五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis (Turcz.)Baill.的干燥成熟果实。习称“北五味子”。味酸、甘，性温。归肺、心、肾经。始载于《神农本草经》，本品五味俱备，唯酸独胜，虽曰性温，但温而能润，上能敛肺气而止咳喘，下能滋肾水以固涩下焦，内能益气生津，宁心止烦渴，外能收敛止汗^[1]。中医中常用于久嗽虚喘、梦遗滑精、遗尿尿频、久泻不止、自汗盗汗、津伤口渴、内热消渴、心悸失眠，临床应用极为广泛。为进一步了解其配伍用药规律，我们就2015版《中国药典》含有五味子的成方制剂，将五味子药物配伍规律做一梳理，以对其现代研究和有关中成药配伍使用更加明确。

2015版《中国药典》收录1 493个成方制剂，其中有关五味子的成方制剂共有100个，所占比例约为0.067，对配伍中药的出现频次和剂量进行统计。同时参照《中药学》^[2]，对所收集中药的功效类别进行归类。我们将资料中的北五味子、南五味子、华中五味子、蒸五味子、醋五味子、酒制蒸五味子、酒五味子和五味子都统称为五味子^[3]，人参、红参统一为人参；炒枣仁、酸枣仁统一为酸枣仁；甘草、炙甘草、蜜炙甘草、水炙甘草、甘草浸膏统一为甘草；远志、制远志统一为远志；黄芪、炙黄芪、蜜炙黄芪统一为黄芪；半夏、清半夏、制半夏、半夏曲统一为半夏等。

使用Microsoft Office Excel 2007软件，统计各个成方制剂和单味制剂与五味子配伍的频次、频率，并进行录入其功效主治、中药类别、复方组成，计算出各种药物的使用频次。对频次大于20次的药物建立数据库，进行频次和剂量统计；然后将数据导入SPSS 20.0软件，进行系统聚类，建立树状图，根据所得树状图进行变量聚类分析。

文中频次，指在《中国药典》收载的所有成方制剂中，其各配方中与五味子配伍使用的某一种药物出现的总次数。如在所有成方制剂当中，地黄与五味子配伍使用出现的次数是47次等。文中频率，是指在所有的成方制剂中，配方中与五味子配伍的各味药物在成方制剂中出现的总次数作为总频次，而配方中同时具有某一种中药和五味子配伍，将这个配伍使用次数作为该药的频次，该药的频次与总频次的比值作为频率。如本文成方制剂中，各味中药与五味子配伍使用次数共有729次，其中地黄与五味子配伍次数共为47次，其频率为(47÷728)×100%=6.45%。

2015版《中国药典》中共有成方制剂和单味制剂1 493个，其中含有五味子的成方制剂共纳入100个，所占比例大约为0.067，配伍中药频次研究显示(Tab 1)，与五味子配伍频次由高到低依次是地黄47次、麦冬39次、茯苓38次、黄芪36次、甘草35次、当归23次、丹参23次、人参22次、枸杞子21次、川芎19次、山药19次、党参17次、远志16次、酸枣仁16次、陈皮15次、何首乌14次、牡丹皮13次、白芍12次、菟丝子12次、苦杏仁11次、玄参11次、红参10次、半夏10次、白术10次等，少于5次的忽略不计。

通过总结五味子配伍中药类别的情况(Tab 2)，发现五味子所在复方制剂中，主要与补气药、清热药、补血药、补阴药和补阳药这五类药物配伍使用。

对配伍频次高于20的中药，进行了其与五味子在成方制剂中的剂量范围及配伍比研究。结果如Tab 3所示，虽然五味子及其配伍药物在成方制剂中的剂量范围均非常大(数10倍之差)，但五味子与各中药的配伍比较为恒定，未超过1 :2。由此可知，对于五味子配伍频次高于20的药对，其剂量配伍比在成方制剂中都较为稳定。

通过聚类分析(Fig 1)发现，与五味子有关中成药的前20味高频中药(所涉及中成药100种)可以聚为5类，分别为:第一类主要为“清热类+补虚类”，包含半夏、白术、玄参、菟丝子、白芍、丹皮、赤芍；第二类主要为“理气补气类+安神类”，包含陈皮、何首乌、酸枣仁、远志、党参；第三类主要为“活血化瘀类+补气补血类”，包含丹参、当归、川芎、山药、枸杞子；第四类主要为“补气类+利水渗湿类”，包含黄芪、甘草、麦冬、茯苓、人参；地黄分为生地(清热凉血药)和熟地(补血药)，既具有清热凉血、养阴生津，又有补血养阴、填精益髓的功效，其与五味子益气生津、补肾宁心具有很相近的药效，所以单独归为一类。

Fig 1 Cluster analysis results of more than 10 times frequency drug in Schisandra chinensis prescription of "Chinese Pharmacopoeia"

图选项

对于与五味子配伍频次高于20次的药物，我们将其与五味子组合成药对，并对该药对的现代配伍研究进行了总结。

五味子敛肺滋肾，上能敛肺气，下能滋肾阴。熟地黄长于益精填髓，二药合用为滋补肺肾、纳气平喘、补涩结合、生津敛汗、宁心安神的常用配伍。二药补收配伍，还能补肾固精、涩精止遗。五味子酸涩性温，能补肾涩精止遗，熟地黄甘温质润，长于填补肾精，二药配伍用补肾涩精，标本兼顾，常用来治疗肾精不固之遗精滑精，或肾精不足之耳鸣、腰膝酸软、阳痿、不育不孕。若治疗阴虚火旺、精关不固之梦遗，可与黄柏、麦冬、枸杞子、山茱萸、天冬、莲须等同用，如张春蕾等^[4]研究了七味都气丸(主要是熟地黄400 g、醋五味子150 g、制山茱萸200 g、茯苓150 g等)可明显延长果蝇平均寿命和最高寿命，也可改善D半乳糖(D-Galactose, D-gal)致衰小鼠学习记忆能力，起到抗衰老的作用。薛峰等^[5]证实，天王补心丸(地黄200 g、丹参25 g、当归50 g、石菖蒲25 g、党参25 g、茯苓25 g、五味子50 g等)能减少阴虚模型小鼠自主活动次数，缩短小鼠睡眠潜伏期，延长小鼠睡眠时间，与五味子和地黄的配伍功效有很大的关系。

麦冬为是一味常用滋阴中药，具有润肺生津、养阴清热的功效，人参有大补元气、生津止渴、挽救虚脱之功，还能益心气、安心神、疗失眠，二药与五味子合用构成著名方剂生脉饮。三药合用共奏生津复气、存阴止汗、养阴生津、益气复脉之效。锄景文等^[6]用生脉胶囊(麦冬660 g、五味子330 g、红参330 g)治疗慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)可逆转左室重构，改善心脏功能，组织心衰的发展，其作用与卡托普利的相同。喇素荣^[7]证实，生脉胶囊改善患者心衰症状较曲美他嗪更为有效，其配合抗心衰常规治疗可有效缓解CHF患者临床症状。此外，马会霞等^[8]发现，五味子和麦冬药对煎液对受试小鼠具有镇痛、抗应激的作用。

茯苓，味甘淡，性平，入心、肺、脾、肾经，有利水渗湿、健脾补中、宁心安神之功效，为淡渗利水、健脾和胃、宁心安神之要药。若与他药配伍成对，则妙用无穷。配利药，则祛湿之功更长；配补药，则健脾之效益显；配敛涩之药，则涩精止遗；配行散之药，则利水行湿；配寒药则寒，配热药则热。齐晓环等^[9]在《太平圣惠方》(是一部有较高临床实用价值的大型方书，书中有关肝气虚证的记载较多)中总结出善用茯苓与五味子组成药对治疗肝气虚证，且善以风药治疗肝气虚证。张军等^[10]发现，苁蓉益肾颗粒(酒制五味子360 g、茯苓180 g、酒苁蓉360 g等)对肾虚型慢性肾小球肾炎蛋白尿有较好的治疗作用，其还是治疗肾虚型慢性疲劳综合征的有效中药制剂。

此组药物配伍运用较为广泛。黄芪补肺益气，用治肺气虚弱、咳喘气短，常配五味子同用，具有敛肺止咳平喘之功效。又黄芪益气健脾，五味子其性酸甘，能益气生津止渴，治疗阴虚内热、口渴多饮之消渴证。黄芪具有健脾益气之功，五味子具有宁心安神之效，二者相配，还可用于心悸、失眠、多梦等，常与酸枣仁、茯神、远志等合用，常与白术同用。如十味消渴胶囊、人参养荣丸、参芪五味子片(胶囊)、柏子养心丸(片)、益心舒胶囊等36个方剂。燕菲等^[11]证明，五味子提取物和黄芪多糖通过协同提高对乙酰氨基酚致肝损伤小鼠肝脏的还原性谷胱甘肽和抗氧化水平，降低血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)和谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)水平，减轻肝组织细胞的损伤，当五味子提取物单独作用时，其降酶保肝的作用并不明显，而与黄芪多糖配伍后，便表现出明显的肝保护作用。杨觉民等^[12]利用五味子联合黄芪饮片治疗慢性乙型肝炎的反弹概率明显小于五味子制剂联合水飞蓟素类保肝药。两味中药联合使用可增强肝脏的解毒功能，降低ALT，促进肝糖原生成和蛋白质的合成代谢，提高机体免疫能力，保护肝细胞，抑制肝纤维化，促进肝细胞再生，有利于肝细胞功能的恢复。

甘草是中药复方中使用频率很高的一味药，具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药等功效，常以佐使入药，临床应用颇广，故有“国老”之称。而五味子与甘草常用的中成药有人参养荣丸、小青龙合剂、天王补心丸、利肝隆颗粒等35个方剂。现代药理研究表明，甘草具有保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、免疫调节等多种生物活性。甘草和五味子是传统的解毒、保肝中药，可有效修复受损肝细胞，清除体内自由基。周建明^[13]就甘草调和诸药的配伍机制研究发现，可能与其参与对细胞色素P450 3A4的诱导表达，进而使与其同服的其他中药或中药复方中的毒性成分的代谢加速，起到缓和药性、调和诸药的目的。张锦楠等^[14]研究表明，甘草和五味子使大鼠肝微粒体CYP450水平均明显提高，其对丙咪嗪的体外代谢速率明显加快。研究显示，甘草和五味子对大鼠CYP450有诱导作用，因此当二者合用时，更应注意药物与药物发生相互作用。

人参具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津养血、安神益智的功效。药典共收录人参与五味子配伍的中成药有生脉饮、人参养荣丸、玉泉颗粒等32个方剂。李惠贤^[15]验证了人参五味子汤(人参、五味子等)加减治疗小儿哮喘缓解期(肺脾气虚证)疗效显著。孙福仁等^[16]证实，人参五味子片(人参、五味子、丹参等)对小鼠酒精性肝细胞损伤具有良好的保护作用，且疗效优于单味药，可改善小鼠酒精性肝细胞损伤。孙靖辉等^[17]发现，人参与五味子共煎能明显提高衰老模型小鼠学习和记忆能力，具有明显的抗氧化与促智作用，且疗效明显强于人参和五味子单煎水提液。

当归具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效，与五味子配伍使用能补敛肺气、补血活血、润肺止咳。如归宁康片具有补肾助阳、调补冲任、益气养血、安神解郁的功效。当归甘温补血，为生血、活血之主药，使气血各有所归，与五味子相配伍，治疗血气大亏、体虚遗精、梦遗滑精、健忘等。李雪梅等^[18]证实，天王补心丸(五味子50 g、当归50 g、丹参25 g、石菖蒲25 g、党参25 g、茯苓25 g等)对失血性血虚模型及化学损伤性血虚模型小鼠具有一定的补血作用，并且证明其具有镇静催眠的药理作用。张洪亮等^[19]给大鼠灌胃不同浓度五味子与当归合剂，结果显示可明显延长缩爪反应潜伏期，表明该合剂可能具有镇痛作用。周学华等^[20]同样用五味子和当归合剂验证了其对慢性痛模型大鼠具有镇痛作用。

丹参作为一种传统中药，长期记载于《中国药典》中，且成为我国第1个被列入美国药典的中药^[21]。丹参具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效。甘宏伟等^[22]报道，丹参五味子汤(丹参、五味子、麦冬等)在冠心病室性早搏临床试验中具有良好的治疗效果，毒性少，益处多，能在临床中大量运用。王胜春等^[23]利用四氯化碳(carbon tetrachloride, CCl₄)和D-氨基半乳糖(D-galactos samine, D-GlaN)多次注射，造成2种慢性肝损伤模型，五味子与丹参配伍的生化结果与组织形态学结果显示，其治疗作用明显强于五味子，明显抑制纤维组织增生作用是其特点，说明两药配伍有协同增效作用。

枸杞子具有滋补肝肾、益精明目之功效。能养阴补血、滋补肝肾、益精明目，主治肝肾阴虚、精血亏损等症。阴虚令人心烦，血虚神失所养，故易患失眠，枸杞、五味子合用，既能滋养肝肾，又可益气生津。五味子、枸杞都有强壮体质、增强免疫、抗衰老等作用。董玉德^[24]在临床试验中发现，枸杞五味子酒(枸杞子100 g、北五味子150 g)治疗顽固性失眠效果颇佳。纪丽莎等^[25]建立CCl₄诱导的鸭肝损伤模型，灌服枸杞多糖与五味子使血清中的ALT和AST降低，降低总胆红素(total bilirubin, TBI)的含量，而枸杞子对实验性肝损伤有一定的保护作用，与五味子配伍效果更明显，这一作用机制可能与抗细胞氧化损伤有关。

五味子味酸、甘，性温。五味子与其他药物合用效果倍增，如与补阴药地黄合用可滋补肺肾、纳气平喘、补涩结合、生津敛汗、宁心安神；与滋阴(麦冬)补气(人参)药合用具有生津复气、存阴止汗、养阴生津、益气复脉之效；与利水渗湿药茯苓合用有淡渗利水、健脾和胃、宁心安神、利肺止咳之效；气行则水行，气滞则水停，有形之血不能自生，生于无形之气，与补气(黄芪)补血(当归)药合用具有益气健脾、生津止渴、补敛肺气、益气养血之效；与活血(丹参)补血(当归)药合用具有通利血脉、促进血行、消散瘀血、生血活血之效。五味子与各中药的配伍比较为恒定，其剂量配伍比在成方制剂中也较为稳定，不超过1 :2。五味子配伍其他药物类别主要以“清热类+补虚类”、“理气补气类+安神类”、“活血化瘀类+补气补血类”、“补气类+利水渗湿类”四类为主，而地黄分为生地(清热凉血药)和熟地(补血药)，既具有清热凉血、养阴生津，又有补血养阴、填精益髓的功效，其与五味子益气生津、补肾宁心功效相近，所以单独和五味子配伍同样具有很好的疗效。

五味子也是一味临床的常用药，本文研究属于中成药制剂配伍规律的研究。通过人工查阅药典，结合计算机建立数据库来收集和整理资料，用归类统计对含五味子的制剂进行了系统性的分析。对五味子的常用配伍结构、配伍规律、和配伍技巧进行了整理，从而进一步丰富和充实了复方配伍的理论基础，从多种角度分析了配伍组方的复杂性，为五味子配伍的深入研究与现代制剂开发提供参考。

本文通过五味子配伍的常用药对剂量发现，五味子与各中药的配伍比的中位值在1 :1至1 :2之间，但也有低于或高于该配比的中药存在，为此，我们筛选出了五味子常用配伍药物的剂量比值低于1 :1的代表成方制剂消渴平片，以及比值高于1 :2的代表成方制剂天王补心丹丸。消渴平具有益气养阴、清热泻火、益肾缩尿功效，主要用于治疗糖尿病。本方虽有使用五味子，但却为用量最少的药物，分析该方配伍规律可知：生地黄可清热凉血，下达肝肾，具有养阴增液的功效；知母上济肺胃，具有泻火生津、滋阴润燥的功效；二者为君药，合用可除气分火、泻血分热。玉竹生津止渴、养阴润燥，黄连可开通郁结、泻火除烦，地骨皮可清除肺、肝、肾的虚热；三者为臣药，可起到养阴润燥、清热生津的功效。人参可止渴生津；丹参可清血热、活血化瘀、贯通气血；枸杞子专补阴津；五味子益气敛阴；四者为佐药，起到益气养阴、活血化瘀、通畅血脉的功效。由上述方解可知，五味子在消渴平中仅发挥佐使药的作用，用量最少，继而与本方中的其他药物配伍比值均小于1 :1。天王补心丹丸为安神剂, 具有滋阴清热、养血安神之功效，主治心悸怔忡、虚烦失眠、神疲健忘。本方中五味子用药剂量仅次于生地黄，分析该方配伍规律可知：本方重用生地黄滋阴清热、生津除烦，为君药；五味子益气敛阴；天冬、麦冬、玄参助君药养阴清热，为臣药；当归、人参益气养血；酸枣仁、柏子仁养心安神；茯苓、志远交通心肾；丹参清心活血；朱砂镇心安神，兼顾其标，共为佐药；桔梗载药上行入心，为使药。诸药共用滋阴养血、补心安神之功。由上述方解可知，五味子在天王补心丹丸中发挥臣药作用，用量仅次于君药生地黄，继而与本方中的其他药物配伍比值均大于1 :1。

目前还存在以下问题:①五味子成方制剂的物质基础较复杂，在体内是否有新化合物或降解产物产生，从而表现出新的药理活性，有待于我们深入研究；②要对于五味子配伍使用的具体作用靶点和起效过程明确化，从而为配伍后药物的综合作用得出合理解释；③由于中药本身化学成分复杂，利用现代分析手段，结合中药谱效关系来推测复方配伍药效的物质基础，从而在复方化学成分与药理活性之间构建起一定联系，并通过化学分离及药效学验证，真正明确中药复方配伍作用的机制。

( 致谢: 本文在重庆市高校中药新药筛选重点实验室完成，感谢实验室全体老师和同学的指导与帮助！)