抑郁症作为一种具有高患病率、高复发率和高自杀率的情感性精神疾病,已成为危害严重的全球性公共卫生问题,药物治疗是其主要的治疗手段。目前,临床一线的抗抑郁药物可分为以下几类:① 5-羟色胺重摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs),以氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明为代表,这5个药物又被称为SSRIs的“五朵金花”,而艾斯西酞普兰则被称作第6朵金花;② 5-羟色胺(5-HT)/去甲肾上腺素(NE)双重重摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs),该类药物包括度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普伦、左旋米那普伦,其中米那普伦在美国仅作为肌纤维痛治疗,而2013年美国食品药品监督管理局批准左旋米那普伦用于抑郁症治疗;③ NE重摄取抑制剂,瑞波西汀;④非典型抗抑郁药物,米氮平是该类的代表药物,米氮平不影响单胺重摄取,通过拮抗突触前膜α2自受体和异受体,同时增强NE和5-HT的神经传递,另其对5-HT2和5-HT3受体有拮抗作用;⑤新型多靶点抗抑郁药物,以维拉佐酮、阿戈美拉汀和沃替西汀为代表,新一代多靶标抗抑郁药物的临床疗效和不良反应仍有待病例积累和时间考验。三环类抗抑郁药物和单胺氧化酶抑制剂因不良反应严重,已逐渐退出临床一线用药的行列,因此,本文不对这两类抗抑郁药物进行探讨。
值得注意的是,多数抗抑郁药物都具有1个或多个手性中心,因此,抗抑郁药物手性研究引起了越来越多的关注。手性抗抑郁药物申报通常有3种情况,一是以消旋体申报,二是以单一对映体申报,三是对已有消旋体拆分获得的单一对映体进行申报(即外消旋转换)。SSRIs类抗抑郁药物中,氟西汀和西酞普兰以消旋体上市,帕罗西汀、舍曲林和艾斯西酞普兰以单一对映体上市, 氟伏沙明无光学活性;SNRIs中,文拉法辛、去甲文拉法新和米那普伦以消旋体上市,度洛西汀和左旋米那普伦以单一对映体上市。NE重摄取抑制剂瑞波西汀以消旋体上市,具有2个手性中心。此外,值得注意的是,外消旋转换(即在原有消旋体上市药物的基础上开发单一对映体)是手性药物开发的常见形式,如艾斯西酞普兰是西酞普兰的S-对映体,而左旋米那普伦是米那普伦的(1S,2R)-对映体。
20世纪50年代,风靡一时的孕妇止吐药物反应停(沙利度胺)被发现具有导致胎儿畸形的严重不良反应,而深入研究发现这一作用是由其S-对映体引起,从而引发了世界各国对手性药物不同对映体间药理和毒理学特性研究的重视[1]。1992年和2000年,美国和加拿大相继出台了手性药物申报指导原则,明确规定手性药物以消旋体形式进行开发需提供消旋体与每一个对映体的药理数据和毒理数据,这无疑促进了单一对映体药物的开发[2-3]。以单一对映体进行新型抗抑郁药物的开发可能具有降低剂量、减少药理活性相互作用、简化量效关系、减轻药物代谢负担、减少药物代谢相互作用、降低代谢复杂性、降低未知的安全风险等潜在优势。无论以消旋体还是单一对映体申请,手性药理学、手性毒理学以及手性药代动力学的比较研究是手性药物开发的前提。然而,令人遗憾的是,根据文献调研,我们发现抗抑郁药物手性比较研究多数仅是通过体外靶标亲和力确定,缺乏细致深入的多角度比较研究分析,更无系统的手性抗抑郁药物评价体系,这无疑加大了手性活性异构体作为抗抑郁新药研发时选择的难度。鉴于单一对映体已成为抗抑郁药物开发的主流方向,但完善的对映体比较研究的评价策略和手性药理学评价体系尚未建立,本课题组在研发1.1类手性抗抑郁新药阿姆西汀的过程中,从药理学、毒理学、药代动力学和其他综合因素等多方面进行对映体的比较分析,初步建立了抗抑郁药物手性药理学的评价体系,本文试图结合文献综述解析该评价体系,以期为抗抑郁药物的手性研究提供借鉴。
1 手性抗抑郁药物评价体系决定抗抑郁药物以消旋体还是单一异构体进行开发,需要考虑以下几点因素:①是否发生体内构型转化;②药理活性差异;③毒性差异;④药代动力学差异;⑤经济因素;⑥知识产权保护因素。因此,本课题组手性抗抑郁药物评价体系的建立主要依托药理学立体选择性(包括药效学立体选择性和靶标立体选择性)、毒理学立体选择性、药代动力学立体选择性和综合因素4个组成部分。
1.1 综合因素体内是否发生构型转化是单一对映体开发的首要条件。例如解热镇痛抗炎药布洛芬,虽然其S-对映体比R-对映体体外活性强百余倍,但二者体内活性却基本相同,这主要是因为R-对映体在体内酶的作用下可发生单向的构型转化,因此,布洛芬以单一对映体开发并无实际意义[4]。除体内构型转化外,如何节约研发成本以及延长专利保护期也是新药研发企业在确定手性药物开发形式时需要考虑的重要因素。如前所述,自从“反应停”事件后, 发达国家的药审部门相继出台手性药物指导原则,虽然不是禁止以消旋体申请药物, 但要求分离对映体并提供消旋体以及任一对映体的药理、毒理数据,这无疑大大增加了以消旋体形式进行新药开发的成本。此外,由于新药研发周期长,药品上市后实际的专利保护期实际上非常有限,外消旋转换是企业延长专利保护期、接力市场占有率的有效途径,但也需要提供充分的立题依据和详细的比较研究结果作为支撑。我国手性药物的开发以外消旋转换形式报批单一对映体的情况最常见,因此,我国药品注册管理办法附件2中明确规定,“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂,应当报送消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学(一般为急性毒性)等反映其立题合理性的研究资料或者相关文献资料”[5]。
1.2 药理学立体选择性药理学立体选择性包括靶标立体选择性和药效学立体选择性两方面。由于生物体内具有高度复杂的手性环境,手性药物的不同对映体对作用靶标的立体选择性是其产生药理活性差异的第一步。不同对映体的药理活性可能有以下表现(Tab 1):①只有1个对映体有活性,另一个无明显的药理作用;或者1个对映体活性强,而另一个活性弱。如米纳普伦2个对映体与靶标亲和力相差较大,左旋米纳普伦与人源5HT转运体(SERT)的亲和力比其对映体强25倍,与NE转运体(NET)的亲和力则是其对映体的108倍[6]。② 2个对映体具有等同或相近的同一药理活性。如度洛西汀(S对映体)抑制大鼠前皮层粗制突触体5HT、NE和多巴胺(DA)重摄取的抑制常数(inhibitory constant, Ki)值分别为(4.6±1.1)、(15.6±2.9)、(369.2±38.1),而其R对映体Ki值分别为(8.8±2.5)、(15.9±4.2)、(629.3±113.1),二者非常接近,最终活性对映体的选择依据仅仅是度洛西汀较其对映体对5HT的重摄取抑制能力略强[7]。③ 2个对映体具有不同的生物活性。如文拉法新的2个对映体呈现不同的靶标作用特点,其中S对映体仅对5HT重摄取有抑制作用,而R对映体则可同时抑制5HT和NE重摄取[8]。④ 2个对映体中一个有活性,另一个不但没有活性,而且具有毒副作用或产生拮抗作用。如西酞普兰是由S对映体(艾斯西酞普兰)和R对映体等比例组成,R西酞普兰不仅比艾斯西酞普兰的体外活性弱150倍,更是对艾斯西酞普兰发挥5HT重摄取抑制作用具有拮抗效应[9]。
1.2.1 靶标水平立体选择性在靶标水平对抗抑郁药物进行手性药理学研究一般包括三方面内容:①与设计靶标亲和力研究;②内在活性评价;③个体化评价。对映体与设计靶标亲和力比较研究多采用放射性配基结合实验,内在活性研究多采用G蛋白偶联受体的功能性实验(如细胞内环磷酸腺苷检测或钙离子内流检测等),少数也会采用清醒动物微透析结合高效液相色谱检测的方法比较对映体在整体动物水平对单胺递质释放的影响,而对映异构体对转运蛋白的变构调节作用则应属于个体化评价的范畴。国内外手性抗抑郁药物活性对映体的选择主要是依托体外靶标亲和力进行判定,但仅通过设计靶标亲和力强弱进行选择具有很大的局限性。以氟西汀的手性药理学研究为例,美国礼来公司于1976年启动了氟西汀的Ⅰ期临床试验,1987年氟西汀获批在美国用于抑郁症治疗。由于当时食品药品监督管理局对手性药物研发并无特殊要求,因此氟西汀是以消旋体上市,而其手性药理学研究是在20世纪90年代后才开始。氟西汀、S氟西汀和R氟西汀体外抑制5HT重摄取的活性非常接近,但三者的主要代谢产物(N去甲基代谢产物)与SERT的亲和力却有着很大的差别,氟西汀和S氟西汀(Ki分别为9.9 nmol·L-1和4.8 nmol·L-1)分别比R氟西汀(68 nmol·L-1)强7倍和14倍[10](Tab 1)。然而,礼来公司最终选择R氟西汀作为抗抑郁药物进行开发,这是综合考虑了氟西汀的手性药理学和手性药代动力学的结果做出的决策。又如近年来热点药物氯胺酮,其S对映体与NMDA受体亲和力比R对映体强3~4倍,但R对映体在游泳实验和获得性无助实验中的抗抑郁活性均优于S对映体[11]。这些实例说明设计靶标亲和力强弱并非手性抗抑郁药物开发形式选择的唯一决定因素。再如,艾斯西酞普兰是外消旋转换的成功典范,也为抗抑郁药物对映异构体的个体化评价提供了新的视角。早期研究认为,SERT、NET只有一个基本结合位点,不存在变构调节位点。然而,在1982年和1997年,Wennogle等[12]和Plenge等[13]先后发现SERT、NET至少存在2个位点:一个是高亲和力的基本结合位点,结合后可影响递质转运;另一个为低亲和力的变构调节位点,调节配体与基本位点的结合。2016年,Coleman等[14]首次发现了人源SERT的晶体结构,也确证了存在调节位点。受体动力学研究表明,S西酞普兰一方面可以与高亲和力基本位点结合,发挥其抑制5HT重摄取的作用;另一方面可与SERT调节位点结合,延长其与结合位点的结合时间,使突触间隙5HT含量持续升高。相反,R西酞普兰与基本结合位点亲和力较低,但却可与S西酞普兰竞争结合变构调节位点,促使S西酞普兰与SERT解离,进而减弱S西酞普兰的作用[9, 14]。
抗抑郁药物分类 | 药物名称 | 上市(开发)类型 | 对映体比较研究结果 |
5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs) | 氟西汀[10] | 消旋体 | ①体外抑制5-HT重摄取活性: S-氟西汀、R-氟西汀、消旋体三者接近; S-氟西汀的代谢产物>R-氟西汀的代谢产物; ②对SERT的选择性: S-氟西汀>消旋体>R-氟西汀; ③对5-HT2C受体的亲和力: R-氟西汀>消旋体>S-氟西汀; ④半衰期: R-氟西汀<消旋体<S-氟西汀; |
西酞普兰[9] | 消旋体 | ①体外抑制5-HT重摄取活性: S-西酞普兰>R-西酞普兰; R-西酞普兰可拮抗S-西酞普兰的5-HT重摄取活性; ②抗抑郁活性: S-西酞普兰>R-西酞普兰; |
|
帕罗西汀 | 单一对映体 | 有2个手性中心,共有2 对对映体,帕罗西汀为(cis-3S,4R)对映体。 | |
舍曲林 | 单一对映体 | 有2个手性中心,共有2 对对映体( cis-1S,4S与cis-1R,4R; trans-1S,4R与trans-1R,4S),舍曲林为(cis-1S,4S)对映体。 | |
氟伏沙明 | 无光学活性 | - | |
艾斯西酞普兰 | 单一对映体 | 见西酞普兰 | |
5-HT/NE双重重摄取抑制剂(SNRIs) | 文拉法辛[8] | 消旋体 | S-文拉法辛:仅对5-HT重摄取有抑制作用; R-文拉法辛:可同时抑制5-HT和NE重摄取; |
去甲文拉法辛 | 消旋体 | 公开数据不详 | |
度洛西汀[7] | 单一对映体 | 抑制5-HT、NE和DA重摄取(大鼠)的Ki值二者非常接近; | |
米那普伦[6] | 消旋体 | ①体外与SERT和NET的亲和力: F2695(左旋米纳普伦)>米纳普伦>F2696(右旋对映体); ②体外抑制5-HT和NE重摄取活性: F2695(左旋米纳普伦)>米纳普伦>F2696(右旋对映体); |
|
左旋米那普伦 | 单一对映体 | 见米那普伦 | |
阿姆西汀[24] (在研) |
单一对映体 | ①体外与SERT和NET的亲和力: 阿姆西汀(S-071031B)与R-071031B接近 ②抗抑郁活性(大/小鼠强迫游泳实验): 阿姆西汀(S-071031B)>R-071031B ③药代动力学性质(口服生物利用度): 阿姆西汀(S-071031B)>R-071031B ④初步毒理学研究: 阿姆西汀(S-071031B)与R-071031B接近 |
|
新型多靶点抗抑郁药物 | 维拉佐酮 | 无光学活性 | - |
阿戈美拉汀 | 无光学活性 | - | |
沃替西汀 | 无光学活性 | - |
除单胺转运蛋白外,5HT受体为新型多靶标抗抑郁药物的设计靶点之一,其中5HT1A受体是抗抑郁药物研发的明星靶点。该类药物如含有手性中心,则靶标水平的研究较为复杂。通常采用放射性配基结合实验确定对映体与受体的亲和力,GTPγS实验或环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)实验确定对映体是激动剂还是拮抗剂及评价药物功能强弱,而该类药物评价还应确定药物对突触前后受体是否具有选择性,这应当纳入个体化评价的范畴中。
1.2.2 整体动物水平立体选择性对于相同作用靶标的对映体,活性对映体的选择应以整体动物水平药效强弱为主要依据。一方面,体外靶标结合实验影响因素较单一,而在体内药物与靶标的结合、递质释放、不同靶标或递质间的相互作用、受体选择性以及由此产生的突触后效应都是非常复杂的过程;另一方面,手性药物可能在体内发生药代动力学立体选择性,这无疑也会影响药物在体内发挥生物学效应。因此,整体动物水平抗抑郁活性的强弱是无法通过离体水平靶标作用强弱进行预测的。一般来说,选择操作简单且预测效度高的小鼠悬尾实验和强迫游泳实验比较对映体的抗抑郁活性强弱,而对映体抗抑郁起效速度的比较则选用可以实现周期性检测的蔗糖饮水实验。由于行为学实验影响因素较多,因此建议使用同批次动物对不同对映体的抗抑郁活性进行平行计较。此外,值得注意的是,目前临床上有高达70%的抑郁症患者存在以躯体症状为代表的残留症状,而这些残留症状是导致抑郁症复发的关键诱因[15-16]。基于上述原因,目前临床上倾向将抑郁症的治疗目标由有效提高至治愈,因此,同时控制精神症状和躯体症状(如疼痛、性功能障碍等)的药物预期具有较好的临床疗效。因此,除主要药效学(抗抑郁活性)比较研究外,建议针对不同药物的靶标特点进行个体化研究。例如,除改善精神症状外,SNRIs对合并躯体症状(如疼痛)的重度抑郁症患者疗效更佳,而靶向5HT1A受体的抗抑郁药物可能在改善认知损伤和性功能障碍方面具有潜在优势。因此,对于这两类抗抑郁药物,可分别以镇痛和认知功能改善为指标,为辅助药效学比较研究提供实验依据。
1.3 毒理学立体选择性本课题组建立的手性抗抑郁药物评价体系中,毒理学立体选择性研究可分为3个方面:①一般毒性比较研究:主要采用简单易行的急性毒性实验;②靶标相关毒性比较研究:胃肠功能障碍、5HT综合征、心脏毒性、性功能障碍、依赖性等;③特殊毒性比较研究:肝毒性。需要说明的是,本课题组建立的评价体系,并非建议从各个方面进行手性研究,而是针对药物自身的特点进行设计,这样才能做到对于创新药物尽量降低风险,而对于me too和me better药物则最大化挖掘优势。急性毒性实验是评价整体毒性差异最简单的方法,传统的半数致死量法已不常用,本实验室常用“上下法”进行实验,该法在使用动物数较少的前提下可获得药物的毒性特征,并可对半数致死量(median lethal dose, LD50)进行估算。肝毒性是抗抑郁药物常见的不良反应,例如萘法唑酮由于严重的肝毒性撤市,被称为首个非单胺靶标的抗抑郁药物阿戈美拉汀也出现了越来越多的肝损伤的报道,而SNRIs的常用药物度洛西汀在说明书中明确注明其有增加血清转氨酶水平的风险,且不可用于治疗有任何肝功能不全的患者[17]。本实验室常采用HepG2细胞进行体外肝毒性比较研究,而整体动物比较研究则选择实验性肝损伤模型,如以四氯化碳为代表的化学性肝损伤模型和对乙酰氨基酚为代表的药物性肝损伤模型等。
活性对映体的选择需要权衡毒理学立体选择性和药理学立体选择性。例如氯胺酮是消旋体上市的一种常用麻醉药物,近年来研究发现其具有快速且持久的抗抑郁活性,但由于氯胺酮具有成瘾性,因此限制了其用于抑郁症的治疗[18]。毒理学研究表明:氯胺酮的麻醉作用可能是S对映体的作用,而R对映体则可能引发致幻作用[19]。药理学最新研究则证实R对映体的抗抑郁活性强于其对映体。综合考虑R对映体的致幻潜能和其药理活性,研究者从其主要的手性代谢产物入手,发现其(2R, 6R)-羟基去甲氯胺酮[(2R, 6R)HNK]在保持了氯胺酮速效持久的抗抑郁作用同时,在药物辨别实验和自身给药模型中并未出现成瘾潜能[18]。
1.4 药代动力学立体选择性药代动力学立体选择性是指手性药物对映体在吸收、分布、代谢和/或消除过程中可能存在差异。影响吸收阶段立体选择性的因素可能包括:对映体在胃肠道的稳定性、肠道吸收的跨膜转运、是否存在首过消除作用等。一般而言,只有通过载体转运的方式进行跨膜转运才会出现吸收的立体选择性[20]。分布的立体选择性主要发生于血浆蛋白结合和组织蛋白结合两个环节。血浆蛋白主要包括白蛋白和α1酸性糖蛋白,不同对映体主要通过竞争结合血浆蛋白造成分布的立体选择性。此外,多数抗抑郁药物在脑组织的药物浓度远高于血浆,不同对映体透过血脑屏障的能力以及是否具有P糖蛋白抑制作用将影响脑内药物浓度,进而影响药理效应的发挥。代谢的立体选择性可能是造成药动学差异的主要原因,但由于代谢酶种类繁多以及代谢途径多种多样,增加了代谢选择性研究的复杂性。肾脏是主要的排泄器官,排泄的立体选择性主要发生在肾小管主动分泌这一过程[21]。
药代动力学立体选择性差异一方面是影响手性药物药理学差异的重要原因,另一方面也为研发人员衡量对映体的成药性提供了重要参考。如前所述,礼来公司最终选择R氟西汀作为抗抑郁药物进行开发,主要是考虑R氟西汀的半衰期仅为S氟西汀的三分之一,因此体内蓄积进而造成不良反应的概率较低;此外,较短的半衰期在患者需要更换其他抗抑郁药物时,具有洗刷期短的优势[22]。虽然R氟西汀由于心脏毒性终止于Ⅱ期临床试验阶段,但该实例说明药动学是也是手性抗抑郁药物开发形式选择的重要因素。
2 手性抗抑郁药物评价体系应用实例阿姆西汀是本课题组自主研发的1.1类抗抑郁新药,是一种新型强效SNRI[23],其消旋体071031B有一个手性中心,借助本课题组建立的手性抗抑郁药物评价体系这一平台,确定了S(-)071031B(阿姆西汀)是活性对映异构体,并阐明了不同对映体的药效学差异可能是由于药代动力学性质差异造成的,而非靶标亲和力差异造成[24](Tab 1、Fig 1)。该实例也证实了传统的以靶标亲和力为指标确定活性光学异构体的模式可能存在一定的局限性。由于阿姆西汀手性合成技术成熟、收率较高且成本可控,为了更好地与国际接轨,降低开发风险和成本,因此,阿姆西汀作为抗抑郁新药的研发定位以单一对映体进行开发。
如前所述,体内是否发生构型转化是单一对映体开发的首要条件。因此,在候选药物阶段,我们就对071031B体内的构型稳定性进行了研究,证实2个对映异构体在体内不会发生构型转化,可以以单一对映体进行开发(结果未发表)。由于毒性是影响药物能否进入临床研究的最重要因素,且071031B是针对度洛西汀的潜在肝毒性风险进行的结构优化,因此,我们首先采用急性毒性实验和体外HepG2肝毒性实验检测S071031B和R071031B的毒理学差异,结果发现二者具有相似的毒理学特点(结果未发表)。如前所述,SNRIs类抗抑郁药物的优势是兼具精神症状和躯体症状的治疗作用,因此,我们除了采用大鼠强迫游泳实验和小鼠强迫游泳实验两个经典行为绝望模型对071031B对映异构体进行了主要药效学(抗抑郁活性)的比较研究,还采用小鼠醋酸扭体和小鼠福尔马林致痛实验两个疼痛模型对其进行了辅助药效学(镇痛作用)的比较研究,结果发现S071031B的抗抑郁活性和镇痛活性均优于R071031B[24]。鉴于二者急性毒性实验中的LD50值相近,提示S071031B的安全窗较其对映体宽。由于靶标作用强度和药代动力学差异是造成手性药物对映体药效学差异的可能原因,因此,我们接下来从这两方面对行为药理学存在立体选择性进行原因解析。放射性配基结合实验结果表明,071031B两个对映体与设计靶标SERT和NET的亲和力以及其对5HT和NE重摄取抑制能力均非常接近,提示靶标作用不是造成二者药效学差异的主要原因。药代动力学研究结果表明,2个对映体在胃肠道pH稳定性、肠道跨膜转运和血浆蛋白亲和力方面差异无显著性,但S071031B的口服生物利用度约为R071031B的4倍,且其体外肝清除率也较R071031B低,提示二者在吸收阶段可能存在首过代谢的立体选择性差异,从而造成二者血浆暴露量的差异,而在代谢阶段肝脏代谢速度的差异可能会进一步加大二者药效学的差异[24]。该实例证明体外实验确定的靶标亲和力不是决定化合物体内药效强弱的唯一原因,因此,仅采用单一指标具有局限性。本课题组建立手性抗抑郁药物评价体系可能对手性抗抑郁药物活性对映体的选择具有指导意义。目前,盐酸阿姆西汀肠溶片申报抑郁症治疗已顺利获得国家食品药品监督管理总局药物临床试验批件,即将展开Ⅰ期临床试验。
3 结语随着手性合成和拆分技术的日益成熟,手性抗抑郁药已成为新药研发的重要方向,学者对手性抗抑郁药物对映体药理学、毒理学和药代动力学特性差异的认识越来越深入,不同对映体平行比较研究和建立抗抑郁药物手性药理学评价体系的必要性和重要性也日益凸显。本课题组多年来致力于抗抑郁新药评价,已成功建立了多种不同类型抗抑郁药物的评价体系,并得到国内外同行认可[25]。在此基础上,本课题组对手性抗抑郁药物比较研究进行了有益探索,并建立了评价体系。该体系的建立不仅能够加快单一对映体开发速度,还能为消旋体还是单一对映体的选择提供合理依据,亦能为已上市抗抑郁药物的外消旋转换奠定坚实基础。
[1] | Blaschke G, Kraft H P, Fickentshcer K, Köhler F. Chromatographic separation of racemic thalidomide and teratogenic activity of its enantiomers[J]. Arzneimittelforschung, 1979, 29(10): 1640-2. |
[2] | US Food and Drug Administration. Guidance on the Development of New Stereoisomeric Drugs [EB/OL]. [1992-05-01]. Available at: www.fda.gov/drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122883.html. |
[3] | Health Canada. Stereochemical Issues in Chiral Drug Development [EB/OL]. [2000-02-14]. http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/chem/stereoe.html. |
[4] | Lee E J, Williams K M, Graham G G, et al. Liquid chromatographic determination and plasma concentration profile of optical isomers of ibuprofen in humans[J]. J Pharm Sci, 1984, 73(11): 1542-4. doi:10.1002/jps.2600731112 |
[5] | 国家食品药品监督管理局. 药品注册管理办法[EB/OL]. [2007-07-10]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24529.html. China Food and Drug Administration. Provisions for Drug Registration [EB/OL]. [2007-07-10]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24529.html. |
[6] | Auclair A L, Martel J C, Assié M B, et al. Levomilnacipran (F2695), a norepinephrine-preferring SNRI: Profile in vitro and in models of depression and anxiety[J]. Neuropharmacology, 2013, 70: 338-47. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.02.024 |
[7] | Wong D T, Bymaster F P, Mayle D A, et al. LY248686, a new inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake[J]. Neuropsychopharmacology, 1993, 8(1): 23-33. doi:10.1038/npp.1993.4 |
[8] | Holliday S M, Benfield P. Venlafaxine. A review of its pharmacology and therapeutic potential in depression[J]. Drugs, 1995, 49(2): 280-94. doi:10.2165/00003495-199549020-00010 |
[9] | Sánchez C. The pharmacology of citalopram enantiomers: the antagonism by R-citalopram on the effect of S-citalopram[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2006, 99(2): 91-5. doi:10.1111/pto.2006.99.issue-2 |
[10] | Koch S, Perry K W, Nelson D L, et al. R-fluoxetine increases extracellular DA, NE, as well as 5-HT in rat prefrontal cortex and hypothalamus: an in vivo microdialysis and receptor binding study[J]. Neuropsychopharmacology, 2002, 27(6): 949-59. doi:10.1016/S0893-133X(02)00377-9 |
[11] | Paul R, Schaaff N, Padberg F, et al. Comparison of racemic ketamine and S-ketamine in treatment-resistant major depression: report of two cases[J]. World J Biol Psychiatry, 2009, 10(3): 241-4. doi:10.1080/15622970701714370 |
[12] | Wennogle L P, Meyerson L R. Serotonin modulates the dissociation of [3H]imipramine from human platelet recognition sites[J]. Eur J Pharmacol, 1982, 86(2): 303-7. doi:10.1016/0014-2999(82)90333-8 |
[13] | Plenge P, Mellerup E T. An affinity-modulating site on neuronal monoamine transport proteins[J]. Pharmacol Toxicol, 1997, 80(4): 197-201. doi:10.1111/bcpt.1997.80.issue-4 |
[14] | Coleman J A, Green E M, Gouaux E. X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporter[J]. Nature, 2016, 532(7599): 334-9. doi:10.1038/nature17629 |
[15] | Stahl S M, Grady M M, Moret C, Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants[J]. CNS Spectr, 2005, 10(9): 732-47. doi:10.1017/S1092852900019726 |
[16] | 刘迪, 唐倩倩, 曹君利. 脑源性生长因子参与疼痛-抑郁共病的研究进展[J]. 中国药理学通报, 2015, 31(1): 26-30. Liu D, Tang Q Q, Cao J L. Progress on brain-derived neurotrophic factor participating in pain-depression comorbidity[J]. Chin Pharmacol Bull, 2015, 31(1): 26-30. |
[17] | Voican C S, Corruble E, Naveau S, Perlemuter G. Antidepressant-induced liver injury: a review for clinicians[J]. Am J Psychiatry, 2014, 171(4): 404-15. doi:10.1176/appi.ajp.2013.13050709 |
[18] | Zanos P, Moaddel R, Morris P J, et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites[J]. Nature, 2016, 533(7604): 481-6. doi:10.1038/nature17998 |
[19] | White P F, Ham J, Way W L, Trevor A J. Pharmacology of ketamine isomers in surgical patients[J]. Anesthesiology, 1980, 52(3): 231-9. doi:10.1097/00000542-198003000-00008 |
[20] | Jamal F, Mehvar R, Pasutto F M. Enantioselective aspects of drug action and disposition: therapeutic pitfalls[J]. J Pharm Sci, 1989, 78(9): 695-715. doi:10.1002/jps.2600780902 |
[21] | Caldwell J. Stereochemical determinants of the nature and consequences of drug metabolism[J]. J Chromato A, 1995, 694(1): 39-48. doi:10.1016/0021-9673(94)00812-N |
[22] | Young J W, Barberich T J, Teicher M H. Methods for treating depression and other disorders using optically pure R(-) fluoxetine and monoamine oxidase inhibitor. The United States, 5648396 [P]. 1997-07-15. |
[23] | Xue R, Jin Z L, Chen H X, et al. Antidepressant-like effects of 071031B, a novel serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2013, 23(7): 728-41. doi:10.1016/j.euroneuro.2012.06.001 |
[24] | Xue R, Li Y, He X H, et al. Pharmacokinetic profiles contribute to the differences in behavioral pharmacology of 071031B enantiomers as novel serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors[J]. J Psychopharmacol, 2017, 31(3): 377-86. doi:10.1177/0269881116681456 |
[25] | 薛瑞, 张有志, 李云峰. 单胺重摄取抑制剂抗抑郁作用评价策略和体系[J]. 中国药理学通报, 2011, 27(12): 1636-9. Xue R, Zhang Y Z, Li Y F. System for antidepressants evaluation of monoamine reuptake inhibitors[J]. Chin Pharmacol Bull, 2011, 27(12): 1636-9. doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2011.12.003 |