抑郁症是一种常见慢性复发性精神疾病，主要表现为情绪低落、兴趣减低等症状，影响全球约17%的人口。目前，临床常用抗抑郁药主要是通过影响5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)等单胺类神经递质发挥作用，但是其起效慢、失败率高。N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体非选择性拮抗剂氯胺酮是一种常用临床全身麻醉药，近年来大量临床与基础研究均证实，氯胺酮具有快速、有效的抗抑郁作用[1-4]。但是氯胺酮可能引起精神症状，并具有潜在成瘾性，这些顾虑限制了其在临床上进一步推广使用。因此，研发快速有效而且更加安全的新型抗抑郁药成为目前亟待解决的问题。
1 氯胺酮的抗抑郁效果及相关机制2000年，Berman等[1]首次报道氯胺酮对抑郁症患者有良好的治疗效果，其课题组进行的1项随机对照双盲实验结果表明，单次静脉输注亚麻醉剂量氯胺酮(0.5 mg·kg-1)后72 h内，8名难治性抑郁症患者中，有4名汉密尔顿抑郁评分(Hamilton Depression Scale, HAMD)降低≥50%，抗抑郁效果明显。2006年，美国国立精神卫生研究所1项针对难治性抑郁症患者的临床研究观察到相似的结果，单次缓慢静脉泵注亚麻醉剂量氯胺酮，1~2 h即产生明显抗抑郁作用，且持续时间长达1周[2]。迄今为止，已有超过50项关于氯胺酮治疗抑郁症的临床研究，结果均证实亚麻醉剂量氯胺酮可产生快速、明显的抗抑郁作用，可有效缓解难治性抑郁、双向情感障碍及伴有自杀观念的抑郁患者症状。
近年来，Science等期刊先后报道了氯胺酮在多种抑郁动物模型中快速、有效的抗抑郁效果，并分别探讨了α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole4-propionate, AMPA)受体、磷酸化雷帕霉素靶蛋白(phosphorylated mammalian target of rapamycin, p-mTOR)、糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3, GSK-3)及真核生物延长因子2(eukaryotic elongation factor 2, eEF2)在氯胺酮抗抑郁中的作用[3]。氯胺酮抗抑郁作用还可能与脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)-酪氨酸蛋白相关激酶(tropomyosin receptor kinase B, TrkB)信号通路、抑制性微清蛋白(parvalbumin, PV)中间神经元、sigma-1受体、代谢型谷氨酸受体、单胺类神经递质、炎症因子、P11、胶质细胞、激素水平等改变相关。此外，通过磁共振成像及血液相关指标检测发现，氯胺酮治疗抑郁症作用可能与部分脑区的代谢率、抑制性/兴奋性神经递质、神经营养素及炎症因子等改变有关。
2 氯胺酮的不良反应氯胺酮除导致短暂的分离症状、认知紊乱等精神神经相关不良反应外，还可引起血压升高、心率增快、呼吸抑制、恶心、呕吐等不良反应。在目前临床研究中，多采用亚麻醉剂量(0.5 mg·kg-1)缓慢静脉输注(40 min)的方式，因此，仅有少数患者出现头晕、头痛、视力模糊、恶心、呕吐、口干等轻微不良反应，且以上不良反应用药结束后短时间内可恢复。此外，目前亦没有因多次使用氯胺酮抗抑郁治疗而对该药成瘾的病例报道。即使如此，氯胺酮的相关副作用仍然是其临床使用的顾虑所在。因此，虽然氯胺酮的抗抑郁作用被发现已近二十年时间，而且大量临床研究已证实其有效性，但是氯胺酮目前仍然属于实验性药物，并没有在临床治疗抑郁症中推广使用。作为工具药探讨氯胺酮的抗抑郁效果及机制仍具有重大意义，在明确氯胺酮药理作用及抗抑郁机制基础上，研发与氯胺酮类似且更加安全有效的抗抑郁药已成为近期研究热点。
3 NMDA受体相关的抗抑郁药 3.1 氯胺酮代谢产物氯胺酮主要经肝微粒体酶中的细胞色素P450氧化酶代谢，其代谢产物有去甲氯胺酮(norketamine, NK)、2种羟基氯胺酮(hydroxyketamine, HK)异构体、6种羟基去甲氯胺酮(hydroxynorketamine, HNK)异构体以及脱氢去甲氯胺酮(dehydroxynorketamine, DHNK)。虽然氯胺酮消除半衰期仅1~3 h，但其抗抑郁作用能持续3~7 d，因此推测氯胺酮的代谢产物可能与其抗抑郁效果存在一定的关系。
2012年，Zarate等[5]研究了氯胺酮血浆代谢产物与治疗效果和副作用的关系，结果发现氯胺酮治疗反应差的双向情感障碍患者中血浆代谢产物(2S, 5S; 2R, 5R)-HNK浓度高，而该浓度高可能与氯胺酮的精神样不良反应及成瘾性有关。2014年，Paul等[6]研究发现，氯胺酮代谢产物NK及(2S, 6S)-HNK均能够激活p-mTOR，这提示氯胺酮的代谢产物亦可能具有抗抑郁作用。2015年，Sałat等[7]的研究表明，在强迫游泳实验中，氯胺酮及其代谢产物NK均可减少不动时间，产生抗抑郁作用，而DHNK则没有类似作用。2016年，Zanos等[8]在Nature发表论文称，氯胺酮通过代谢产物(2S, 6S; 2R, 6R)-HNK，而非氯胺酮本身，激活AMPA受体，从而在小鼠体内发挥抗抑郁作用；(2R, 6R)-HNK可逆转小鼠的抑郁样行为，且不诱发任何氯胺酮相关的精神样或成瘾副作用。然而，氯胺酮代谢产物的临床抗抑郁效果尚不清楚。
3.2 氯胺酮同分异构体临床所用的氯胺酮(R，S氯胺酮)是右旋氯胺酮(S-氯胺酮)和左旋氯胺酮(R-氯胺酮)两种旋光异构体等量混合而成的消旋体，其中S-氯胺酮对NMDA受体的亲和力是氯胺酮的2倍、R-氯胺酮的3~4倍。近年来，S-氯胺酮及R-氯胺酮均被证实有抗抑郁作用。
3.2.1 S-氯胺酮S-氯胺酮已在欧美国家上市，作为氯胺酮的同分异构体与消旋氯胺酮有着相似的药理学特点，其效能更高且副作用更少。S-氯胺酮麻醉镇痛催眠强度是消旋体氯胺酮的2倍，达到相同麻醉效果使用剂量仅是后者的一半；同时S-氯胺酮清除率明显高于消旋体氯胺酮，其临床作用时间更短，因此，S-氯胺酮在麻醉方面更具有临床应用的优势。
2009年，Paul等[9]选取了2例难治性抑郁患者进行氯胺酮及S-氯胺酮疗效比较，结果发现S-氯胺酮能够产生与氯胺酮相似的抗抑郁效果，且没有精神样不良反应，患者更容易接受。2016年，Singh等[10]进行了1项随机对照双盲实验，共纳入29名难治性抑郁患者，结果表明缓慢静脉输注小剂量S-氯胺酮可以快速有效缓解患者的抑郁症状，治疗过程中患者仅出现短暂的头痛、恶心等轻微不良反应。Rotroff等[11]通过药物代谢组学方法探讨氯胺酮及S-氯胺酮临床抗抑郁效果及药物代谢改变，结果表明S-氯胺酮具有更好的抗抑郁效果；色氨酸代谢、尿素循环等可能参与氯胺酮及S-氯胺酮抗抑郁作用。目前，有关S-氯胺酮的Ⅱ期临床试验数据表明，其适用于伴有自杀倾向的重度抑郁症患者，经鼻给药是正在研发的一种有效的临床应用方法。
除了临床抗抑郁效果明显以外，S-氯胺酮在多种抑郁动物模型中也表现出快速有效的抗抑郁作用。2015年，Réus等[12]研究发现，在大鼠母婴分离抑郁模型中，S-氯胺酮15 mg·kg-1腹腔注射能够产生快速有效持久的抗抑郁作用，这可能与减轻脑组织氧化应激损伤有关。2016及2017年，Ardalan等[13-14]连续发表 2篇有关S-氯胺酮抗抑郁机制的动物研究，结果表明S-氯胺酮对先天抑郁大鼠可产生明显的抗抑郁作用，该作用可能与氯胺酮促进海马血管形成、突触再生、调节星形胶质细胞活性有关。S-氯胺酮与传统抗抑郁药及部分NMDA受体拮抗剂相比，在抗抑郁效果及不良反应方面均具有优势。
3.2.2 R-氯胺酮日本Chiba大学Hashimoto教授研究团队近年来开展了关于R-氯胺酮抗抑郁效果及机制的一系列研究。2014年发表的1篇论文表明，在地塞米松暴露致抑郁小鼠模型中，与S-氯胺酮相比，R-氯胺酮表现出更明显、持久的抗抑郁作用[15]。随后，在社会挫败应激及习得性无助抑郁模型中研究发现，R-氯胺酮比S-氯胺酮具有更持久、更安全的抗抑郁作用，且无精神样及成瘾性等不良反应；氯胺酮抗抑郁作用可能与大脑BDNF-TrkB信号通路及突触再生有关[16]。与新型抗抑郁药NMDA受体甘氨酸位点调节剂Rapastinel(GLYX-13)相比，R-氯胺酮也表现出更好的抗抑郁效果[17]。在前额皮层、海马等特异性脑区输注R-氯胺酮后，习得性无助大鼠抑郁样行为得到明显改善。该团队还通过PET技术研究R-氯胺酮不产生不良反应的原因，结果表明S-氯胺酮可促进猴大脑纹状体多巴胺释放，而R-氯胺酮则不会[18]。该团队的以上动物实验结果均表明，R-氯胺酮具有快速、有效、持久、且更安全的抗抑郁作用。然而，R-氯胺酮的临床效果尚需要进一步的验证。
3.3 NMDA受体亚型调节剂NMDA受体属于谷氨酸离子型受体(intropicglutamate receptors, iGluRs)，由NR1、NR2(A、B、C和D)和NR3(A、B)7种亚单位组成，其中NR1是构成离子通道的基本亚单位，NR2是调节亚单位。部分NR1调节剂及NR2拮抗剂具有抗抑郁作用，且副作用少，NMDA受体亚型的调节剂有望为抑郁症治疗带来新的希望。
3.3.1 NR1调节剂GLYX-13是NR1亚基甘氨酸位点调节剂，具有部分激动剂特性。研究表明，GLYX-13在强迫游泳实验中能够产生类似氯胺酮的抗抑郁效果，持续时间长达7 d，且没有氯胺酮相关的副作用；mTOR信号通路的激活及NR2B介导的信号传递可能在GLYX-13抗抑郁中发挥重要作用[19-20]。1项关于GLYX-13的随机对照双盲临床研究表明，116例对传统抗抑郁药无效的抑郁症患者在接受GLYX-13静脉注射2 h后抑郁症状明显缓解，平均效果可长达1周[21]。2012年，关于GLYX-13的Ⅱa期临床研究结果表明，该药物具有良好的抗抑郁作用及安全性。2014年3月，GLYX-13通过快速通道获得美国FDA批准，用于难治性抑郁的治疗。虽然目前GLYX-13只能注射给药，但是该药疗效好、副作用少，有良好的应用前景，如果能开发出口服剂型，将会让更多的抑郁患者受益。
此外，7-CTKA(7-chlorokynurenic acid，甘氨酸位点拮抗剂)、Sarcosine(间接激动甘氨酸位点)均被证实有抗抑郁作用。在慢性应激抑郁动物模型中，7-CTKA可快速产生抗抑郁作用，并可持续7 d，抗抑郁效果同氯胺酮类似，且没有引起精神不良反应及成瘾性[22]。7-CTKA抗抑郁机制与前额皮层GSK3β-mTOR信号通路相关。Sarcosine为甘氨酸转运体(GlyT1)抑制剂，能够提高突触甘氨酸水平，从而结合于NR1上甘氨酸位点，激活NMDA受体，研究发现Sarcosine在动物模型及抑郁症患者中均能产生抗抑郁作用[23]。
D-cycloserine(DCS)是NMDA受体甘氨酸位点部分激动剂，最早作为抗生素用于治疗肺结核。虽然有研究表明DCS作为辅助用药并没有明显改善抑郁症状，但是最近1项小规模的临床研究表明，与安慰剂相比，较高剂量的DCS能够明显缓解抑郁症状[24]。DCS的抗抑郁作用还需进一步临床研究来验证。最近，有研究发现甘氨酸位点拮抗剂4-Chlorokynurenine (4-Cl-KYN)具有快速的抗抑郁作用[25]。在强迫游泳实验、陌生环境摄食实验及习得性无助实验中，4-Cl-KYN均表现出同氯胺酮类似的抗抑郁效果，而且并没有引起动物的刻板行为。目前，关于4-Cl-KYN(AV101)的Ⅱ期临床试验也在进行中，进一步验证该药对难治性抑郁患者的治疗效果及安全性。
3.3.2 NR2B拮抗剂2008年，Preskorn等[26]研究表明，NR2B拮抗剂CP-101, 606静脉给药对难治性抑郁患者具有良好的治疗作用，抗抑郁效果可持续1周，且不产生分离症状。2010年，Li等[3]在Science发表论文表明，氯胺酮具有快速有效的抗抑郁作用，考虑到氯胺酮可致精神不良反应及成瘾，该研究进一步探讨了NMDA受体亚型NR2B拮抗剂Ro 25-6981的抗抑郁作用，结果表明Ro 25-6981可快速激活mTOR信号通路，产生与氯胺酮相似的抗抑郁效果。2012年，Ibrahim[27]的1项随机、对照临床研究表明，选择性NR2B拮抗剂MK-0657对于难治性抑郁患者具有抗抑郁效果。有关MK-0657的Ⅱ期临床试验也在进行中。特异性NMDA受体亚型NR2B拮抗剂可产生快速有效的抗抑郁效果，且不良反应少，是抗抑郁药物研究的重要方向。
3.4 其他NMDA受体拮抗剂Lanicemine(AZD6765)为非选择性低亲和力NMDA受体拮抗剂，最初被用来治疗中风。2013年及2014年的2项随机、对照、双盲的临床研究均表明，静脉注射AZD6765可产生快速的抗抑郁效果，且无精神样不良反应；单次给药起效迅速，但维持时间短，重复给药后维持时间延长[28-29]。虽然在Ⅱ期临床研究中，AZD6765显示出和氯胺酮类似的快速抗抑郁疗效，但在Ⅲ期临床研究失败，导致该药的抗抑郁研究被终止。
美金刚(Memantine)为另外一种非选择性NMDA受体拮抗剂，目前主要用于治疗阿尔茨海默病。虽然美金刚与氯胺酮类似，可拮抗NMDA受体，但遗憾的是，并没有发现其具有抗抑郁作用。
4 结语氯胺酮快速抗抑郁作用的发现给抑郁症患者带来了巨大希望，但其精神样不良反应及潜在成瘾性限制了其临床应用。尽管如此，研究氯胺酮抗抑郁效果及相关机制仍有重要意义，可为快速、有效、安全的抗抑郁药物研发提供新靶点。NMDA受体拮抗剂(氯胺酮的代谢产物、右旋/左旋氯胺酮)、NMDA受体亚型调节剂(NR1调节剂、NR2B拮抗剂)被证明有与氯胺酮类似的抗抑郁效果，且无相关不良反应。因此，NMDA受体相关的抗抑郁药是新药研发的重要方向，有望为快速有效安全治疗抑郁症提供新的方案。
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