疼痛，是指组织损伤或潜在损伤所引起的不愉快感觉或情感体验，它是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害。剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，而且可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。疼痛的治疗目前仍然是临床上令人棘手的问题，而现今临床上使用的镇痛药常伴有毒副作用，如非甾体类抗炎药，可引起胃肠道、肝功能损坏等不良反应，阿片类镇痛药长期使用则可能导致成瘾、躯体依赖性与耐受性等，对患者的身心造成一定的伤害，不利于临床上疾病的治疗。因此，临床上对新型、不良反应小、无耐受性、无成瘾性的镇痛药物有迫切需求，这就对镇痛机制的研究提出了新的要求。随着对镇痛分子靶点的研究越来越深入，新型镇痛药的出现有了丰厚的理论基础，本文将对现阶段已有的镇痛靶点及新型镇痛靶点进行简要的阐述，为临床上治疗急慢性疼痛，减少患者痛苦，改善患者生活质量提供一定的帮助。
1 离子通道型受体 1.1 电压门控离子通道 1.1.1 电压门控Na+通道电压门控Na+通道是位于细胞膜表面的一类大分子蛋白，为广泛的自然神经毒素(河豚毒素、蛤蚌毒素、箭毒蛙毒素等)的作用靶点。已有研究证实，Na+通道在由神经损伤引起的神经元兴奋性传递过程中发挥着重要作用，在已被成功克隆的9种Na+通道中，至少有8种参与了这一过程，且不同的Na+通道在不同的疼痛信号传导中发挥着不同的作用。其中，NaV1.8和NaV1.9选择性表达于损伤敏感性外周神经元，NaV1.7选择性表达于感觉神经元和交感神经元，这3种Na+通道皆参与了炎症痛的调节，而胚胎钠离子通道NaV1.3则在周围神经受损时上调[1]。Na+通道的这种多态性和各自表达的动态特性，及Na+通道调节剂的选择性为新型特异性高、不良反应少的镇痛药物很好的开发途径。
1.1.2 电压门控Ca2+通道Ca2+通道通过调节细胞溶质钙离子浓度，从而影响许多细胞的电生理过程，包括细胞膜的兴奋性、信号传导、细胞新陈代谢以及基因表达。Ca2+通道存在着许多亚型，其中N-型和T-型Ca2+通道皆与疼痛有关。N-型Ca2+通道阻滞剂齐考诺肽经美国食品药品监督管理局批准，可通过蛛网膜下腔给药用于严重慢性疼痛患者的治疗，拥有强效的镇痛作用，但由于安全界限窄，目前使用仍受限制。中枢和外周神经元中的T-型Ca2+通道参与了躯体和内脏痛的转入，动物模型的疼痛阈值也因离子流的改变而发生变化，因此，神经元T-型Ca2+通道调节剂被认为是潜在的镇痛药[1]。
1.2 机械门控离子通道——TREK-1通道TREK-1通道是双孔钾通道K2P家族的重要成员之一，属于一种新型钾离子通道，受G蛋白偶联受体调控，主要表达于小感觉神经元上[2]。Alloui等[3]通过对TREK-1基因敲除小鼠进行实验，发现与正常小鼠相比，基因敲除小鼠的热痛敏感性增加，且对低阈值的机械刺激也很敏感，但当渗透压发生改变时，疼痛感觉逐渐降低，尤其是前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2)敏感性小鼠更为明显。因此，TREK-1作为多种痛觉传导的重要离子通道，对研究用于治疗不同疼痛的新型镇痛药物来说是一个非常令人期待的靶点。
1.3 配体门控离子通道 1.3.1 酸敏离子通道酸敏离子通道(acid-sensing ion channels, ASICs)是与退化蛋白和上皮钠离子通道相关的一类离子通道，于1997年被成功克隆，由ASIC1-ASIC4四个成员组成，它们在脊髓神经以及很多脑区包括大脑皮层、海马等皆有表达，其中在中枢神经系统的主要是ASIC1[4]。Duan等[5]通过对完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjunvant, CFA)诱导的炎症大鼠模型脊髓神经局部灌注ASIC1a特异性抑制剂或反义寡核苷酸，使ASIC1a下调，发现大鼠模型热痛敏和机械痛敏均明显降低。总之，对ASICs在疼痛行为中作用的研究将成为开发有效治疗各种疼痛药物的新方向。
1.3.2 α4β2型烟碱乙酰胆碱受体α4β2型烟碱乙酰胆碱受体为配体门控离子通道，广泛表达于中枢和外周神经系统。其通过调节乙酰胆碱、多巴胺、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素等多种神经递质，在疼痛的信号传导过程中发挥着重要作用。α4β2型烟碱乙酰胆碱受体配体对多种神经痛和炎症痛动物模型表现出良好的镇痛作用，其激动剂和部分激动剂对疼痛动物模型也表现出很好的镇痛作用，且这一作用可被烟碱受体阻断剂所拮抗[6]。但是，目前关于新型α4β2型烟碱乙酰胆碱受体相关镇痛药的研究仅限于临床前，有待进一步的研究和发展。
1.3.3 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体NMDA受体是一种离子型谷氨酸受体，广泛表达于脊髓背角神经元，其在病理性疼痛和痛觉过敏中的重要作用在很多疼痛模型中都已得到证实，包括福尔马林检测、CFA、卡拉胶以及神经病变。研究表明，NMDA受体还表达于脊髓角质细胞的细胞膜上，在由坐骨神经慢性损伤诱导的神经性疼痛中，NMDA受体还参与了对脊髓背角星形胶质细胞的激活。最新研究报道，小胶质细胞和星形胶质细胞与神经元有密切联系，可能参与病理条件下疼痛传递的调节。Li等[7]在此基础上通过阻断NMDA受体，研究其在大鼠急性外周炎性痛诱导的脊髓小胶质细胞激活中的作用，结果发现NMDA受体参与了脊髓小胶质细胞的激活以及神经活性物质的释放，这将促进NMDA受体在病理性疼痛和痛觉敏感中的发展和应用。
1.3.4 P2X (ATP)受体P2X受体为ATP门控离子通道，可促进细胞内K+外流，胞外Na+和Ca2+内流。P2X家族包括7种跨膜蛋白(P2X1-7)，在神经元、免疫细胞、癌症细胞等多种细胞上均有表达。基于ATP及其受体在痛觉敏感中的作用已经得到认可，研究发现多种疼痛都与不同的P2X受体的激活有关，如急性疼痛与感觉神经元上的P2X3受体有关，神经性疼痛与神经胶质细胞上的P2X4受体有关，而炎性疼痛则与免疫细胞上的P2X7受体有关等[8]。近来，通过P2X受体的嘌呤信号被作为癌症发展和痛敏产生的可能信号通路，引起研究人员的广泛关注。Franceschini等[8]通过对癌症疼痛的研究，发现P2X受体在癌症及其相关疼痛的治疗上是一个很好的药理学靶点，理想的抗癌药物可以从标准混合物和P2X2、P2X3、P2X4、P2X7受体拮抗剂的复合物中获得。目前报道的文献支持这一假设，这将同时解决癌症的发展和癌症相关疼痛的问题。
1.3.5 辣椒素受体(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)辣椒素作为胡椒粉的主要辛辣成分，通过选择性激活向中枢神经系统传导伤害性刺激信号的感觉神经元而产生灼痛感。TRPV1为一种非选择性的阳离子通道，在结构上与瞬时受体电位(transient receptor potential, TRP)通道家族相关，是一种新型的与疼痛治疗相关的靶点[9]。TRPV1优先表达于初级伤害性神经元，在外周伤害性感受器中拥有独特的表达谱，是炎症介质的重要整合部位，在痛觉神经末梢的有害刺激检测及内源性炎性介质致敏中发挥着重要作用。研究显示[1]，增加有害刺激范围的温度可使TRPV1激活，这提示TRPV1在体内是一种疼痛热刺激传感器。TRPV1作为治疗疼痛的一个有趣的新型靶标，随着未来更深入的研究将会被逐渐完善。
2 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受体GABA受体由抑制性中间神经元表达于脊髓背角椎板Ⅰ-Ⅲ上，可通过激活位于初级传入纤维和脊髓背角神经元中的GABAA和GABAB受体，对背角水平的疼痛传导进行调节[10]。
GABAA受体主要表达于背根神经节，它的激活导致神经元部分去极化，使由背根神经节向脊髓传递的疼痛信号被阻断。由于GABAA受体在中枢神经系统内广泛分布，GABAA受体全部激活后会导致很多的副作用，例如镇静、运动功能损害、成瘾性等，这也限制了苯二氮类药物在慢性疼痛治疗中的临床应用。中枢神经系统中绝大多数GABAA受体均是苯二氮类药物敏感型受体，由2个α亚单位、2个β亚单位以及1个γ2亚单位构成，其中γ2亚单位和1个α亚单位(α1、α2、α3或者α5)结合构成苯二氮类药物的作用位点。近年来，经在GABAA受体亚单位基因点突变“敲入(knock-in) ”小鼠模型上研究证实，苯二氮类药物的镇静、遗忘、抗惊厥作用以及成瘾性与GABAA受体的α1亚单位有关，而镇痛作用主要与α2和α3亚单位有关，α5亚单位也参与其中，且镇痛效应的贡献大小为α2＞α3＞α5。因此，推测选择性激动脊髓中GABAA α2/α3亚单位受体，将极大地减少毒副作用，可能成为镇痛药物开发的一个新方向[11]。本实验室就青藤碱的镇痛作用与GABA的相关性展开研究，结果发现，GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱可完全阻断青藤碱的镇痛作用，这说明青藤碱可能通过GABAA受体途径发挥镇痛作用[12]。
脊髓中的GABAB受体可调节肽能神经元的初级传入纤维和脊髓背角神经元的活动。GABAB受体激动剂巴氯芬作为镇痛药可用于慢性疼痛与脊髓损伤、三叉神经痛。90年代初，就有证据表明，巴氯芬全身给药可在急、慢性疼痛实验模型中产生镇痛及抗痛觉敏感作用，且当对中枢神经系统进行髓鞘和侧脑室给药时也可产生镇痛作用[13]。
3 G蛋白偶联受体 3.1 亲代谢性谷氨酸受体亲代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors, mGLuRs)属于G蛋白偶联受体C类家族的一员，目前已发现有8种不同的受体亚型，它是一种神经元兴奋性和突触传递的调节器，表达于神经系统的突触前和突触后，它的激活会因为不同的解剖学位置以及对偶联受体的级联信号而表现出镇痛或者疼痛敏感。早期的研究发现，mGLuRs在疼痛的传导过程中发挥着作用，mGLuR竞争性拮抗剂L-AP3可抑制芥子油皮肤用药后诱导的脊髓后角神经元的激活，这提示反复的芥子油皮肤用药所引起的持续性疼痛可以通过阻断mGLuR调节的信号通路而被抑制。此外，非竞争性mGLu5拮抗剂MPEP全身用药后，炎症介质CFA和卡拉胶导致的机械痛敏得到逆转，口服给药显示，其对胃肠道的保护作用在非甾体类抗炎药吲哚美辛和双氯芬酸钠之上。另外，外周给药显示，其能够明显降低CFA所导致的炎症痛敏，这说明了mGLu5的外周表达在疼痛中的重要作用[14]。以上临床前研究皆证明，mGLuRs是研究治疗慢性炎症痛和神经性疼痛的镇痛药的新方向，未来在动物和人体上的研究将不断丰富我们对mGLuRs在慢性疼痛治疗过程中所发挥作用的了解。
3.2 腺苷酸受体腺苷酸受体为胞外G蛋白偶联受体，含有4种亚型(A1R、A2AR、A2BR、A3R)，作为内源性信号通路，参与机体生理性、非生理性以及病理性过程。大量研究显示，A1R激动剂的全身用药在炎症痛以及神经痛模型的临床前研究中发挥着缓解疼痛的作用，且关于A1R激动剂作为治疗疼痛的潜在药物的研究也很早就有报道。A2AR表达于外周的炎症细胞和免疫细胞，调节众多抗炎作用，被认为是炎症和免疫条件下的靶标。类似的，A2BR也表达于外周的炎症细胞和免疫细胞，其激活可导致很多炎症反应活动的增强，但关于其与疼痛相关的报道目前仍很有限。而A3R表达于多种器官和外周组织，其中包括参与炎症反应的细胞，髓鞘注射选择性的A3R激动剂IB-MECA可产生镇痛作用，选择性的A3R拮抗剂MRS 1220则抑制腺苷酸髓鞘用药后所产生的镇痛作用[15]。这些发现对于研究新型镇痛药无疑是一个很好的方向。
3.3 大麻素受体大麻在缓解疼痛上的应用已经长达4个多世纪了，但其镇痛作用机制在过去20年的时间里一直未得到很好的解释，直至大麻素受体的发现。第1个大麻素受体CB1是从cDNA文库中克隆得到，随之，另一种大麻素受体CB2从HL-60细胞中克隆获得，两种受体皆是7次跨膜G蛋白偶联受体。CB1受体丰富地表达于神经系统，部分表达于外周组织，而CB2受体主要分布于免疫细胞，在小神经胶质细胞、背根神经节、脊髓以及很多脑区中也有部分分布[16]。中枢神经系统中，CB1受体参与痛觉神经传递的调节，包括脊髓背角、中脑导管周围灰质、中缝背核以及丘脑腹后外侧核，大麻素的镇痛作用主要是通过CB1受体而发挥。在外周，大麻素的镇痛作用可被CB1和CB2受体共同调节，鞘内注射CB2受体选择性激动剂可有效减轻很多炎症疼痛模型的疼痛反应，且选择性地激动CB2受体，可避免CB1调节中枢所引起的诸如运动减弱、木僵、低温、认知功能障碍等副作用[1]。随着研究的深入和积累，大麻素受体在疼痛中发挥的作用将越来越清晰，这将为研究并开发选择性高、副作用小的新型镇痛药物做出贡献。
3.4 阿片受体阿片受体是一类G蛋白偶联受体，包括很多种亚型，其中中枢型μ、δ、κ阿片受体和外周型Mrg阿片受体均参与了疼痛信号传导的调节[17]。尽管阿片类药物对中枢和肠道神经系统有严重的不良反应，但目前仍然是急性疼痛治疗的金标准。μ-阿片受体表达于中枢和外周神经系统，其激动剂在临床上广泛应用于疼痛的治疗；δ-阿片受体激动剂SNC80对啮齿类动物可产生镇痛和抗抑郁作用，可剂量依赖性地抑制由酸刺激引起的扭体反应，和其他非肽类δ受体激动剂一样，SNC80全身用药可有效抑制腹腔注射化学刺激性物质所引起的疼痛刺激性行为的出现；κ-阿片受体激动剂在与疼痛相关的临床前研究中应用广泛，但目前这类药物作为镇痛药在人体上并未取得较好的效果[18]。
作为阿片受体的一个分支, Mrg受体是一类新型的G蛋白偶联受体，特异性表达于哺乳类动物的三叉神经和背根神经节的中小型神经元上。小鼠体内的Mrg家族大约包含50个成员，大致分为4类(A、B、C、D)，大鼠和小鼠类似，而人体中含有7种Mrg受体(MrgX1-7)。现有的研究表明，MrgC受体的激活与吗啡镇痛效能以及镇痛机制有关，鞘内给予选择性的MrgC受体激动剂BAM8-22 (3 nmol)可加强吗啡的镇痛作用，并可使吗啡的剂量-效应关系曲线左移。Wang等[19]发现，使用特异性的激动剂激活MrgC受体可对μ-阿片受体的G蛋白产生快速调节，使吗啡的镇痛效能增强并延长作用时间。
3.5 胰高血糖素样肽-1受体胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)作为G蛋白偶联受体B家族的一员，特异性表达于脊髓背角上的小神经胶质细胞中，可在外周神经损伤时明显上调。鞘内给予GLP-1R激动剂GLP-1 (7-36)及艾塞那肽，可对福尔马林、外周神经痛等所致的痛觉敏感改善60%~90%，而这种作用可通过给予GLP-1R拮抗剂或对GLP-1R进行基因敲除而完全阻断。此外，众多研究发现，GLP-1R激动剂可通过激活GLP-1R，对持续性疼痛和神经痛发挥镇痛作用[20]。脊髓背角中存在的这种新型信号通路参与了多种情况所致的痛觉敏感，这为疼痛机制及新型镇痛药物的研究提供很好的途径。
4 酶类 4.1 环氧合酶环氧合酶(cyclooxygenase, COX)是花生四烯酸合成前列腺素的关键酶，最早的研究发现COX有两种同工酶，COX-1和COX-2，由这两种酶催化合成的前列腺素参与机体内多种生理病理活动的调节。路志红等[21]研究发现，脑COX-1参与了坐骨神经损伤所致的神经性疼痛的终末阶段，可能对疼痛的发展发挥着重要作用，而COX-2参与神经性疼痛的早期阶段，可能对疼痛的发生有着重要作用。Zhou等[22]发现，COX-2作为下游效应靶点，参与了ephrinBs-EphBs信号相关的脊髓疼痛信号传导的调节。2002年，Chandrasekharan等[23]首次证实环氧合酶家族的新成员COX-3的存在，研究发现，其在疼痛的发生中也起着重要的作用，现已成为镇痛研究的新热点。
4.2 一氧化氮合酶一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)包含3种亚型，分别为神经元型NOS (nNOS)、诱导型NOS (iNOS)以及内皮型NOS (eNOS)，由它们产生的NO作为自由基，在机体生理和病理条件下可产生多种生物学效应。早期的研究显示，NOS和NO参与了急慢性疼痛过程，髓鞘给予NO前体药物或者NO供体，发现神经病理性大鼠热痛敏增强，并且出现触摸痛，且NOS抑制剂可有效改善大鼠腰椎神经L5和L6段结扎引起的触摸痛。Kuboyama等[24]通过对NOS基因敲除小鼠的疼痛反应进行研究，得出NOS/NO信号通路在由组织损伤和神经损伤诱发的疼痛行为反应中起着重要作用，尤其是nNOS对脊髓小神经胶质细胞的激活以及神经损伤后的触摸痛有重要意义，这将有利于对神经性疼痛机制的理解和深入探究。
5 其他 5.1 肿瘤坏死因子受体肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)是在机体损伤和炎症发生时释放的众多促炎细胞因子之一，可通过两种不同的受体亚型(TNFR1和TNFR2)在慢性神经性疼痛的产生和发展中发挥作用。文献报道[25]，神经损伤后，在受影响的外周神经中，TNF-α上调，TNFR1和(或) TNFR2的表达增加，选择性激活两者之一可加强脊神经结扎模型(spinal nerve ligation, SNL)大鼠背根神经节的Aδ纤维的放电频率，相反，神经外膜或鞘内注射TNFR中和抗体，慢性坐骨神经损伤(chronic constriction injury, CCI)所致的疼痛得到缓解。此外，Vogel等[26]发现，TNFR1缺乏的小鼠热痛敏无，机械痛和冷痛降低，而TNFR2缺乏的小鼠表现出机械痛和冷痛的降低。总之，TNFR1和TNFR2在不同类型的神经病理性疼痛的发展过程中均发挥着重要的作用。
5.2 咪唑啉I2受体2011年，Li等[27]发现，咪唑啉I2受体是镇痛药物的新靶点。咪唑啉I2受体或I2结合位点指的是几个(至少4个)和[3H] -咪唑克生和[3H]-2-BFI结合的不同蛋白质，其具有高度亲和力。文献报道显示，以咪唑啉I2受体为靶点的药物对大鼠炎症痛和神经痛模型有镇痛作用，尤其是对慢性疼痛，是一种新型的镇痛药。早期的研究发现，选择性的I2受体配体单独用药时没有明显的镇痛作用，但在不同的急性疼痛模型中，其可加强阿片类药物吗啡和曲马多的镇痛作用[28]。目前，关于咪唑啉I2受体在疼痛方面的研究仍在不断深入，进一步的探索将为新型镇痛药物的研究和开发提供更多有价值的资料。
6 结语临床上，任何原因导致的疼痛皆是机体内多种机制相互作用、相互影响的结果，而无论是已经投入临床使用的镇痛药物，还是正处于实验阶段的镇痛药物，其作用机制皆不单一，这就对临床应用时期望不良反应小、无耐受性、无成瘾性，并且拥有良好镇痛作用的药物提出挑战。无论是从药物剂型、给药方式还是联合用药等方面去研究开发，均须以疼痛信号在体内的转导过程以及镇痛靶点为基础。随着疼痛学和镇痛药物研究领域的进一步发展，相信临床上关于疼痛治疗的问题将逐渐得到解决，患者的生活质量也将得到明显改善。
| [1] | Wolkerstorfer A, Handler N, Buschmann H. New approaches to treating pain[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2016, 26(4): 1103-19. doi:10.1016/j.bmcl.2015.12.103 |
| [2] | Tsantoulas C, McMahon S B. Opening paths to novel analgesics: the role of potassium channels in chronic pain[J]. Trends Neurosci, 2014, 37(3): 146-58. doi:10.1016/j.tins.2013.12.002 |
| [3] | Alloui A, Zimmermann K, Mamet J, et al. TREK-1, a K+ channel involved in polymodal pain perception[J]. EMBO J, 2006, 25(11): 2368-76. doi:10.1038/sj.emboj.7601116 |
| [4] | 周仁鹏, 陈飞虎. 酸敏离子通道在类风湿关节炎中作用的研究进展[J]. 中国药理学通报, 2015, 31(3): 315-8. Zhou R P, Chen F H. Research progress on role of acid-sensing ion channels in rheumatoid arthritis[J]. Chin Pharmacol Bull, 2015, 31(3): 315-8. |
| [5] | Duan B, Wu L J, Yu Y Q, et al. Upregulation of acid-sensing ion channel ASIC1a in spinal dorsal horn neurons contributes to inflammatory pain hypersensitivity[J]. J Neurosci, 2007, 27(41): 11139-48. doi:10.1523/JNEUROSCI.3364-07.2007 |
| [6] | Nirogi R, Goura V, Abraham R, et al. α4β2* neuronal nicotinic receptor ligands (agonist, partial agonist and positive allosteric modulators) as therapeutic prospects for pain[J]. Eur J Pharmacol, 2013, 712(1-3): 22-9. doi:10.1016/j.ejphar.2013.04.021 |
| [7] | Li L, Wu Y, Bai Z, et al. Blockade of NMDA receptors decreased spinal microglia activation in bee venom induced acute inflammatory pain in rats[J]. Neurol Res, 2017, 39(3): 271-80. doi:10.1080/01616412.2017.1281198 |
| [8] | Franceschini A, Adinolfi E. P2X receptors: new players in cancer pain[J]. World J Biol Chem, 2014, 5(4): 429-36. doi:10.4331/wjbc.v5.i4.429 |
| [9] | de la Peña E, Gomis A, Ferrer-Montiel A, et al. TRPV1 channel modulation by hyaluronan reduces pain[J]. Channels (Austin), 2016, 10(2): 81-2. doi:10.1080/19336950.2015.1109300 |
| [10] | Malcangio M. GABAB receptors and pain[J]. Neuropharmacology, 2017, pii:S0028-3908(17): 30218-6. |
| [11] | Zeilhofer H U, Möhler H, Di Lio A. GABAergic analgesia: new insights from mutant mice and subtype-selective agonists[J]. Trends Pharmacol Sci, 2009, 30(8): 397-402. doi:10.1016/j.tips.2009.05.007 |
| [12] | Zhu Q, Sun Y H, Zhu J, et al. Antinociceptive effects of sinomenine in a rat model of neuropathic pain[J]. Sci Rep, 2014, 4: 7270. |
| [13] | Bowery N G. GABAB receptor: a site of therapeutic benefit[J]. Curr Opin Pharmacol, 2006, 6(1): 37-43. doi:10.1016/j.coph.2005.10.002 |
| [14] | Montana M C, Gereau R W. Metabotropic glutamate receptors as targets for analgesia: antagonism, activation, and allosteric modulation[J]. Curr Pharm Biotechnol, 2011, 12(10): 1681-8. doi:10.2174/138920111798357438 |
| [15] | Sawynok J. Adenosine receptor targets for pain[J]. Neuroscience, 2016, 338: 1-18. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.10.031 |
| [16] | Chiou L C, Hu S S, Ho Y C. Targeting the cannabinoid system for pain relief[J]. Acta Anaesthesiol Taiwan, 2013, 51(4): 161-70. doi:10.1016/j.aat.2013.10.004 |
| [17] | 伊首璞, 陈忠明, 张继虹, 等. 阿片类受体亚型间相互作用研究进展[J]. 中国药理学通报, 2012, 28(11): 1493-6. Yi S P, Chen Z M, Zhang J H, et al. Research progress of interactions among different opioid receptor subtypes[J]. Chin Pharmacol Bull, 2012, 28(11): 1493-6. |
| [18] | Stein C. Opioids, sensory systems and chronic pain[J]. Eur J Pharmacol, 2013, 716(1-3): 179-87. doi:10.1016/j.ejphar.2013.01.076 |
| [19] | Wang D, Chen T, Zhou X, et al. Activation of Mas oncogene-related gene (Mrg) C receptors enhances morphine-induced analgesia through modulation of coupling of μ-opioid receptor to Gi-protein in rat spinal dorsal horn[J]. Neuroscience, 2013, 253: 455-64. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.08.069 |
| [20] | Gong N, Fan H, Ma A N, et al. Geniposide and its iridoid analogs exhibit antinociception by acting at the spinal GLP-1 receptors[J]. Neuropharmacology, 2014, 84: 31-45. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.04.007 |
| [21] | 路志红, 熊晓云, 林国成, 等. 神经病理性痛后全脑环氧合酶表达的变化及不同选择性环氧合酶抑制剂镇痛效应的比较[J]. 神经解剖学杂志, 2006, 22(1): 27-32. Lu Z H, Xiong X Y, Lin G C, et al. Change of COX-1/2 expression in brain after spared nerve injury-induced neuropathic pain and analgesic effects of COX inhibitors with different selectivity[J]. Chin J Neuroanatomy, 2006, 22(1): 27-32. |
| [22] | Zhou X L, Wang Y, Zhang C J, et al. COX-2 is required for the modulation of spinal nociceptive information related to ephrinB/EphB signalling[J]. Eur J Pain, 2015, 19(9): 1277-87. doi:10.1002/ejp.657 |
| [23] | Chandrasekharan N V, Dai H, Roos K L, et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99(21): 13926-31. doi:10.1073/pnas.162468699 |
| [24] | Kuboyama K, Tsuda M, Tsutsui M, et al. Reduced spinal microglial activation and neuropathic pain after nerve injury in mice lacking all three nitric oxide synthases[J]. Mol Pain, 2011, 7: 50. |
| [25] | Zeng X Y, Zhang Q, Wang J, et al. Distinct role of tumor necrosis factor receptor subtypes 1 and 2 in the red nucleus in the development of neuropathic pain[J]. Neurosci Lett, 2014, 569(4): 43-8. |
| [26] | Vogel C, Stallforth S, Sommer C. Altered pain behavior and regeneration after nerve injury in TNF receptor deficient mice[J]. J Peripher Nerv Syst, 2006, 11(4): 294-303. doi:10.1111/jns.2006.11.issue-4 |
| [27] | Li J X, Zhang Y, Winter J C. Morphine-induced antinociception in the rat: supra-additive interactions with imidazoline I2 receptor ligands[J]. Eur J Pharmacol, 2011, 669(1-3): 59-65. doi:10.1016/j.ejphar.2011.07.041 |
| [28] | Thorn D A, Siemian J N, Zhang Y, et al. Anti-hyperalgesic effects of imidazoline I2 receptor ligands in a rat model of inflammatory pain: interactions with oxycodone[J]. Psychopharmacology (Berl), 2015, 232(18): 3309-18. doi:10.1007/s00213-015-3983-1 |