2. 长春中医药大学药学院，吉林 长春 130117
2. Pharmaceutical College, Changchun University of Traditional Chinese Medicine, Changchun 130117, China
大量流行病学调查数据表明，糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者更易发展为认知功能障碍与痴呆，DM是造成认知功能障碍的独立影响因素[1]。DM患者较非DM患者发展为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的风险高50%~ 100%，发展为血管性痴呆的风险高100%~150%[2]。糖尿病认知功能障碍(diabetic cognitive dysfunction，DCD)确切的发病机制尚不清楚，现已知其为多种因素作用的结果，尚无有效的药物进行防治。近年来，中药在预防与治疗DM及其并发症方面备受关注与认可，DCD的发病机制复杂，中药成分复杂、治疗靶点多、毒副作用小，本文对近年来DCD的发病机制以及中药预防与治疗DCD的研究进展进行综述。
1 DCD的概念早在1922年就有学者认识到DM患者存在认知功能障碍。为了更好地描述DM这一并发症，有学者于1950年提出了“糖尿病脑病”的概念。为了更清晰地描述糖尿病脑病，近年来有学者提出了“糖尿病相关的认知功能下降(diabetes-associated cognitive decline，DACD)”，即由糖尿病引起的认知功能障碍[3]，主要表现为学习、记忆功能的减退，语言、理解、判断、解决问题能力的下降，严重者生活不能自理。
与DM的其它并发症不同的是，DCD在糖尿病的早期就表现出认知功能的下降，随着年龄与病程的增长，愈发严重，而糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病视网膜病变等需要一定年限的发展，才能表现出一定的临床症状[4]。
2 DCD的发病机制目前，DCD的发病机制尚不明确。DM对认知功能的损伤是一个渐进的、多环节、多因素作用的过程。近年来大量研究表明，DCD与机体的代谢异常、胰岛素抵抗、内质网应激、炎症反应、血脑屏障破坏等密切相关。
2.1 代谢异常 2.1.1 糖代谢异常血糖过高不仅是造成DCD的直接因素，而且是导致非糖尿病患者发展为认知功能障碍与痴呆的重要因素[5]。高糖能够诱导脑内晚期糖基化终产物(advanced glycation end-products，AGEs)的积聚。AGEs具有一定的细胞毒作用，引起脑内微循环障碍、β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的形成与老年斑的积聚，进而造成认知功能障碍。AGEs还可以通过激动细胞表面的晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)，造成活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生，引起神经元的氧化应激，氧化应激在DCD的发生、发展过程中发挥着重要的作用[6]。
反复的低血糖是DM患者在接受胰岛素等降糖药物治疗时常出现的副作用。Whitmer等[7]对16 667例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者出现痴呆的风险与低血糖之间的相关性进行分析，研究发现低血糖能明显增加患者发展为痴呆的风险。
2.1.2 脂代谢异常脂质代谢在维持脑部神经元结构与功能方面发挥着重要的作用。DM患者多伴有脂质代谢紊乱，脂质代谢紊乱能够诱导AD等神经退行性疾病的发生与发展。脑部神经元对脂肪酸特别敏感，脂肪酸能够通过增加下丘脑神经酰胺的合成，影响神经元的能量代谢平衡，进而扰乱机体的内分泌信号系统，促进DCD的发展[8]。
2.1.3 胰岛素与Aβ代谢异常高胰岛素血症是T2DM的一个重要特征，胰岛素与Aβ的代谢有一定的关联，高胰岛素血症能造成大脑中胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)的活力下降，IDE能够降解Aβ。因此，IDE活力的下降能够促进脑中Aβ的沉积，促进认知功能障碍的发展[9]。
2.1.4 下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA)轴紊乱持续的高糖刺激，能够引起海马的退行性病变，海马作为对HPA轴负反馈调节的高位中枢，对HPA轴抑制功能的减弱，造成血浆中糖皮质激素水平升高，高浓度的糖皮质激素，激活炎症反应，加重海马神经元损伤。db/db小鼠(一种T2DM模型小鼠)血清中糖皮质激素水平明显增高，通过降低糖皮质激素水平，可以提高海马的树突嵴密度，改善认知功能障碍，恢复海马的突触可塑性[10]。因此，调节HPA轴功能，对于改善糖尿病认知功能障碍具有重要的意义。
2.2 胰岛素抵抗DCD与AD的共同病理基础是脑部均存在胰岛素抵抗，因此，有学者提出胰岛素抵抗是形成散发性AD的核心，将AD称为“3型糖尿病”。糖尿病是诱导AD的重要因素，AD的病理产物又能够促进糖尿病的发展，其中脑部胰岛素信号通路在DCD的发生、发展过程中起着重要的作用。
DCD患者脑部神经元存在胰岛素抵抗，海马中胰岛素抵抗会损伤空间学习能力与海马的突触可塑性[11]。研究发现，GK大鼠(一种T2DM模型大鼠)海马中存在胰岛素抵抗，胰岛素信号通路弱化，致使记忆相关蛋白与突触可塑性相关蛋白的表达下调，引起认知功能障碍，通过药物干预激活脑内胰岛素信号通路，能够改善海马神经元的胰岛素抵抗，改善DCD[12]。
2.3 神经元Ca2+稳态失衡高糖能够诱导神经元Ca2+通道的兴奋性增强，Ca2+内流可激活磷脂酶，阻断线粒体电子的传递，释放自由基，诱导神经元凋亡。钙/钙调素依赖性蛋白激酶-Ⅱ(calcium/calmodulin-depend protein kinase-Ⅱ，CaMKⅡ)是调节学习记忆与突触可塑性的重要蛋白，脑中CaMKⅡ的含量可以间接反映学习记忆的能力。db/db小鼠海马中由于存在钙超载，致使CaMKⅡ的表达降低，进而引起突触可塑性与学习记忆能力的下降[13]。
2.4 炎症反应DM是一种慢性炎症疾病，DM的诸多并发症都伴随着炎症反应。神经炎症在DCD中发挥着重要的作用，炎症因子可以诱导神经元损伤，造成认知功能障碍[14]。研究表明，DCD患者血液中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素6(interleukin-6, IL-6)水平明显升高，这些炎症因子与认知功能障碍存在一定的相关性[15]。db/db小鼠外周与海马中均存在炎症反应，外周慢性的炎症反应能够诱导小胶质细胞的激活，致使海马中白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、TNF-α、IL-6的水平明显升高，诱导认知功能障碍[16]。DM的病理产物AGEs能够诱导AGEs/RAGE/NF-κB信号通路的激活，诱导多种炎症因子的表达。高糖能够诱导海马神经元中NLRP3炎症小体的激活，促进IL-1β的生成，诱导神经元损伤。NLRP3炎症小体在AD中发挥着重要作用，抑制其激活能够改善认知功能障碍，提高学习记忆能力[17-18]。
DM诱导的炎症反应对中枢神经系统的损伤是复杂的、多途径的。外周炎症反应能够使血脑屏障的通透性发生改变，使外周的有害物质及代谢产物进入到脑组织中，造成中枢神经系统的损伤；由多种原因造成的中枢神经炎症也能造成中枢神经系统的损伤，抑制外周与中枢神经系统中的炎症反应，是改善DCD的一个重要策略。
2.5 内质网应激Sims-Robinson等[19]通过微阵列技术探究db/db小鼠海马中基因的表达情况，发现其海马中内质网应激基因高表达，证明内质网应激参与了DCD的发生与发展。内质网应激抑制剂4-PBA可以通过抑制内质网应激诱导的炎症反应与神经元凋亡，保护高糖诱导的原代海马神经元损伤，改善DCD大鼠的学习记忆能力，进一步证实了内质网应激是改善DCD的一个重要靶标[20]。
2.6 Tau蛋白异常磷酸化Tau蛋白在稳定神经元微管的结构上发挥着重要的作用。神经元纤维缠结是AD的主要病理机制之一，其主要由Tau蛋白的异常磷酸化造成。db/db小鼠脑部Tau蛋白磷酸化的程度明显升高，抑制Tau蛋白的异常磷酸化可以提高db/db小鼠的学习记忆能力，改善DCD[21]。
2.7 血脑屏障损伤血脑屏障通过调节中枢神经系统与外周系统之间的物质转运，以维持脑部功能，如果血脑屏障在转入与转出方面出现障碍，就会造成认知功能障碍。低密度脂蛋白受体相关蛋白1(low-density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)与RAGE在调节Aβ通过血脑屏障中发挥着重要的作用[22]。RAGE主要负责将血液中的Aβ转运至大脑中，LRP1负责将Aβ转运出大脑，二者协调作用，维持大脑中Aβ的平衡。db/db小鼠血脑屏障受损，RAGE蛋白高表达，LRP1蛋白低表达，造成海马中Aβ积聚，神经元凋亡，LTP水平降低，诱导认知功能障碍[23]。db/db小鼠的血脑屏障渗透性增强，使巨噬细胞通过血脑屏障，浸润到脑组织中，诱发脑部的炎症反应，抑制血脑屏障的渗透性，可改善认知功能障碍。
2.8 线粒体损伤线粒体持续的分裂与融合为神经突触提供源源不断的动力，动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1，Drp1)主要调节线粒体的分裂。高糖会引起Drp1明显上调，破坏线粒体分裂与融合的平衡，进而引起线粒体功能紊乱，抑制Drp1的表达，可以改善db/db小鼠海马线粒体功能紊乱，改善DCD[24]。另外，沉积的Aβ能够阻碍胰岛素对突触末端线粒体的调控，造成能量代谢障碍，进而影响突触可塑性，促进认知功能障碍[25]。
2.9 肠道菌群紊乱肠道菌群与认知功能障碍之间有着密切的联系，肠道菌群能够通过“肠-脑”轴影响中枢神经系统。有研究表明，肠道菌群参与了DCD的发展，db/db小鼠的肠道菌群发生了改变，调节肠道菌群的组成能够改善胰岛素抵抗。已经成为改善认知功能障碍的新手段。肠道菌群是糖尿病与认知功能障碍共同的靶点，为治疗DCD提供了新的思路，调整肠道菌群能够改善db/db小鼠的行为状态，提高学习记忆能力[26]。
另外，DCD的发生还与胆碱能神经元中乙酰胆碱的含量降低及脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达下降密切相关[6]。
3 糖尿病认知功能障碍的中药干预常用的降糖药物如二甲双胍、格列本脲、胰岛素等可以一定程度地改善db/db小鼠的学习记忆能力[27]。有临床研究报道，这些降糖药物在改善DCD中的作用非常有限[28]。另外，降糖药物造成的低血糖是诱导DCD的一个重要因素。目前仍缺乏有效的药物对DCD进行治疗与预防。近年来，越来越多的研究表明一些中药能够改善DCD，在防治DCD方面具有广阔的应用前景。
3.1 中药改善DCD的临床研究中药在治疗DM并发症方面具有独特的优势，临床上，越来越多的中药用于预防和治疗DCD。黄芪注射液联合川芎嗪注射液能够治疗糖尿病记忆功能衰退，明显改善DCD，改善DCD患者的神经传导功能。林甲宜等[29]研究发现，复方丹参滴丸能够明显改善DM患者的认知功能，其作用机制可能与干预Aβ的形成有关。Qiang等[30]运用三才降糖颗粒治疗T2DM合并血管性痴呆患者，研究发现三才降糖颗粒可以明显改善患者的认知功能，提升患者血浆中NO的水平，降低患者血浆中内皮素-1(endothelin-1，ET-1)的水平。
3.2 中药改善DCD的机制研究 3.2.1 中药复方中药复方使用多味中药，依据中医药理论进行配伍，降低药物副作用，提高疗效。现代研究表明，许多中药复方可以改善DCD。相关中药复方及作用机制见Tab 1。
| 中药复方 | 复方组成 | 动物模型 | 可能的作用机制 |
| 桂枝茯苓丸 | 桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁 | STZ诱导的大鼠、小鼠DM模型 | 抑制神经元凋亡，改善认知功能障碍 |
| 金芪降糖片 | 黄连、黄芪、金银花 | STZ复合高脂饮食诱导小鼠T2DM模型 | 上调血清中BDNF的水平，上调海马中突触素mRNA的水平，改善学习记忆能力 |
| 六味地黄汤 | 熟地黄、山萸肉、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓 | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 改善胆碱能神经，抑制海马组织氧化应激，抑制神经元凋亡，抑制Aβ沉积，增强海马中BDNF、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)的表达 |
| 七福饮 | 人参、熟地黄、当归、白术、炙甘草、酸枣仁、远志 | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 降血糖、改善胆碱能神经功能、抑制海马组织中AGEs-RAGE-NF -κB通路，改善学习记忆能力 |
| 生慧汤 | 熟地黄、山茱萸、远志、酸枣仁、柏子仁、茯神、人参、石菖蒲、白芥子 | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 改善胆碱能神经功能，改善认知功能障碍 |
| 糖脂宁 | 黄连、珠子参、葛根 | STZ诱导的大鼠DM模型 | 维持海马中谷氨酸与GABA的平衡，促进NMDA受体的表达，改善学习记忆功能 |
| 醒脑益智剂 | 人参、地黄、川芎、粉葛、冰片、山药、巴戟天、天南星 | 高糖高脂饲料喂养KK-Ay小鼠T2DM模型 | 增强小鼠海马中PI3K的活性、降低糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)的表达，抑制Tau蛋白磷酸化水平，改善海马胰岛素信号传导通路，改善小鼠的学习、记忆能力 |
| 滋补脾阴方 | 红参、山药、茯苓、白芍、丹参、白扁豆、莲子、石菖蒲、远志、檀香、橘红、甘草 | db/db小鼠T2DM模型 | 提升树突脊密度，改善脑部瘦素与胰岛素信号通路，抑制GSK-3β的表达，减少Aβ的沉积，改善认知功能障碍 |
| 脑复聪 | 人参、何首乌、石菖蒲、水蛭、丹参、茯苓、黄连 | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抑制海马组织炎性反应，抑制星型胶质细胞的激活，改善认知功能 |
| 脑神康 | 生黄芪、熟地、黄精、川芎、枸杞子、淫羊藿、苍术、葛根、黄连 | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 改善神经电生理，提高学习记忆能力 |
| 金智达 | 茶多酚、茶氨酸、人参皂苷、远志酸 | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 抑制大鼠海马组织内质网应激，改善胰岛素抵抗，提高学习记忆能力 |
| 冠元颗粒 | 白芍、川芎、红花、香附、木香、丹参 | db/db小鼠T2DM模型 | 改善胆碱能神经功能，促进小鼠脑中BDNF的表达，改善认知功能障碍 |
许多中药的水提物或有效部位，如多糖类、总皂苷、总黄酮、总生物碱等可以明显提高DCD动物模型的学习记忆能力。相关中药及提取物与作用机制见Tab 2。
| 中药提取物 | 动物模型 | 可能的作用机制 |
| 黄芪(Radix Astragali)多糖 | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 促进脑神经生长因子(nerve growth factor, NGF)的表达，改善HPA轴功能，保护海马组织 |
| 枸杞(Lycium barbarum)多糖 | STZ诱导的大鼠DM模型 | 改善胆碱能神经功能，促进NGF的表达，改善DCD |
| 银杏叶(Folium Ginkgo) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抑制海马神经细胞的凋亡，改善认知功能障碍 |
| 苦瓜(Momordica charantia)总皂苷 | STZ诱导的大鼠DM模型 | 降低脑组织iNOS mRNA的表达，抑制氧化应激，保护大鼠海马组织 |
| 人参(Panax ginseng) | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 调节神经活性物质，提高学习记忆能力 |
| 三七(Panax Notoginseng)总皂苷 | STZ诱导的小鼠DM模型 | 保护海马神经，提高认知功能 |
| 藏红花(Crocus sativus) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 调节血脂，降低血糖，抑制海马氧化应激，提高大鼠的学习记忆能力 |
| 大荨麻(Urtica dioica) | 地塞米松诱导小鼠DM模型 | 降低血糖，降低血清血清皮质酮的水平，抑制海马氧化应激，促进海马中葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4, GLUT4)mRNA的表达，改善学习记忆功能 |
| 知母(Rhizoma Anemarrhenae)总皂苷 | STZ诱导的大鼠DM模型 | 降低血糖，抑制脑部Aβ沉积与炎症反应，改善认知功能 |
| 高良姜(Alpinia officinarum Hance) | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 降低血糖，抑制脑部氧化应激，改善学习记忆能力 |
| 贯叶金丝桃(Hypericum perforatum) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 降低血糖，抗氧化，改善胆碱能神经 |
| 肉桂(Cinnamomum zeylanicum bark) | 四氧嘧啶诱导小鼠DM模型 | 降低血糖，抑制氧化应激 |
| 葛花(Flos Puerariae) | STZ诱导的小鼠DM模型 | 降血糖，降血脂，抑制脑部氧化应激，改善认知功能障碍 |
| 何首乌(Radix Polygoni Multiflori) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 通过ERK信号通路，下调海马中肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的表达，改善认知功能障碍 |
| 黄连(Rhizoma coptidis)总生物碱 | 四氧嘧啶复合东莨菪碱诱导小鼠DM认知障碍模型 | 抑制脑部氧化应激，增强学习记忆能力 |
| 芒果叶(Mangifera indica) | db/db小鼠T2DM模型 | 抑制神经炎症，抑制Tau蛋白的磷酸化，改善认知功能障碍 |
| 竹叶(Phyllostachys edulis leaf)黄酮 | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 抑制大鼠海马组织的炎症反应，改善认知功能障碍 |
| 北五味子(Schisandra chinensis (Turcz) Baill) | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 调节神经活性物质，改善认知功能障碍 |
| 石榴花(Punica granatum flower) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抑制氧化应激，改善认知功能障碍 |
近年来，中药单体成分在防治DCD方面取得了较大的进展，主要有生物碱类、皂苷类、黄酮类、多酚类等化学成分。相关中药单体及作用机制见Tab 3。
| 成分类型 | 中药单体 | 模型 | 可能的作用机制 |
| 生物碱类 | 小檗碱(berberine) | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 降血糖，降血脂，调节AMP依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)信号通路，促进神经突触蛋白的表达，提高学习记忆能力 |
| 甜菜碱(betaine) | db/db小鼠T2DM模型 | 改善高胰岛素血症，降低血脂水平，改善脑部胰岛素抵抗，抑制Tau蛋白磷酸化，抑制内质网应激 | |
| 胡芦巴碱(trigonelline) | STZ复合高脂饮食诱导大鼠T2DM模型 | 改善糖脂代谢异常，促进海马中神经营养因子的表达 | |
| 皂苷类 | 积雪草皂苷(asiaticoside) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抑制氧化应激，恢复Na+-K+-ATP酶活性，调节PI3K/Akt/NF-κB信号通路，改善认知功能障碍 |
| 人参皂苷Rb1(ginsenoside Rb1) | 高糖诱导原代大鼠海马神经元凋亡模型 | 抑制氧化应激，抑制内质网应激，保护线粒体，抑制细胞凋亡 | |
| 人参皂苷Re(ginsenoside Re) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抑制海马组织氧化应激，抑制炎症反应，改善认知功能障碍 | |
| 萜类 | 番茄红素(lycopene) | 果糖喂养诱导大鼠胰岛素抵抗模型 | 抑制氧化应激，抑制炎症反应，改善胰岛素抵抗，改善胆碱能神经功能，改善认知功能障碍 |
| 京尼平苷(geniposide) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抑制Aβ沉积，促进海马中IDE的表达，改善认知功能障碍 | |
| 黄酮类 | 葛根素(puerarin) | 高糖诱导原代大鼠海马神经元凋亡模型 | 通过抑制p38与JNK的磷酸化，抑制高糖诱导的神经元凋亡 |
| 槲皮素(quercetin) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 降低血糖，提高学习记忆能力 | |
| 五甲基槲皮素(pentamethylque-rcetin) | GK大鼠DM模型 | 抑制神经元凋亡，改善胰岛素抵抗，调节Akt/CREB信号通路，促进记忆相关蛋白的表达 | |
| 曲克芦丁(troxerutin) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抑制氧化应激，改善认知功能障碍 | |
| 白杨黄素(chrysin) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抗氧化，抗凋亡，抑制氧化应激，提高学习记忆能力 | |
| 马里苷(marein) | 丙酮醛诱导PC12细胞凋亡 | 抑制氧化应激，降低线粒体膜电位，激动AMPK信号通路，保护神经细胞 | |
| 光甘草定(glabridin) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抗氧化，抗胆碱酯酶，提高学习记忆能力 | |
| 多酚类 | 白藜芦醇(resveratrol) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抑制脑部炎症反应，促进脑部AMPK的表达，改善认知功能障碍 |
| 丹参素(danshensu) | STZ诱导的小鼠DM模型 | 减少AGEs水平，抑制AGE介导的神经炎症，提高学习记忆能力 | |
| 姜黄素(curcumin) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 改善胆碱能神经功能，抑制氧化应激，抑制炎症反应，改善认知功能障碍 | |
| 蒽醌类 | 大黄酚(chrysophanol) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 抑制海马组织氧化应激，抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase, AchE)的活力，增强海马中，胆碱乙酰基转移酶(choline acetyltransferase, ChAT)，BDNF的表达，增强学习记忆能力 |
| 其他类 | 红景天苷(salidroside) | STZ诱导的大鼠DM模型 | 增强海马中ChAT，BDNF的表达，增强学习记忆能力 |
从以上研究结果来看，单纯的控制血糖，在治疗DCD方面很难取得理想的效果，有些药物在不降低血糖的情况下，也能提高学习记忆能力，改善DCD，说明治疗DCD需要从多靶点、多途径进行综合治疗。大量的临床试验与动物实验均表明，中药可以明显改善DCD，可借助蛋白组学的技术与网络药理学的方法，寻找新的或者特异的治疗DCD的靶点，揭示中药防治DCD的作用机制。从临床出发，积极寻找防治DCD的药物或方法，尝试中西药结合，探究DCD的发病机制，揭示药物防治DCD的作用机制，是未来的研究方向。
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