透压和电化学梯度，细胞外的水大量进入细胞，造成细胞破裂死亡。因为GSDMD-N蛋白在细胞膜上形成的孔道在细胞焦亡中发挥的重要作用，成为一种关键蛋白，调控着细胞焦亡的进程。
2 细胞焦亡与肝脏疾病人体肝脏是由肝脏实质细胞(肝细胞)和非实质细胞(non-parenchymal cells, NPCs)构成，其中非实质细胞主要包括肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)、枯否细胞(Kupffer cells，KCs)、肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cells, LSECs)、中性粒细胞、树突状细胞(dendritic cells，DCs)等，肝脏发生疾病时，往往伴随着多种细胞的病理性变化。近年来，焦亡作为新的细胞程序性死亡方式，因为其特殊的病理特征越来越受到人们的关注。细胞焦亡主要是由于细菌产生的LPS诱导发生，人体胃肠道中存在有大量的细菌，通过肝肠轴对肝脏产生重要影响。不健康的饮食方式，尤其是长期酗酒和高脂饮食，往往会造成肠道菌群的失衡，细菌通过血液到达肝脏，并诱导肝脏组织发生病变。正常状态下，焦亡过程中所必需的炎症小体主要存在于肝脏KCs、LSECs中，部分存在于门静脉窦周围的肌成纤维细胞和HSCs中，而在肝细胞中几乎不存在。但在LPS的刺激后，肝脏HSCs和肝细胞中出现大量活化的炎症小体[15]。研究发现，肝脏KCs、中性粒细胞、DCs和肝细胞都能发生焦亡。焦亡细胞分泌的IL-1β和IL-18可以诱导炎症反应，造成肝脏损伤，其中IL-1β不仅能够影响IL-1R1，JNK和AP-1通路，提高HSCs的增殖能力[5]，还可以直接诱导肝细胞脂肪变性，增强肝细胞炎症反应[16]。炎症小体作为胞内物质被释放到细胞外，能够活化存在于细胞外间隙的caspase-1前体，周围正常的巨噬细胞通过内化这些游离的炎症小体，促进胞内caspase-1的活化[17]，表现为细胞之间焦亡的相互影响。另外，通过体内特异性敲除GSDMD，有利于缓解慢性肝脏疾病中肝组织的脂肪变性和炎症反应[18]。因此，炎症小体以及GSDMD介导的细胞焦亡可能在肝脏疾病的发生、发展过程中发挥着重要作用。
2.1 细胞焦亡与非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)NAFLD是指除酒精和其他明确的肝损伤因素外，所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，其范围包括早期的单纯脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，以及发展形成的肝纤维化、肝硬化和肝癌。肝细胞死亡能够引发细胞炎性反应，因此，减少肝细胞死亡有利于缓解脂肪肝病的进展。焦亡作为细胞一种炎症相关的程序性死亡方式，有效地抑制其在肝脏中发挥的作用可能成为NAFLD潜在的治疗方式。
Xu等[18]发现，在发生NAFLD/NASH的人类肝脏组织中，GSDMD和焦亡过程中诱导的GSDMD-N蛋白表达明显升高。蛋氨酸/胆碱缺乏饮食(methionine/choline deficient diet, MCD)方式喂养的GSDMD-/-小鼠与野生小鼠相比，表现出脂肪变性和炎症程度明显降低，并且脂肪生成基因SREBP-1c表达减少，脂肪降解基因PPARα、ACO、LCAD、Cyp4a10和Cyp4a14表达增加；体外实验，在AML-12肝细胞中过表达GSDMD-N，肝细胞在MCD处理后的损伤程度增加。GSDMD在NASH病理过程中控制着IL-1β、TNF-α和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)等细胞因子的释放，以及NF-κB的活化和脂肪生成。MCC950作为一种NLRP3选择性抑制剂，能够抑制胆固醇晶体介导的KCs、骨髓来源的巨噬细胞NLRP3活化，阻止MCD模型中肝脏caspase-1和IL-1β的增加，降低巨噬细胞和中性粒细胞的数量，达到改善肝纤维化的作用。NLRP3-/-小鼠的MCD模型与野生型小鼠相比较，非酒精性肝炎的程度更低[2]。硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein, TXNIP)与NLRP3在NASH过程中形成复合物，TXNIP缺乏能够促进NLRP3炎症小体的活化。由此，推断TXNIP结合抑制NLRP3活化，起到抗炎和保护细胞的作用[3]。此外，小分子化合物AS-1通过抑制ASC和NLR的结合来阻碍炎症小体的形成，也具有减缓NASH和肝脏胰岛素抵抗的作用[19]。
由此可见，抑制炎性小体复合物的合成与活化过程，或者减少焦亡过程中的关键蛋白GSDMD的表达来抑制焦亡的发生，能够减弱肝脏细胞焦亡后引起的肝脏炎症反应、组织损伤和脂肪变性的现象，具有一定减缓NAFLD的作用。
2.2 细胞焦亡与酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)ALD是全世界慢性肝病和导致肝纤维化、肝硬化的一个主要诱因。ALD包括酒精性脂肪肝炎(alcoholic steatohepatitis, ASH)、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis, AH)、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化。酒精导致的肝脏损伤机制错综复杂，其中包括酒精代谢产物乙醛毒性、氧化应激、线粒体功能障碍、炎症反应等等，而焦亡发生时常常伴随着肝脏局部炎症反应，同时，肝细胞能够通过促炎因子IL-1β和IL-18，与各种免疫细胞产生细胞间的交流，对肝脏ALD的发生、发展产生重要影响[20]。
Khanova等[21]在探究ASH转化为AH的过程中，发现在小鼠和人体AH肝脏中，非经典炎症小体caspase 11/4表达上调，caspase 11/4在完成切割后，使GSDMD活化，并诱导细胞焦亡以应对细胞内PAMPs。而在AH模型中，直接在肝细胞中过表达成熟的GSDMD，能够增加肝细胞死亡数量和炎性细胞浸润。结果表明，caspase 11/4-GSDMD信号通路诱导的肝细胞焦亡在ASH转化为AH的病理过程中具有重要作用。实验还发现[16]，致病剂量的IL-1β能够诱导肝细胞脂肪变性，增强肝细胞炎症反应，增加MCP-1的表达。ALD伴随着脂肪变性和促炎性因子的上调，其中炎症因子IL-1β也是细胞焦亡重要产物。炎症因子不仅会诱发焦亡细胞自身炎症反应，还可以对周围正常细胞产生影响，形成一个恶性循环。因此，通过抑制炎症小体的形成和GSDMD的表达，减少肝脏细胞的焦亡，能够减轻酒精诱导的肝脏炎症反应、脂肪变性和组织损伤。
2.3 细胞焦亡与病毒性肝炎病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的肝脏传染性疾病，严重的病毒性肝炎也会发展成肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。研究发现，KCs在LPS刺激后表达大量的NLRP3和成熟的IL-1β，而慢性HBV感染能够抑制LPS诱导的NLRP3和IL-1β的表达及IL-1β的成熟，该过程涉及到NF-κB信号通路的抑制和活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的产生[22]。Kofahi等[23]探究HCV感染是如何导致肝脏衰竭时，检测HCV感染Huh-7.5细胞后诱导的细胞程序性死亡方式，发现HCV不仅能够诱导caspase-3介导的凋亡，还可以诱导caspase-1介导的细胞焦亡，且这两种程序性死亡的发生不仅仅局限于受感染的细胞，也能够影响周围正常细胞，诱导它们发生凋亡或焦亡。进一步研究HCV与肝脏细胞焦亡关系，能够增加人们对肝炎病毒诱导肝脏疾病产生机制的认识。
2.4 细胞焦亡与肝纤维化肝纤维化是指在肝脏受到外来刺激时，存在于肝组织Disse间隙中的HSCs活化增殖，并分泌大量的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)，ECM合成和降解失衡，导致肝内纤维结缔组织异常沉积而形成瘢痕组织的一种代偿性疾病。肝纤维化也是NAFLD、ALD、肝硬化及肝癌共同的病理过程。研究表明，炎症小体的活化能够导致肝细胞的焦亡，并能进一步诱发肝脏炎症和肝纤维化[24]。
肝组织损伤时，坏死的肝细胞能够募集嗜酸粒细胞，导致其分泌IL-1β和IL-18，甚至死亡，同时进一步诱发肝细胞的死亡、周围组织炎症和肝纤维化的产生与发展，而这一过程可以通过caspase-1抑制剂来抵消，表明浸润的嗜酸粒细胞通过发生焦亡对肝细胞产生影响，并且能够诱导肝纤维化的发生。体外实验中，LPS刺激的巨噬细胞RAW 264.7通过旁分泌IL-1β、IL-18和TNF-α，促进LX-2细胞中pro-IL-1β的形成和切割，并且诱导小鼠HSCs的活化和胶原蛋白的形成[25]。此外，分别将GSDMD-/-和WT小鼠用MCD方式饲养8周，诱导肝纤维化模型，发现WT组小鼠肝脏中α-SMA和转化生长因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)mRNA水平更高，GSDMD-/-小鼠肝脏羟脯氨酸含量明显减少，表明GSDMD对MCD诱导的肝纤维化的发展具有重要作用[18]。
HSCs中存在少量的炎症小体，有研究表明，抑制HSCs中炎症小体的形成能够下调HSCs活化时重要指标胶原蛋白和α-SMA含量，以及ECM的形成与沉积[26]，但其自身能否发生焦亡还需要进一步研究。活化的HSCs分泌大量的ECM是导致肝纤维化的重要原因，肝细胞及Disse间隙中非实质细胞发生的异常焦亡可能对HSC的活化产生促进作用。因此，进一步探究肝脏细胞焦亡产生的具体影响，对研究肝纤维化进程与发展具有重要意义。
2.5 细胞焦亡与肝癌肝癌作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤疾病之一，通常是继发于慢性肝脏疾病。靶向介导肝癌细胞的死亡一直是治疗肝癌的重要手段，焦亡作为一种新的细胞程序性死亡方式，可能是继细胞衰老、凋亡后新的治疗肝癌的方法。与正常肝脏组织相比较，在肝癌发展的不同阶段，肝癌组织中NLRP3的表达明显变低[27]，意味着肝癌细胞发生焦亡的可能性降低。最近还发现，GSDME(DFNA 5)能够将TNF-α或者是化学药物诱导的细胞凋亡转化为焦亡，并且GSDME在绝大多数肿瘤细胞中是沉默的，而在正常肝脏中表达[28]。因此，进一步研究细胞焦亡，对肝脏肿瘤的预防和治疗具有重要意义。
3 结语肝脏作为人体最重要的器官之一，长期酗酒以及不健康的饮食和生活方式会导致NAFLD、ALD的发生，加上全球病毒性肝炎的日益蔓延，肝脏的健康受到了极大的挑战。如果缺乏有效的干预治疗，慢性肝病由早期的纤维化会逐渐转变为肝硬化，甚至是肝癌，直接威胁患者的生命。肝脏疾病发生时伴随着炎症小体的激活和炎性介质IL-1β和IL-18的释放，以及GSDMD的表达增加。焦亡作为一种炎性相关的程序性死亡方式，主要通过PAMPs或者DAMPs方式，激活caspase-1/4/5/11相关的炎性小体，并促使GSDMD-N生成，诱导细胞的胀破，细胞内容物及炎性介质释放。已经发现，肝脏中KCs、DCs、中性粒细胞等免疫细胞和肝细胞均能发生焦亡。正常生理状况下，焦亡作为机体免疫的一部分，具有呈递和吞噬病原体的积极作用，而过度的细胞焦亡则会导致大量细胞死亡，对肝脏组织生理结构和功能产生破坏。焦亡细胞分泌的物质通过细胞之间的交流，影响着周围正常细胞，其中IL-1β诱导的HSCs大量活化将直接加快肝纤维化的进程，对慢性肝病的发生、发展具有促进作用。然而，目前细胞焦亡调控肝脏疾病的机制尚不清楚，还需要我们进一步研究，该领域的探索能够为预防和治疗慢性肝脏疾病提供新的方法和策略。
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