人体通常携带数十亿个细菌，它们寄居在人体的内脏、皮肤、口腔、鼻腔以及生殖系统中，科学家将其称为微生物组。经过数百万年的进化，机体及其周围微生物环境共同演化为在多种关系内建立的一个复杂“超级有机体”，这是一个包含共栖、共生和寄生关系的生态系统。其中，益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，能改善宿主微生态平衡、对人体发挥有益作用。

微生物与肿瘤的关系早就为人所知。1911年，Avian Rous sarcoma virus(RSV)成为第一个被证实的肿瘤病毒。而上世纪六十年代发现的EB病毒是第一个证实的人类肿瘤病毒。幽门螺杆菌也被世界卫生组织定义为一类致癌原^[1]。由于器官和位置的不同，微生物的群落和数量也不尽相同^[2]，这些差异可能是造成癌症发生和癌症发生在器官内特定位置的原因。例如，大肠中微生物密度比小肠高得多，其癌症发病率就较高。在胃肠道，管腔中和黏膜部位菌群也是不同的。虽然许多器官，例如肝脏，不包含已知的微生物，但它们可能通过与肠解剖部位相连而暴露于微生物相关分子和细菌代谢产物环境下^[3-4]。

实际上，微生物组和癌症之间的关联非常复杂，有些微生物可以促进癌细胞增殖，另一些微生物却会保护机体抵御癌症生长。尽管大多数研究显示了细菌菌群的促肿瘤作用，但也有研究观察到了益生菌的抗肿瘤作用。2017年，Science子刊《Science Translational Medicine》发表文章证实，鼠伤寒沙门氏菌经基因改造后能够强效地摧毁小鼠肿瘤^[5]。近年来，科学界对于微生物的研究呈爆发式的增长，微生物相关研究逐渐成为抗击癌症的前沿。越来越多的研究证明，益生菌具有抗癌作用。在此，本文就益生菌预防肿瘤的作用进行探讨。

由于99%的微生物都寄居在胃肠道内，很多研究集中于探索微生物与结肠癌的相关性^[6]，也有少部分涉及了乳腺癌、黑色素瘤等肿瘤。在结直肠癌中，肿瘤抑制机制是由益生菌的多种行为综合造成的，如改变肠道微生物，使致癌物失活，与腐败和致病微生物竞争，提高宿主免疫反应，通过抗增殖反应阻碍肿瘤进展，通过调节凋亡和细胞分化抑制肿瘤生长，未消化食物的发酵，抑制酪氨酸信号通路等。

肠道微生物紊乱与结肠癌发生发展密切相关。结直肠癌患者的粪便菌群与常人有明显差异，这种菌群种类与相对丰度的变化可能影响机体黏膜免疫反应。益生菌可以改善肠道菌群，从而降低由某些微生物产生的某些酶如β-葡萄糖醛酸酶和硝基还原酶，这些酶能把肠道前致癌物转换为致癌物。研究证明，补充多种益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌和婴儿双歧杆菌，可以抑制结肠癌的发展进程^[7]。肠道菌群的改变也能够使未消化的碳水化合物被细菌发酵产生的短链脂肪酸发生变化。微生物衍生的短链脂肪酸(如丁酸)通过miRNA的调控，调节涉及肠道动态平衡宿主基因的表达以及癌变。报道显示，保加利亚乳酸杆菌(Lactobacillusbugaricus, Lb)的salivarius Ren菌株调节结肠菌群结构和肠腔代谢(增加短链脂肪酸水平)，并预防二甲基肼(dimethylhydrazine, DMH)诱导的大鼠早期大肠癌^[8]。Zitvogel等^[9]认为，肠道内特定类型的细菌参与了微生物的抗肿瘤效应。为了验证这一猜想，他们将特定的微生物(脆弱拟杆菌和/或多形拟杆菌与伯克氏菌)定植到无菌小鼠肠腔内。结果显示，肠道菌的再生能够增强免疫检查点抑制剂的疗效。Sivan等^[10]得到了相似的结论，他们发现两株来源不同的同一品系小鼠产生了不同的表型：来自于Jackson实验室的小鼠体内黑色素瘤的生长速度明显慢于来自Taconic Farms的小鼠，而将它们共同饲养之后，这一差异便消失了，由此推测肠道微生物种群的差异影响了肿瘤的生长。

由于共同黏膜免疫系统的存在，益生菌和发酵产品的口服给药可以影响人体不同的黏膜部位。肠道受刺激后，B细胞和T细胞可以从淋巴结迁移到呼吸系统、胃肠道、生殖泌尿道的黏膜，以及外分泌腺，如泪腺、唾液腺、乳腺和前列腺。

多个动物实验研究表明，益生菌能够通过调节宿主免疫系统，发挥潜在的预防结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的作用。小鼠灌胃给予益生菌乳酸菌干酪CRL431能激活乳腺免疫系统发挥抗肿瘤作用^[11]。益生菌能刺激免疫系统发生高水平的巨噬细胞活化(肿瘤中的主要浸润细胞)，产生高水平的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)。共生的双歧杆菌能提高机体抗肿瘤免疫力，并提高抗程序性死亡受体-配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)肿瘤免疫疗法的效果^[10]。针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)的抗肿瘤免疫疗法也依赖肠道微生物。因此，若罹患某种癌症的小鼠肠道里没有细菌，则针对CTLA-4的抗癌药无效；反之，如果有某些拟杆菌存在，抗癌药就有效^[9]。

很多研究报道了益生菌对乳腺癌的抑制作用。科研工作者通过对合用益生菌的大豆异黄酮摄取进行评价，观察到高浓度的益生菌能改变异黄酮代谢，经常食用含Shirota乳酸杆菌干酪和大豆异黄酮的饮料，可以降低日本妇女的乳腺癌发病率^[12]。有研究评估了牛奶益生菌发酵的乳酸菌干酪CRL 431对乳腺癌模型小鼠的影响，发现这种益生菌发酵乳激发了小鼠对乳腺癌的免疫反应，能抑制或延缓乳腺癌形成。预防性给予益生菌产物或给予已诱发出肿瘤的小鼠益生菌产物时，也可以观察到这种效应^[13]。

环磷酰胺是临床重要的抗癌药，科学家们发现^[14]，环磷酰胺改变小肠微生物群的组成，并诱导特定种类革兰阳性菌易位至次级淋巴器官。一旦到达靶器官，细菌刺激“致病”辅助性T细胞17 (pathogenic T helper 17 cells, pTh17)和记忆Th1细胞产生免疫反应，提高环磷酰胺功效。这项研究提示，与具有丰富肠道微生物组的小鼠相比，无菌小鼠对于肿瘤靶向性治疗的反应较差。由此可以推测，肠道微生物可以调节机体对癌症治疗的免疫反应。

有研究表明，一种名为Prohep的益生菌混合物可使小鼠肿瘤缩小40%，这可能是益生菌将肠道微生物群落转移到具有抗炎代谢物的Prevotella和Oscillibacter等益生菌，从而降低前炎症细胞因子IL-17的产生，改善小鼠肠道中的抗炎性环境来实现的^[15]。肠道微生物能调控外周的调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)，使机体在对炎症反应以及抗炎作用中取得平衡。最近Hughes等^[16]阐明了驱动肠道菌群失衡及炎症发生的分子机制，认为机体的微生物群落能促进消化，保护机体免于感染或者调节机体健康免疫系统的发育；而炎症会改变环境，进而干扰肠道中栖息的厌氧菌生长，促进大肠杆菌群体快速生长扩张，导致炎症性肠病或结直肠癌等疾病。

对熟食尤其是肉类饮食中致突变化合物的解毒，可能是益生菌预防结直肠癌的机制。乳酸杆菌能完全清除致癌物并抑制诱变形成，改变总体代谢，吸收和清除毒物、致突变性代谢产物，并产生保护性的代谢产物^[17]。

研究发现，微生物还可通过膳食纤维-菌群-丁酸盐轴影响肿瘤^[17]。饮食和其他环境因素可在胃肠道和其他解剖部位调节微生物群落中某些菌株的丰度。很多研究显示，纤维的消化比其他饮食因素对胃肠微生物的影响要大，并且会增加产丁酸盐的细菌数目^[18]。一些饮食因素由共栖/共生肠道菌群代谢成具有防癌作用的生物活性成分，如膳食纤维在结肠中被细菌发酵产生丁酸盐，它是一种肿瘤抑制代谢物，是短链脂肪酸和组蛋白脱乙酰酶抑制剂，抑制结直肠癌细胞系的活性和生长^[19]。多个微生物组研究报道了产丁酸盐菌在结肠癌中明显降低，但是还很难判定产丁酸盐菌降低是因还是果。最近有研究显示，丁酸盐激活CD4⁺T细胞和树突状细胞表达FoxP3，诱导Treg细胞的分化和扩张^[20]。另外有研究显示，丁酸盐通过肠内巨噬细胞，下调炎症前细胞因子的产生^[21]。采用悉生小鼠模型研究表明，纤维可以通过微生物和丁酸盐依赖方式防止结肠癌的发生。

氧化应激和上皮损伤通常与胃肠道的病理如CRC相关，所以益生菌预防癌症的另一机制是通过产生抗氧化酶，降解活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)或减少其形成。由于大多数乳酸菌并不直接产生能降解ROS的酶，因此，利用基因编码把抗氧化酶插入乳酸菌基因可以作为抗氧化和抗炎的策略。研究发现，与对照组相比，DMH诱导大鼠CRC前，给予共生的鼠李糖乳杆菌+嗜酸性乳杆菌+菊糖，能降低肿瘤发生率，这种效果与脂质过氧化物丙二醛的水平降低，谷胱甘肽还原酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的水平升高相关^[22]。

对植物乳杆菌5BL菌株体外评价显示，其对不同人癌细胞系具有明显的抗癌活性，但对人脐静脉内皮细胞这种正常细胞无细胞毒性作用^[23]。同样，从健康能生育的伊朗妇女阴道分离的嗜酸乳杆菌36YL，对4个测试肿瘤细胞株表现出抗癌作用，而对正常细胞没有细胞毒作用，这种抗癌效应与菌体分泌物诱导肿瘤细胞凋亡有关^[24]。

2017年，Mehta等^[25]报道，在人体研究中首次发现，肠道细菌能够同机体所摄入的饮食相互协作来降低或增加个体患特殊结直肠癌的风险。通过对超过13.7万名个体的饮食进行长达10年的追踪，并且对1 000份结直肠癌肿瘤样本进行具核梭杆菌的检测，研究人员发现富含全谷物和纤维的饮食能够有效降低个体患结直肠癌的风险(包含具核梭杆菌)，如果缺失具核梭杆菌，个体患结直肠癌的风险似乎并无改变。

当然，用微生物防治肿瘤也有患病的风险——维持体内稳态的调控被干扰，因此，考察微生物对宿主是否可能产生免疫抑制来评估这些产品的安全性也同样重要。同时，这也提示了滥用抗生素的危险，在抗生素治疗后肠道细菌组成永远不会恢复到初始状态。因此，在患者的一生中频繁使用抗生素，或是用抗生素治疗癌症及癌症相关感染，有可能会影响抗癌治疗的成败。

目前，关于益生菌菌株和发酵产品对肠道和非肠道肿瘤具有抗肿瘤作用有许多报道。这个作用涉及了不同的作用机制，其中最重要的机制是对宿主免疫功能的调节。肠道菌群通过多种机制，包括微生物的数量和多样性、代谢和/或免疫影响癌症，多种机制相互作用。但目前还缺乏更多阐明这些机制的研究。因此，作为未来的一种癌化学预防策略，益生菌对肿瘤防治作用的研究还需要投入更多实验研究和临床研究。