2. 南京中医药大学 江苏省中药功效物质重点实验室,江苏 南京 210023;
3. 南京中医药大学 中药品质与效能国家重点实验室(培育),江苏 南京 210023
2. Jiangsu Key Lab for Functional Substance of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China;
3. State Key Lab Cultivation Basefor TCM Quality and Efficacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
肝脏是机体最重要的代谢和解毒器官,各种致病因子损伤肝脏时,肝脏的正常生理和生化功能将会减弱,最终导致肝病的发生[1]。根据持续时间肝损伤分为急性和慢性损伤。急性肝损伤严重时,肝细胞大量坏死或凋亡,导致肝细胞数量急剧衰减,最终引起急性肝衰竭[2]。慢性肝损伤是由于炎症或细胞内应激反应(如内质网应激和线粒体应激)导致的长期肝脏损伤。常见的慢性肝损伤包括酒精和非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化等。急性和慢性肝损伤均能导致肝细胞死亡,一般伴随血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)水平的升高。慢性肝病中持续性的肝细胞死亡将诱发炎症、肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)活化并转变成肌成纤维细胞,最终发生肝硬化和肝细胞癌[3]。因此,抑制急性、慢性肝损伤中的肝细胞死亡是修复肝脏或抑制继发性炎症和纤维化的重要治疗策略[4]。新近研究发现,肝细胞存在程序性坏死(necroptosis)这一新的死亡形式,并且在急、慢性肝损伤中扮演重要角色。该文对近年来这一方面的研究进展作一综述,旨在为肝病的病理机制与相关治疗药物的研究提供新的视角。
1 细胞程序性坏死的特征与调控机制2005年,Degterev等[5]正式提出一种受信号分子调控,使细胞在缺乏半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)的情况下死亡,具有典型坏死样形态的新型细胞死亡形式,即程序性坏死。虽然程序性坏死与凋亡有共同的上游分子机制,但是两者结果不同。程序性坏死的最终结果是线粒体功能障碍,细胞器及细胞肿胀破裂,质膜透化,细胞内含物漏出,周围组织产生炎症反应。与凋亡相区别的是,程序性坏死不影响核固缩,不产生核小体DNA片段[6]。
现已发现,死亡受体(death receptor, DR)超家族、Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)等可执行程序性坏死,其中研究最广泛的是死亡受体超家族诱导的程序性坏死。死亡受体超家族包含肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1)、自杀相关因子(factor associated suicide, Fas)、DR3、DR4等[7]。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)是启动程序性坏死最重要的因子[8]。TNF-α与细胞膜上TNFR1结合,募集细胞内多种蛋白形成复合体Ⅰ。复合体Ⅰ包括TNF受体相关死亡结构域(TNF receptor associated death domain, TRADD)、受体相互作用蛋白激酶1(receptor interaction protein kinase 1, RIPK1)、TNFR相关因子2(TNF receptor factor 2, TRAF2)、TRAF5、胞内凋亡蛋白抑制因子1(cellular inhibitor of apoptosis protein, cIAP1)、cIAP2以及泛素酶复合体。复合体Ⅰ中RIPK1泛素化将激活NF-κB或丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号,进而抑制细胞死亡。当复合体Ⅰ中的TNFR1解离时,RIPK1发生去泛素化,并与RIPK3、TRADD、Fas死亡结构域相关蛋白(fas associated death domain, FADD)及caspase-8形成复合体Ⅱ。复合体Ⅱ中的caspase-8切割RIPK1,使其失活,RIPK3无法磷酸化,细胞将发生凋亡。如果caspase-8被敲除或抑制,去泛素化的RIPK1和RIPK3通过它们的RIP同型作用结构域(RIP homology interaction motif, RHIM)相互作用,形成一种募集激酶MLKL(mixed-lineage kinase domainlike, MLKL)的复合体[9]。MLKL被RIPK3激活后,磷酸化的MLKL形成四聚体靶向线粒体,产生大量的活性氧簇(reactive oxygen species, ROS),导致线粒体通透性改变[10-11]。另有研究表明,MLKL可诱导细胞毒性的钙或钠离子流,随后转移到细胞膜,导致膜破裂[12]。对于程序性坏死最终是通过线粒体ROS途径,还是依赖于MLKL诱导形成的通透性孔道,导致细胞死亡尚存在争议,有待于进一步研究揭示。
2 急性肝损伤中的肝细胞程序性坏死 2.1 药源性肝损伤药物诱导的肝损伤具有复杂的临床特征,缺乏客观的诊断方式。大多数的药物靶向何种肝脏细胞并不明确,本文主要对研究较成熟的对乙酰氨基酚(acetaminophen, APAP)所致的肝损伤进行总结。APAP使用过量时,可通过影响CYP450系统,进而引起肝细胞毒性,常致急性肝细胞损伤甚至急性肝衰竭。APAP诱导的细胞死亡一直被认为是坏死性的,不依赖于caspase和TNFR。这种死亡方式将导致线粒体功能障碍和ROS产生、ATP消耗、线粒体通透性改变。近来人们认识到,APAP导致的肝细胞死亡是一种细胞坏死的调节性模式,即程序性坏死[13]。
小鼠APAP模型与药物所致的人肝损伤中,肝细胞程序性坏死程度都明显增强,肝功能受损。临床研究发现,APAP诱导的肝衰竭病人肝细胞中出现了程序性坏死特异性标志物,即磷酸化的MLKL,且其磷酸化程度伴随不同程度的肝细胞坏死,提示肝细胞程序性坏死可能诱导APAP所致的人肝衰竭,而抗癌药物达拉菲尼(也是一种RIPK3抑制剂),可以抑制APAP造成的人肝细胞程序性坏死[10, 14]。Zhang等[15]发现,小鼠腹腔注射APAP(300 mg·kg-1)1 h后,肝脏发生急性衰竭,RIPK1大量表达;给予RIPK1选择性抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)预处理,肝细胞坏死减少,肝细胞存活率明显提高,急性肝衰竭得到明显改善。进一步研究发现,这些作用与JNK磷酸化及Bax易位被抑制相关。另有研究表明,Nec-1可通过减少肝细胞中ROS的生成,改善APAP所致的肝细胞程序性坏死[16]。利用RIPK3全敲除小鼠的APAP模型,Ramchandran等[17]发现,APAP作用6 h后,RIPK3全敲除明显减轻APAP(200~300 mg·kg-1)的肝毒性;在APAP作用24 h后,RIPK3全敲除对肝脏的保护作用不明显。此外,Deutsch等[18]报道,RIPK3全敲除具有抗APAP(700 mg·kg-1)毒性作用,并且小鼠存活率升高。以上结果提示,实验条件(如APAP制备不同)以及小鼠品系不同造成了结果差异,但均表明RIPK3缺失能够减轻APAP的肝毒性。因此,药物调节程序性坏死关键因子RIPKs水平可以成为减轻药源性肝损伤的一个有效策略。然而,Dara等[19]使用MLKL敲除小鼠,给予APAP(300 mg·kg-1)处理,肝损伤并未明显减轻,这与临床研究APAP诱导的肝衰竭病人肝细胞中MLKL表达异常的结果相悖,提示我们动物的基因型与人存在一定的差异性,APAP所致的肝细胞坏死可能还依赖于其他机制。因此,需要进一步研究并详细阐明肝细胞程序性坏死在APAP诱导的肝损伤中的作用。
2.2 免疫性肝损伤刀豆蛋白A常用于诱导免疫性急性肝损伤。刀豆蛋白A可以直接激活T细胞,通过免疫系统靶向肝细胞,随后巨噬细胞、枯否细胞活化,并募集单核细胞至肝脏,造成肝损伤[20]。除了免疫细胞,肝窦内皮细胞通过介导肝脏血液的高凝状态和炎症应答参与肝损伤[21]。研究发现,小鼠静脉注射刀豆蛋白A(25 mg·kg-1),感染后的早期出现肝细胞凋亡,后期出现大量的肝细胞坏死。刀豆蛋白A感染期间肝细胞内caspase几乎没有活性,其诱导的细胞死亡形式主要是坏死性的[22]。
体内研究发现,在小鼠感染刀豆蛋白A前尾静脉注射Nec-1,与对照组相比,血清中ALT与AST水平及致死率明显下降[23]。Jouan-Lanhouet等[24]在小鼠感染刀豆蛋白A前给予Nec-1处理15 min,发现血清中ALT水平下降50%,组织损伤也明显减轻;另外,聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)的活化减少,表明PARP-1或许是RIPK-1的下游因子。后期研究发现,RIPK1与PARP-1的抑制可以降低肝细胞白介素-33(interleukin-33, IL-33)的表达,减轻肝细胞程序性坏死。因此,抑制IL-33介导的过度性炎症反应或许是减轻肝细胞程序性坏死的重要举措。Deutsch等[18]发现,在刀豆蛋白A致肝损伤模型中,RIPK3的敲除使小鼠肝损伤减轻。然而,有临床研究表明MLKL在自身免疫性肝炎病人的肝脏中上调并且活化,其不依赖RIPK3,而是通过转录因子STAT1影响促炎症因子干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ),发挥细胞毒性作用[25]。最新研究发现,MLKL的敲除使刀豆蛋白A所致的小鼠肝损伤有所减轻。有趣的是,在刀豆蛋白感染肝脏后,RIPK1和MLKL蛋白表达增加,而RIPK3的蛋白表达没有变化,与临床研究结果一致[26]。我们推测,程序性坏死可能存在其他的调节因素。MLKL除了介导经典的RIPK3依赖性程序性坏死,还可以介导非典型的程序性坏死途径,这为临床治疗免疫性肝损伤的新药研发提供了新的实验依据。尽管程序性坏死的调控机制需要深入研究,但是其对免疫性肝炎防治具有重要的临床价值。
3 慢性肝损伤中的肝细胞程序性坏死 3.1 酒精性脂肪肝病酒精性脂肪肝病(alcoholic fatty liver disease, AFLD)是过量饮酒引起的肝细胞损伤性疾病。长期酒精摄入可以导致肝脏脂肪变性,诱导脂肪性肝炎,表现为炎症反应、细胞死亡、肝脏纤维化,最终导致肝硬化甚至肝细胞癌。目前,已有研究发现,乙醇暴露诱导肝细胞程序性坏死,酒精性脂肪肝的发生、发展与肝细胞程序性坏死密切相关。
有研究报道,AFLD病人的肝脏组织中RIPK3的表达异常,肝脏出现一系列的病理改变如肝细胞脂质聚集、转氨酶升高[27]。在酒精喂养的小鼠肝脏中,RIPK3大量表达,肝脏中央静脉周围组织呈RIPK3阳性染色,而RIPK3全敲除小鼠的血清ALT水平下降、脂肪变性程度得到改善[27-28]。Bakhautdin等[29]研究发现,在酒精喂养的小鼠肝脏中,血红素加氧酶-1可以通过降低RIPK3的表达,减轻肝细胞坏死,改善肝损伤。此外,与对照组相比,RIPK3敲除小鼠肝组织的甘油三酯、TNF-α水平下降,炎症细胞数量减少,肝脏损伤得到改善,此过程依赖于细胞色素P450 2E1(CYP2E1)介导的乙醇代谢。另有研究发现,姜黄素改善酒精诱导的肝细胞程序性坏死;深入的机制研究发现,Nrf2敲低使RIPK3异常表达,加剧酒精性肝损伤,削弱了姜黄素对肝细胞程序性坏死的抑制作用,说明其依赖于Nrf2/p53途径[30]。现有的研究结果直接表明,RIPK3是一个关键的致肝损伤因子,并明确了肝细胞程序性坏死参与调节酒精性脂肪肝的病理进程,其可能通过抑制肝细胞的炎症及脂肪变性,减轻酒精性脂肪肝程度。RIPK3特异性抑制剂的研发将有利于AFLD的防治。
3.2 非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)与基因、环境、代谢应激等相关,其疾病谱包括肝脏单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化甚至肝细胞癌。NAFLD的发病机制目前还未完全阐明[31]。
研究表明,NASH的病人肝组织中RIPK3和p-MLKL表达增加,而RIPK3敲除明显减轻蛋氨酸-胆碱饮食小鼠的脂肪变性和炎症反应[32]。在甲硫氨酸-胆碱缺乏的NASH小鼠模型中,RIPK3表达增加,并且RIPK3的激活由JNK活化介导。有趣的是,肝脏特异性caspase-8敲除小鼠在正常饮食时,肝脏中RIPK3表达增加,肝损伤加重[33]。这可能是在胚胎敲除的动物模型中出现了代偿性反应,但是其机制尚不清楚。Alfonso等[32]发现,RIPK3基因敲除可减轻高脂饮食诱导的大鼠肝损伤;后续的体外研究发现,大鼠原代肝细胞中RIPK3的缺失可抑制氧化应激诱导的肝细胞程序性坏死。此外,抑制caspase并不能阻止TNF/CHX诱导的肝细胞凋亡,对肝细胞程序性坏死的研究造成一定的影响。这可能是由于蛋氨酸-胆碱缺乏造成的胰岛素抵抗异常,以及免疫组化中使用的抗体是非特异性结合的。这也提示我们蛋氨酸-胆碱缺乏模型不是理想的NASH模型,使用优良的动物模型及特异性抗体,将有利于我们更好地探究肝细胞程序性坏死。另外,NAFLD的发生与发展受多种复杂因素影响,目前肝细胞程序性坏死在NAFLD病理进程中的详细机制尚不清楚,如能了解肝细胞程序性坏死在NAFLD发生发展各个阶段的具体机制,以及与其他信号通路之间的相互作用,就可以通过抑制肝细胞程序性坏死,减轻高脂饮食诱导的肝损伤,为抗NAFLD研究提供新思路。
3.3 肝纤维化肝纤维化是多种慢性肝病的共同病理过程,是肝脏损伤后自我修复的代偿性反应。肝损伤时,坏死的肝脏实质细胞释放多种促炎症因子,以旁分泌途径刺激HSC,使其大量增殖并活化,分泌大量细胞外基质成分形成纤维化。随着程序性坏死在肝病中的研究不断增多,程序性坏死在肝纤维化中的作用研究成为新的热点。
最近研究发现,程序性坏死可以调节肝细胞死亡而加重肝纤维化。体内研究发现,小鼠给予蛋氨酸-胆碱缺乏饮食8周后,肝脏中Ι型胶原明显增加,出现纤维化。Caspase-8敲除后,伴随大量的RIPK3表达,肝脏纤维化明显加剧。然而caspase-8/RIPK3双敲除小鼠的肝纤维化明显改善,表明程序性坏死加剧NASH诱导的肝纤维化。进一步研究发现,四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)诱导肝细胞程序性坏死,但是caspase-8/RIPK3双敲除并未明显改善CCl4导致的小鼠肝纤维化[33]。因此,RIPK3或许介导了脂肪肝相关的纤维化。
Choi等[34]研究发现,褪黑激素可以降低CCl4诱导的大鼠纤维化肝脏中RIPK1、RIPK3、MLKL的表达,还可以抑制HMGB-1、IL-1α的表达。这表明褪黑激素可以通过抑制程序性坏死相关的炎症信号传导,改善肝纤维化。体内实验发现,诱导细胞死亡的化学性抑制剂PJ34(PARP-1抑制剂)和Nec-1能够降低肝细胞特异性的IL-33的表达,从而减轻肝细胞程序性坏死造成的肝纤维化损伤[35]。由此可见,抑制肝细胞程序性坏死能够减轻肝纤维化,这一作用可能与抑制炎症应答相关因子如IL-1、IL-33的表达有关,说明Nec-1具有抑制过度炎症应答的作用,其对抑制肝纤维化等慢性肝损伤中的炎症具有良好的应用前景。有研究结果指出,活化型HSC、肝窦内皮细胞中RIPK1、RIPK3大量表达[35-36]。肝脏非实质细胞或许也存在程序性坏死现象,进而诱导肝损伤。因此,RIPKs的缺失对肝脏的保护作用是由于肝细胞内在机制,还是通过影响其他肝脏细胞产生的,尚需进一步研究。但不可否认的是,肝细胞程序性坏死在不同病因诱导的肝纤维化进程中的作用举足轻重。
4 结论综合已有的研究发现,肝细胞程序性坏死在急性和慢性肝损伤的发生与发展过程中均发挥着重要作用,其关键性调节因子RIPK1、RIPK3、MLKL可能有助于为临床肝病治疗的药物筛选提供新的靶标。然而,目前人们对肝细胞程序性坏死的认识尚不全面,如研究肝细胞程序性坏死的动物模型都是在caspase抑制或敲除条件下建立的,对于生理情况下程序性坏死如何发生尚不清楚;肝细胞程序性坏死与其他信号通路之间存在怎样的相互作用,仍有待加深思考与探究。此外,程序性坏死对肝脏中不同类型的细胞是否作用也不同;药物对细胞程序性坏死的作用是否是多方面的。有关程序性坏死在肝损伤中的研究还存在许多不足,随着对程序性坏死的机制及其功能全面而深入的研究,细胞程序性坏死将有可能成为治疗肝脏疾病的一个新方向,而开发出能够靶向调节不同细胞类型程序性坏死功能的药物,将为肝病防治带来新的突破。
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