2. 南京中医药大学 江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心, 江苏 南京 210023
2. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Traditional Chinese Medicine Prevention and Treatment of Tumor, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
肿瘤微环境是调节肿瘤发生、发展以及转移的重要因素[1]。以往对于肿瘤治疗的研究多集中于药物对肿瘤细胞的细胞毒作用，近年来，靶向肿瘤微环境已经成为肿瘤治疗的新途径。髓样细胞是固有免疫系统的重要组成部分，大量研究显示其在肿瘤微环境中具有不可忽视的作用，能够调控肿瘤细胞的免疫逃逸、肿瘤转移等肿瘤发展的关键环节[2]。本文总结肿瘤微环境中髓样细胞相关的最新研究进展，主要从髓样细胞角度综述其对肿瘤产生的影响及其在肿瘤临床治疗中作用的研究进展，探讨髓样细胞在肿瘤部位浸润所产生的作用及其临床价值，为临床治疗策略的创新提供重要指导。
1 肿瘤微环境中髓样细胞的分类、作用及机制髓样细胞是人体中主要的造血细胞,由造血干细胞分化而来,主要包括巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞、肥大细胞和髓源性抑制细胞。在正常情况下,造血干细胞分化为多能祖细胞(multi-potent progenitor cells,MPPs),MPPs随后分化为共同髓系祖细胞(common myeloid progenitor cells,CMPs)。CMPs再进一步分化为肥大细胞祖细胞、粒细胞/巨噬细胞祖细胞、巨噬细胞/树突状细胞祖细胞,各类祖细胞最终分化为相应髓样细胞,而未分化成熟的髓样细胞则属于髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)。
髓样细胞是固有免疫的重要组成部分,同时也可以激活适应性免疫反应,对于组织内稳态以及T细胞免疫反应有着重要的作用。此外,在肿瘤发生发展的过程中,肿瘤通过分泌化学信号和细胞因子招募多种髓样细胞至肿瘤部位。多种髓样细胞浸润肿瘤后,可直接作用于肿瘤细胞或间接影响肿瘤微环境,从而能够促进或抑制肿瘤进程。
1.1 肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages, TAMs)是指肿瘤组织局部浸润的巨噬细胞。大量报道指出，TAMs具有免疫抑制以及促进肿瘤生长的作用。TAMs促肿瘤生长的机制主要包括：①释放血管生成相关因子如血管内皮因子-A(vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)，促进肿瘤的迁移、侵袭和转移[3]；②产生IL-6、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9, MMP-9)、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)等，改变肿瘤微环境，促进肿瘤细胞增殖以及肿瘤存活[2]；③产生IL-10，增强调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)的活性，产生免疫抑制[2]。
研究显示，TAMs在机体内能够被诱导发生极化，成为M1型TAMs和M2型TAMs，在肿瘤微环境中TAMs的表型通常为M2型[4]。Zhu等[5]研究表明，在神经胶质瘤细胞中，猫眼综合征临界区蛋白1(cat eye syndrome critical region protein 1，CECR1)是TAMs发生极化的重要调控蛋白，M2型TAMs过表达并激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和迁移。但是在药物干预的情况下，M2型TAMs也能逆向转化为M1型巨噬细胞，从而发挥抗肿瘤作用[6]。Xue等[7]发现在神经胶质瘤模型中，绿原酸可通过激活信号传导蛋白和转录激活物1(signal transducers and activators of transcription 1, STAT1)，抑制STAT6活化，从而减少M2型TAMs的表面标志物如精氨酸酶1(arginase 1, Arg1)，增加M1型表面标志物如诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)、IL-12，促进TAMs由M2型向M1型转化，从而抑制肿瘤发展。
1.2 肿瘤相关树突状细胞树突状细胞(dendritic cells，DCs)是目前已知的功能最强的抗原提呈细胞，能有效刺激初始T细胞的活化，调节免疫应答和诱导免疫耐受等作用。DCs可以分为常规DC(conventional dendritic cells, cDCs)和能够产生α-干扰素的浆细胞样DC(plasmacytoid dendritic cells, pDCs)。分化成熟的DCs在肿瘤免疫中发挥着关键的作用，Goc等[8]在肺癌研究中发现，成熟的DCs可以促进T细胞的活化与增殖、Th1的极化，因此发挥强有效的抗肿瘤免疫反应，并且能够延长患者的生存期；而未分化成熟的DCs抗原呈递作用缺失，不能有效激活T细胞，导致肿瘤细胞得以存活[9]。
存在于肿瘤微环境中的DCs具有不同的亚型，在肿瘤中发挥着不同的作用。Laoui等[10]采用3LL-R Lewis肺癌小鼠模型研究，发现3种细胞表面标记不同的肿瘤浸润DCs，并鉴定了其来源，分别为：①Ly6Clo CD64lo CD24+CD11blo的cDC1s；② Ly6Clo CD64lo CD24int-lo CD11b+的cDC2s；③ Ly6Chi CD64hi CD24int CD11b+单核细胞来源的肿瘤相关DCs(monocyte derived tumor associated DCs，Mo-DCs)。进一步探究发现，cDC2s能够有效诱导CD8+T细胞的增殖，Mo-DCs对T细胞的增殖有着抑制作用。随后通过体内实验证明，cDC2s能够明显减少MDSCs、M2型TAMs数量，增加M1型TAMs数量，增强抗肿瘤免疫反应。
1.3 肿瘤相关单核细胞以及中性粒细胞研究显示，肿瘤部位单核细胞和中性粒细胞等的浸润对肿瘤的调控具有双面性。肿瘤相关单核细胞根据表面标记不同分为ly6Chi和ly6Clo两种，前者在肿瘤中可以转化为TAMs，促进肿瘤的生长，而后者却可以抑制肿瘤的转移[11]。中性粒细胞在肿瘤微环境的调控下也有两种表型：N1型和N2型，两者可发生表型转换。Fridlender等[12]研究指出，转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)是中性粒细胞表型转换的重要调控因子，当TGF-β受到抑制时会导致N1型的中性粒细胞聚集。N1型通过促进免疫反应，下调免疫抑制相关分子的表达，发挥抗肿瘤作用，而N2型则分泌血管生成因子和基质降解酶等，发挥促肿瘤作用。Kargl等[13]研究发现，中性粒细胞通过发挥免疫抑制作用，促进非小细胞肺癌生长，导致靶向程序性死亡分子1(programmed cell death protein 1, PD-1)/程序性死亡分子1配体(PD-1 ligand, PD-L1)的免疫疗法仅对20%的病人起效。而Eruslanov等[14]研究表明，在早期肺癌病人中，肿瘤相关中性粒细胞并没有表现出免疫抑制的作用，而是激活了T细胞的免疫应答，发挥抗肿瘤作用。因此，究竟它们是抑制或是促进肿瘤生长，可能需要进一步的研究阐明。
1.4 肿瘤微环境中的其他髓样细胞髓源性抑制细胞是未分化成熟的髓样细胞，在机体内发挥免疫抑制作用。肿瘤细胞主要通过产生一系列促炎性细胞因子，激活MDSCs，使其聚积并抑制T细胞的活化，其主要机制如下：①升高iNOS以及Arg 1表达，两者参与免疫应答和T细胞所需L-精氨酸的代谢，导致局部氨基酸的缺乏，使T细胞不能正常活化；②增加活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)水平，诱导T细胞凋亡；③下调L-选择素以及E-选择素，抑制T细胞的迁移能力；④削弱自然杀伤细胞的杀伤功能；⑤诱导Tregs以及Th17细胞产生，最终促进肿瘤发生与发展。
肿瘤微环境中的嗜酸性粒细胞在肿瘤部位浸润，并分泌细胞毒性蛋白，促进T细胞的免疫响应，发挥抗肿瘤作用[15]。另有研究表明，口腔癌、鼻癌、结肠癌、膀胱癌组织中嗜酸性粒细胞可以通过直接杀伤肿瘤细胞，改善病人的预后状况[16-17]。肿瘤微环境中的肥大细胞在体内则发挥促进肿瘤的作用，Yang等[18]采用小鼠肝癌模型，发现肥大细胞可以通过趋化因子配体2(chemokine C-C motif ligand 2, CCL2)/趋化因子受体2(C-C chemokine receptor type2, CCR 2)信号轴来招募MDSCs，并通过上调CCL2、IL-10以及IL-13，激活MDSCs重塑肿瘤炎性微环境，激活的MDSCs在肿瘤部位聚集，释放MMP-9促进血管生成，释放促炎性细胞因子IL-17影响Treg的活性，使肿瘤产生免疫逃逸。此外，肥大细胞在肿瘤部位的浸润也与结肠癌的不良预后有着密切的相关性[19]。
2 髓样细胞与肿瘤临床治疗之间的关系目前,临床治疗肿瘤的策略主要包括手术切除、化疗、放疗、免疫疗法以及靶向治疗。大量研究显示,髓样细胞与多种肿瘤疗法之间能够相互影响,其中TAMs以及DCs对临床肿瘤疗法有着重要的影响。
2.1 TAMs对化疗以及免疫治疗的影响已有研究表明，TAMs能够通过多种方式降低化疗药物的疗效。Shree等[20]研究发现，乳腺癌中的TAMs会产生半胱氨酸组织蛋白酶，使得肿瘤细胞对临床化疗药物紫杉醇产生耐药性，而在小鼠乳腺癌模型中，抑制小鼠体内的巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)，则可以增强紫杉醇的疗效。Ruffell等[21]也发现，肿瘤细胞中的TAMs可以分泌IL-10，从而抑制药物产生的抗肿瘤效应。
此外，TAMs对于免疫疗法也可能有着重要的影响，能够降低免疫检查点抑制剂的疗效。Zhu等[22]在研究胰腺癌时发现，将免疫疗法与CSF1R抑制剂联合使用可降低TAMs的数量，改善抗肿瘤T细胞的应答，从而改善肿瘤治疗效果。Wang等[23]研究发现，采用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf抑制剂威罗非尼单独治疗肿瘤可以激活TAMs，导致了耐药的出现，而通过抑制M-CSFR可以提高药物的疗效。
实际上，这些疗法也能调控病人体内的TAMs数量，例如临床上使用的曲倍他定、5-氟脲嘧啶等药物均能通过直接杀伤肿瘤和减少TAMs数量两种途径来发挥自身的抗肿瘤效应[24-25]。而有些化疗药物却增加TAMs的数量，例如紫杉醇用于治疗小鼠乳腺癌时，导致TAMs的聚积，影响药物的效果[26]。
2.2 肿瘤相关DCs对放化疗以及免疫治疗的影响大量研究显示，DCs在肿瘤部位的浸润通常能够促进化疗药物的疗效。Kroemer等[27]发现，奥沙利铂能够通过促使肿瘤由非免疫原性细胞转化为具有免疫原性的细胞，激发抗肿瘤免疫反应，从而发挥抗肿瘤效应。而该过程中释放的多种相关分子与DCs有着密切联系，例如，该过程中释放的钙网蛋白能够增强DCs的识别和吞噬能力、高迁移率族蛋白B1能够增强DCs的抗原呈递能力、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)则能够招募DCs至肿瘤部位促进抗肿瘤免疫反应。Gupta等[28]研究表明，放射疗法不仅仅通过损伤肿瘤细胞的DNA发挥抗肿瘤作用，还能够激活DCs，产生T细胞免疫应答。
研究显示，DCs对肿瘤临床免疫疗法也具有重要的影响，成为疗法是否成功的关键因素。Spanger等[29]研究发现，由于β-catenin信号通路激活，导致T细胞不能向肿瘤部位聚集，因此靶向细胞毒T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA4)、PD-1、PD-L1的单克隆抗体药物只对一部分黑色素瘤病人有效。但是将骨髓来源的DCs注射进肿瘤部位，就能有效募集T细胞，促进肿瘤免疫疗法的作用，揭示DCs在免疫疗法中的重要作用。
3 靶向髓样细胞的临床肿瘤治疗策略鉴于肿瘤微环境中髓样细胞对肿瘤发生发展有着重要 的作用，并能够影响肿瘤的临床治疗，目前已有大量研究集 中于髓样细胞用于肿瘤治疗的新策略。
3.1 改变TAMs的数量鉴于TAMs在肿瘤中具有促肿瘤作用，研究人员希望通过降低TAMs的数量抑制肿瘤发展。TAMs对于CSF-1-CSF-1R信号通路有着强烈的依赖作用[6]，设计靶向CSF-1-CSF-1R通路的药物是一种有效的策略。Ries等[30]研究显示，人源化抗体emactuzumab能够与CSF-1R结合，从而阻碍该信号通路的活化，减少TAMs的数量，发挥治疗肿瘤的作用；CSF1R的抑制剂Pexidartinib，已经被用于临床治疗腱鞘巨细胞瘤[31]。此外，Zhu等[22]发现，将免疫检查点抑制剂与CSF1R抑制剂联合治疗胰腺癌时，伴随着TAMs数量降低，可促进抗肿瘤T细胞应答，增强肿瘤治疗效果。
3.2 改变TAMs的表型肿瘤微环境中的TAMs根据其不同表型对肿瘤产生不同作用，M2型促进肿瘤发展，而M1型则能发挥有效抗肿瘤作用。通过药物干预使得TAMs向M1型转化可能成为新兴的肿瘤治疗手段。Xue等[7]研究发现，绿原酸可通过激活STAT1，抑制STAT6的活化，调控巨噬细胞的活化，且在神经胶质瘤中发现，绿原酸可通过上述途径使得M2型巨噬细胞向着M1型转化。Beatty等[32]研究发现，胰腺癌小鼠在服用CD40激动剂抗体后，体内M2型TAMs被逆转成M1型TAMs，产生了更强的抗肿瘤效应。
3.3 开发肿瘤特异性DC疫苗，促进T细胞的免疫应答长期以来，研究人员一直希望能够通过增强DCs的功能，产生强效的T细胞抗肿瘤应答。DCs疫苗的研发，便是基于DCs能够诱导肿瘤特异效应T细胞来有效地遏制肿瘤，并且可以诱导免疫记忆来控制肿瘤复发。在这个过程中，首先是要提供负载有肿瘤特异抗原的DC，随后将修饰后的DC体内回输。目前的研究多采用由细胞因子在体外刺激生成DCs制备肿瘤疫苗。耿一婷等[33]研究指出，采用DC疫苗来治疗胃癌，可以获得特异性的抗肿瘤反应，并且相应的DC疫苗也可用于相应分型胃癌的治疗。但是，要将DC疫苗真正推广仍有诸多的挑战，例如选取合适的制备方法、接种的最佳程序，以及要弄清是否会激活其它具有免疫抑制作用的髓样细胞。希望今后DC疫苗能够更安全、更有效地应用于临床，实现其价值。
4 小结髓样细胞是机体固有免疫的重要组成部分，并且能够激活适应性免疫，是机体对抗疾病的主力军，同时也是肿瘤微环境中的重要组成部分。肿瘤微环境中的髓样细胞在肿瘤进展中有着广泛的作用，并且与肿瘤疗法紧密相关。利用髓样细胞进行肿瘤治疗，包括改变其数量、改变其表型、将其与现有抗肿瘤药物联合用药、研发疫苗等，均能发挥抑制肿瘤细胞增殖、转移乃至直接杀灭肿瘤细胞的作用。但是，目前肿瘤微环境中的髓样细胞研究仍然存在一些问题，例如，一些髓样细胞亚型之间有着共同的表面标记，因而难以准确区分，髓样细胞在肿瘤微环境中具体的调控机制均尚不明确。随着诸如免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法等肿瘤免疫疗法的兴起，虽然毒副作用较低、对部分患者疗效明显，但是也有着较低的患者响应度、耐药性以及一些免疫相关的不良事件，而肿瘤微环境在这些问题中起着重要的作用[34]。因此，将我们的目光从肿瘤微环境中的T细胞转移至髓样细胞上，或许能够进一步壮大肿瘤免疫疗法，克服现在肿瘤治疗的局限性。现已有改变TAMs表型的药物CP-870, 893进入临床研究[32, 35]，相信今后能够通过研究靶向髓样细胞的新型肿瘤治疗策略，为临床治疗手段提供新的途径与思路。
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