糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病引起的一种心血管并发症，由于其致死率较高，目前受到广泛关注。DCM的临床表现主要有充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常；主要病理生理变化包括功能障碍、冠状动脉微血管病变和心脏结构改变，是糖尿病患者死亡的一个重要危险因素^[1]。然而，DCM发生机制并不非常清楚，亦缺乏有用的防治措施。线粒体作为糖、脂肪、蛋白质等3大物质代谢中心，DCM的相关代谢异常可能引起线粒体功能受损。目前，一些证据表明DCM影响线粒体功能。如Montaigne等^[2]研究显示，糖尿病患者心肌细胞表现为碎片化的线粒体；据报道，线粒体功能障碍在糖尿病病理过程中起着重要作用^[3]。曹琼丹等^[4]报道，线粒体参与细胞从生长到死亡的整个能量代谢过程，其生成障碍时，会直接影响线粒体的功能状态，而线粒体功能状态又与心血管疾病的发生发展关系密切。这些研究表明，线粒体损伤在DCM的发生发展中至关重要。本文根据近年来国内外文献研究进展，阐述线粒体损伤与DCM发病机制之间的关系。

心肌细胞是一个耗能较高组织，其能量的产生主要在线粒体内进行。生理情况下，脂肪酸β-氧化构成心脏中能量的主要来源，使用脂肪酸比使用葡萄糖时心脏消耗氧大，但是糖尿病心脏中脂肪酸β-氧化增加而葡萄糖氧化降低，从而引起心脏功能降低。DCM患者主要由线粒体脂肪酸β-氧化来合成ATP，这可导致线粒体耗氧量增多和呼吸功能的破坏。CD36是一种心肌细胞脂肪酸和脂蛋白摄取中起重要作用的质膜蛋白，该分子与脂质过载相关^[5]。有文献报道^[6]，CD36基因缺失后脂肪酸吸收受到抑制，表明CD36可以影响脂肪酸的摄取和心肌病发展。在线粒体内膜上存在一类具有离子通道作用的解偶联蛋白(uncoupling protein，UCP)，通过消耗线粒体膜质子动力，导致ATP的产生降低，从而降低线粒体效率。因此，线粒体解偶联的激活可能影响心肌细胞的收缩功能^[6]。DCM患者的心肌脂肪酸含量的增加^[7]，能够引起过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPAR-α)的激活，PPAR-α的激活可促使脂肪酸氧化及其摄取基因的表达，导致丙酮酸脱氢酶激酶受到抑制，葡萄糖的氧化能力损害，因而增加线粒体对脂肪酸的摄取，增加心肌耗氧量、减小心脏做功，导致能量消耗。心肌细胞分解脂肪酸的同时，也可蓄积糖酵解途径的中间产物和磷脂质，从而促进心肌细胞死亡。所以，线粒体代谢脂肪酸的同时增加了心脏耗氧量，引起心脏结构和功能改变，从而导致DCM。

氧化应激是指机体受到各种因素的环境刺激后，细胞内活性氧类(reactive oxygen species，ROS)生成过多，超过机体内抗氧化的清除能力，破坏了机体氧化与抗氧化系统之间的平衡，引起体内氧白由基的蓄积，从而造成对机体组织及细胞的损伤^[8]。正常生理情况下，ROS在线粒体内生成较少，糖尿病时ROS急剧增加，机体抗氧化的能力相对不足，引起大量ROS的集聚，增强了氧化应激对蛋白质、核酸和脂质的损伤，最后引起细胞及组织的结构、生理和代谢机制破坏和调节异常。Sun等^[9]对链脲佐菌素诱导的糖尿病鼠体内研究发现，高血糖状态大鼠心肌细胞线粒体形态发生变化，ROS水平较高。由线粒体等所生成的ROS主要经过以下4个信号通路引起DCM：①心肌细胞内晚期糖基化终末产物通路，导致心血管病变；②多元醇通路，引起组织损伤；③蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路引起微血管功能障碍及心肌细胞死亡；④已糖胺通路，引起细胞内钙离子外流增加，影响心肌的舒张功能，导致心肌细胞凋亡。因此，DCM线粒体氧化应激的增加是导致DCM发病的一个主要因素。ROS能够导致糖尿病心肌线粒体结构损害，同时通过诱导粒体内膜通透性孔道的开放，进一步损伤线粒体功能。正常情况下，线粒体由电子转移产生跨膜的电化学梯度，通过ATP合酶产生ATP^[10]。其内膜对离子的不通透性来保持膜电位和产生ATP的能力。膜通透性孔道对ROS十分敏感，糖尿病时体内ROS产生过多，膜通透性孔道开放，导致膜电位去极化，引起ATP合酶逆向转运，迅速耗尽了细胞能量，导致心肌细胞死亡。ROS也能够使线粒体内膜通透性孔道对钙离子敏感，导致钙超载，进一步加剧膜通透性，抑制膜的通透性孔道的开放对心脏有保护作用。

线粒体的融合-分裂均衡是保持线粒体以及细胞正常生理功能的一个重要因素^[11]，一旦这种平衡被打破，将导致线粒体片段化并出现功能受损，表现出能量合成明显减少、ROS产生增多等，同时还将促使细胞死亡及疾病的进展。相关文献报道，与线粒体融合相关的分子有线粒体融合蛋白Mfnl、Mfn2、视神经萎缩因子1(Opal)，介导分裂的主要因素包括动力素相关蛋白(DLPl)、分裂因子1(Fisl)和线粒体分裂因子(Mff)。Galloway等^[12]报道，DLP1消融可能导致心脏结构和功能的缺陷，成熟心脏组织中线粒体融合的破坏，扰乱了心脏内稳态。Parra等^[13]研究表明，胰岛素与线粒体动力学，特别是线粒体融合相关，糖尿病患者胰岛素信号的缺陷伴随线粒体融合蛋白Mfnl、Mfn2及Opal的表达受损。因此，线粒体动态改变与糖尿病DCM紧密联系，互为因果。然而，如何有效地干预心肌线粒体融合与分裂，达到治疗DCM的目的，有待更为深入的研究。

线粒体膜由脂质双分子层构成，绝大部分心磷脂位于其内膜磷脂双层的基质面^[14]，与线粒体呼吸链的电子传递和氧化磷酸化、线粒体蛋白的转运、线粒体自噬的调节及细胞死亡等密切相关。其结构、含量及酰基链基团组成的病变，都会相应地引起线粒体功能障碍，从而导致相关的组织器官的病理生理条件的改变。研究表明，心肌缺血的早期，不饱和心磷脂酰基物易受线粒体氧化应激增加的影响，导致心磷脂的氧化损伤，而氧化心磷脂的增多造成线粒体电子传递链的功能障碍^[15-16]，从而促使线粒体内ROS生成增多，最终导致线粒体损伤、细胞死亡及组织病变。另外，灌注使得与心磷脂结合的细胞色素C转变为一种过氧化物酶，从而使与细胞色素C结合发挥电子传递功能的心磷脂氧化为氢过氧化物，促进凋亡。在Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病病理研究中发现，发病早期的小鼠心肌细胞里的四亚油酰心磷脂(tetralinoleoyl cardiolipin，TLCL)出现明显减少的现象。而服用降糖罗格列酮后的Ⅱ型糖尿病小鼠，心肌总心磷脂和TLCL恢复正常水平。这些研究表明，线粒体心磷脂含量和构造的改变可能也是DCM发病的潜在机制。

线粒体具有调节钙、储存钙的作用，并且产生能量^[17-18]。据文献报道，糖尿病患者心肌细胞内Ca²⁺超负荷可引起呼吸作用、氧化磷酸化过程受损以及ROS增加。Ca²⁺由钙单向转运蛋白复合体介导，通过钠钙交换进入线粒体基质，使线粒体成为Ca²⁺的缓冲器，阻止糖尿病动物模型心肌细胞中细胞质内Ca²⁺的水平升高。此外，线粒体内堆积的游离脂肪酸、增加的氧化应激、紊乱的钙离子、线粒体膜电位降低以及线粒体内ATP耗竭等许多因素均可引起线粒体膜通道孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)开放，这不但导致细胞内钙调节失衡，而且还促使位于线粒体内外膜间隙中的细胞色素C等多种促凋亡因子释放，进入胞质后与凋亡蛋白酶激活因子结合，从而诱发caspase级联反应，促进心肌细胞死亡，最后引起心功能衰竭。这些研究表明，DCM心肌细胞中线粒体功能受损可以影响Ca²⁺调控，然而其确切原理还需更进一步研究。

综上所述，线粒体损伤在DCM发病的多个环节中起到重要的调控作用，例如可导致线粒体能量代谢异常、ROS产生增加、线粒体的分裂和融合紊乱、心磷脂变化以及钙紊乱，可导致心脏功能障碍、冠状动脉微血管病变和心脏结构改变，从而加快DCM发病的进程，同时DCM也能引起线粒体功能损伤，它们并非相互独立，而是互相影响，共同作用。因此，保持糖尿病心肌细胞线粒体结构完整并防止其功能损害，均衡糖、脂代谢，保证细胞能量供应，可能是防治DCM新的研究方向。而体外实验及临床证据已经证明线粒体损伤在DCM中可以作为治疗靶点，这就需要在阐明疾病分子病理学的基础上，开发出能够靶向性抑制线粒体损伤的高选择性、高特异性药物应用于临床，最终实现基础研究向临床治疗的转化。