药物进入机体后,需经过一系列的体内过程方可到达靶标位置发挥其药理作用,这一生物转化和转运过程依赖于体内的药物代谢酶和药物转运体。药物代谢酶介导代谢消除,转运体则参与药物的吸收、分布和排泄,二者共同调控药物的体内过程;一旦发生改变,极有可能影响到药物与靶标的结合,最终造成药理和毒理上的变化。因此,研究个体间药物代谢酶和转运体的差异对于确保安全、有效用药极为重要,也受到医药工作者的广泛关注。
遗传多态性是影响基因表达的一个重要因素,也由此兴起了药物基因组学,其从基因表达的源头(即转录模板)上揭示了基因表达差异的原因;对其研究能部分解释某些病患在治疗剂量下出现药物疗效不足(如氯吡格雷)或毒性反应(如别嘌呤醇)等,为个体化医疗提供理论基础。但遗传多态性与机体对药物应答的差异并不完全等同,基因表达不仅受“质”(即表达为活性高或低的蛋白)的影响,同时还受“量” (即表达或不表达蛋白,蛋白表达量的高低)的调控,后者可定义为表观遗传学调控,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、microRNA、染色体重塑等。microRNA作为一类短的非编码RNA,结合于mRNA 3′UTR区介导其降解或阻断蛋白翻译,是除遗传多态性外又一重要的调控机制。目前对microRNA在药物体内过程中的研究尚处于起步阶段,对其深入探讨有助于进一步了解药物应答和体内处置过程,为个体化医疗提供更多的理论依据。
1 microRNA的基本特点microRNA为一类长约22个核苷酸的非编码单链RNA,可调控哺乳动物体内60%以上蛋白编码基因的活性,并参与几乎所有已知的细胞过程。成熟microRNA在胞质内与其他分子共同组装为microRNA诱导的沉默复合体,通过碱基互补识别mRNA 3′UTR区的microRNA反应元件并与其结合,阻断蛋白翻译或直接降解mRNA。两种调控方式的阻断能力和阻断时间尚不明确,但部分研究认为,microRNA对蛋白翻译的阻断要早于mRNA降解,microRNA通过转录后调控基因表达可能更依赖于体内蛋白的多寡,而不是mRNA的含量[1]。
microRNA高度保守,其表达也具有细胞、组织特异性和时序性[2]。miR-171在拟南芥的花序、花组织中高表达,而茎叶组织中则无表达,提示microRNA的表达和分布可能决定了其功能的组织特异性。miR-1、miR-8、miR-12在果蝇幼虫期含量急剧增加,并在成虫期维持在较高水平,而所有阶段均存在的miR-9、miR-11含量急剧下降,提示不同microRNA在不同时期表达并发挥不同的调控功能。microRNA表达的时间、空间特异性在药物代谢过程中也可能发挥了其独特的作用。
2 microRNA调控体内Ⅰ相、Ⅱ相代谢酶药物进入体内后一般需经两相代谢过程。Ⅰ相代谢反应包括氧化、还原、羟化、水解等,在代谢酶作用下药物由非极性脂溶性化合物转化为极性且水溶性较高的代谢物,药物失活(如华法林)或由前体药物转化为具有活性的代谢产物(如氯吡格雷);后经Ⅱ相代谢酶催化,将代谢产物或未经Ⅰ相代谢反应的药物与内源性极性小分子共价结合,结合产物活性降低、极性增加且易于被排出。
细胞色素P450酶系(cytochrome P450,CYP450) 为主要的Ⅰ相代谢酶,受到多种microRNA调控[3-5](Tab 1)。
Drug-metabolizing enzyme | microRNAs |
CYP1A1 | miR-21, -221, -222, miR-892a |
CYP1B1 | miR-27b, miR-187-5p, miR-200c |
CYP2A3 | miR-126-5p |
CYP2A6 | miR-126-5p |
CYP2B6 | miR-25-3p, miR-504-5p |
CYP2C8 | miR-103, miR-107 |
CYP2C9 | miR-103, miR-107,miR-128-3p, miR-130b |
CYP2C19 | miR-29a-3p, miR-103,miR-107 |
CYP2D6 | miR-101,miR-128-2 |
CYP2E1 | miR-132, miR-212, miR-378, miR-552 |
CYP2J2 | let-7b |
CYP3A4 | miR-1, miR-27a, miR-34a, miR-148a, miR-298, miR-532-3p, miR-577, miR-627 |
CYP24A1 | miR-125b |
UGT1A1,1A3,1A6 | miR-491-3p |
UGT2B7,2B4,2B10 | miR-216b |
UGT2B15,2B17 | miR-376c |
SULT1A1 | miR-631 |
GST-π | miR-122, miR-133a,miR-133b, miR-186, miR-513a-3p |
CYP2家族是哺乳动物体内最大的CYP家族,其中CYP2C9、CYP2C19的个体间差异受到临床和基础工作者的广泛关注。CYP2C19是药物基因组学研究相对多的一类基因,但在解释机体间药物代谢差异时仍存在不足。RNA电泳迁移实验证实miR-29a-3p可靶定并直接结合CYP2C19转录本,HepaRG细胞内诱导miR-29a-3p高表达下调CYP2C19,并与人肝脏组织二者表达负相关[6],这可能是对药物基因组学的一个补充。CYP2C9参与代谢多种治疗窗窄的药物,如华法林、苯妥英,其表达受到miR-128-3p、miR-130b直接调控。细胞内转染miR-128-3p抑制CYP2C9的表达,化学诱导miR-128-3p上调或下调会引起CYP2C9表达的反向变化;HepaRG细胞转染miR-130b模拟物明显降低CYP450的表达,并可使其总体活性下降30%,而报告基因实验则为miR-130b结合CYP2C9 3′UTR区提供了直接证据[1]。
CYP3A4是目前认为含量最丰富、临床十分重要的药物代谢酶,广泛分布在人类肝脏、肠道,50%以上经代谢消除的药物受其调控。维生素D3处理人肿瘤细胞时,miR-27b、miR-298均可直接作用于CYP3A4 3′UTR区,并以此调节其表达[1]。肝脏miR-34a与CYP3A4表达负相关,男性肝脏miR-34a多于女性,而CYP3A4表达量则相反[7]。microRNA对CYP3A的调控机制有助于解释为什么转基因小鼠会出现CYP3A4的组织特异性表达。
主要在肝脏和肠黏膜层进行的Ⅱ相结合反应同样受到多种microRNA调控(Tab 1)。位于多数器官的内质网内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(uridine diphosphate-glucuronosyltransferase,UGT)是主要的Ⅱ相代谢酶,可特异性代谢多种内源性底物、环境中的毒性物质、药物(对乙酰氨基酚、阿片类、苯二氮类、非甾体抗炎药)等。UGT1A亚型的表达具有较高的个体差异。HuH-7细胞内转染miR-491-3p模拟物抑制UGT1A1、1A3、1A6 mRNA表达,抑制miR-491-3p时则UGT1A1 mRNA明显增加;与不表达miR-491-3p的肝组织相比,UGT1A3、UGT1A6 mRNA明显增加[1]。miR-216b可与UGT2B7、2B4、2B10结合,过表达miR-216b模拟物抑制HuH-7细胞内UGT2B7、2B10和Hep3B细胞内UGT2B4、2B10 mRNA、蛋白表达;而抑制内源性miR-216b则结果相反[8]。
某一特定药物代谢酶受到多种microRNA调控的同时,同一microRNA也会调控不同的药物代谢酶。CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 3′UTR区均含有miR-103、miR-107识别区域[1],提示二者可能在转录后调节整个CYP2C家族。同样,miR-126-5p可分别靶定CYP2A3、CYP2A6,并调控各自的表达[9]。microRNA还会同时调控不同的亚家族,miR-128可分别作用于CYP2C9、CYP2D6 3′UTR区,参与各自的体内过程[1, 10];高度保守的miR-27b直接作用于多个CYP基因,包括CYP1B1、CYP3A4[1]。绝大多数药物的体内代谢并不受到单一药物代谢酶的影响,而是受到多种代谢酶的同时调控,microRNA同时参与多种代谢酶的调控为研究该类药物的体内调控过程提供了新的研究角度,对其深入了解有可能进一步解释药物代谢个体间差异的原因。
3 microRNA调控体内药物转运体药物转运体在控制药物体内暴露量方面同样发挥极其重要的作用。作为一类跨膜蛋白,转运体介导药物和异生物质穿过生物屏障,参与药物的吸收、组织分布、排泄过程;同时,肝脏转运体也决定了有多少药物可以与肝脏的药物代谢酶发生相互作用,其在调控肠道药物和营养物质的吸收、肾小管对药物及其代谢产物的分泌和重吸收方面的重要性越来越受到人们的重视。人体内主要的转运体可分为两个亚家族,ATP结合级联(ATP-binding cassette,ABC)转运体和溶质载体(solute carrier,SLC)转运体,该两类转运体同样受到microRNA调控(Tab 2)。
Drug transporter | microRNAs |
ABCB1/P-gp | let-7g, miR-9, miR-19a/b, miR-21, miR-27a/b, miR-34b, microRNA-100, miR-122, miR-129-5p, miR-130a/b, miR-137, miR-145, miR-186, miR-200c, miR-214, miR-223, miR-298, miR-331-5p, miR-381, miR-451, miR-483, miR-495, miR-508-5p, miR-873 |
ABCA1 | miR-101, miR-135b |
ABCA2 | miR-205 |
ABCA5 | miR-205 |
ABCB1 | miR-129-5p |
ABCB5 | miR-340-5p, miR522 |
ABCB9 | miR-31 |
ABCC1/MRP1 | miR-122, miR-133a, miR-134, miR-145, miR-199a/b, miR-296, miR-326, miR-1291 |
ABCC2/ MRP2 | let-7c, miR-122, miR-297, miR-379 |
ABCC3 | miR-18a-3p, miR-27b-3p, miR-122, miR-125a-5p, microRNA-149, miR-192-5p, miR-193b-3p, miR-378a-3p, miR-665 |
ABCC4/MRP4 | miR-122, miR-124a, miR-506 |
ABCC5 | let-7a, miR-101, miR-125a, miR-128, miR-129-5p |
ABCC10 | let-7a/e, let-7g/i |
ABCE1 | miR-26a, miR-135b, miR-145, miR-299-3p |
ABCG1 | miR-129-5p |
ABCG2/BCRP | miR-21, miR-142-3p, miR-143, miR-145, miR-181a, miR-200c, miR-212, miR-302, miR-328, miR-487a, miR-519c, miR-520h |
ABCG5 | miR-200c |
SLC15A1/PEPT1 | miR-92b, miR-193a-3p |
SLC16A1/MCT1 | miR-29a, miR-29b, miR-124 |
SLCO1B3 | miR-92a |
SLC47A1 | miR-95 |
SLC29A1 | miR-30d |
SLC22A9 | miR-20 |
SLC13A2 | miR-1764 |
SLC35B4 | miR-1700 |
P-糖蛋白(P-glycoprotein,ABCB1/P-gp)转运体为ABC转运体的重要组成成分,作为一类药物外排蛋白,在多药耐药的发生发展中起到重要作用,发挥“门户”作用。miR-19a/b上调减少胃癌对化疗药物的敏感性,通过增加P-gp而加速化疗药物外排[1]。胃癌中miR-27b/CCNG1/p53/miR-508-5p轴通过靶定ABCB1、ZNRD1逆转多药耐药,对化疗敏感的组织miR-27b、miR-508-5p高表达提示二者可用于临床逆转多药耐药[11]。在乳腺癌中,miR-298通过下调P-gp增加耐药细胞对阿霉素的敏感性[12],miR-873则通过ABCB1调节乳腺癌细胞对顺铂、紫杉醇的敏感性[13];乳腺癌细胞转染miR-200c增加其对表柔比星化疗敏感性,ABCB1 mRNA、P-gp表达降低[1]。
ABCG2/BCRP为另一类耐药蛋白。miR-328可直接作用于ABCG2 3′UTR区,MCF-7药物敏感和耐药细胞内二者表达量负相关;MCF-7耐药细胞内转染miR-328表达载体后ABCG2蛋白表达量降低,而转染拮抗剂则使其升高;ABCG2表达量的变化与其3′UTR、蛋白编码区转录本含量正相关,提示miR-328通过调控mRNA降解干预蛋白表达[1]。耐米托蒽醌细胞内miR-487a表达下降;miR-487a可直接结合BCRP 3′UTR区负调控BCRP mRNA及蛋白,增加细胞内米托蒽醌蓄积,逆转乳腺癌的多药耐药;而抑制miR-487a则相反,增加BCRP表达诱导细胞耐药[14]。
SLC转运体为人体内另一类药物转运体,可将多种分子转移通过细胞膜。miR-193a-3p通过下调SLC15A1/PEPT1而降低肠道微生物菌群的炎症作用[15]。miR-124靶定SLC16A1/MCT1,下调其mRNA、蛋白,miR-124/SLC16A1通路可能会成为成神经管细胞瘤新的治疗靶标[1]。
与药物代谢酶类似,不同药物转运体会受到同一microRNA调控。miR-21通过调节多药耐药相关基因逆转肺癌的多药耐药,包括ABCB1/P-gp、ABCG2/BCRP[16]。let-7不同亚型会对不同的ABC发挥抑制作用,如let-7a与ABCC5、let-7a/e/g/i与ABCC10、let-7c与ABCC2、let-7g与ABCB1[1, 17]。miR-124在翻译水平抑制ABCC4表达,且可靶定SLC16A1,下调其mRNA、蛋白[1]。miR-129-5p直接结合ABCB1、ABCC5、ABCG1 mRNA[18],而miR-135b则可作用于ABCA1、ABCE1[19]。miR-145会对包括ABCB1、ABCC1、ABCE1、ABCG2在内的多种ABC蛋白发挥调控作用[1, 19]。减少miR-205对ABCA2、ABCA5的抑制作用可介导E2F1相关的药物耐受[20]。这提示,microRNA可通过同时调控多种转运体发挥宏观调控功能。
4 microRNA同时调控药物代谢酶和转运体某一特定的microRNA除单独作用于药物代谢酶或转运体外,还可同时对二者发挥调控作用。
miR-21作用于CYP1A1参与药物代谢的同时,还会改变P-gp调控肿瘤细胞的耐药性[1]。let-7除作用于多种ABC转运体外,仍会降低CYP2J2酶活而增强细胞凋亡[1]。CYP2D6、ABCA1、ABCC5均具有miR-101结合位点并受到后者负性调控[10, 19]。过量表达miR-122下调多药耐药相关基因ABCB1、ABCC及Ⅱ相代谢酶GST-π等,调节肝癌细胞对化疗药物的敏感性[21]。肾细胞转染miR-125b模拟物降低CYP24A1 mRNA、蛋白,而耐药的食道癌细胞内异常表达的miR-125a-5p在转录后负调控ABCC3[1, 22]。miR-128可作用于两类代谢酶CYP2C9、CYP2D6,而在卵巢癌、乳腺癌内通过下调ABCC5在化疗药物的耐受中发挥作用[1, 10]。乳腺癌细胞内miR-130b、miR-186表达情况与ABCB1、GST-π mRNA相反,miR-130b还可作用于CYP2C9参与药物代谢过程;双荧光报告基因实验表明,miR-186可与ABCB1 3′UTR区结合,转染miR-186下调ABCB1、GST-π mRNA和蛋白[23-24]。miR-133a、miR-133b可通过GST-π 3′UTR负调控其表达,肝细胞癌HepG2细胞转染miR-133a下调ABCC1使细胞对阿霉素敏感[25]。黑色素瘤细胞过量表达miR-200c,明显降低ABCB1、ABCG2、ABCG5表达,后者表达增高会逆转miR-200c诱导的黑色素瘤细胞增殖、迁移能力[14];而CYP1B1作为miR-200c的功能性靶标可介导肿瘤细胞对多西紫杉醇的耐药[26]。miR-212可靶定CYP2E1、ABCG2 3′UTR区,负调控二者表达[1, 27]。维生素D处理人肿瘤细胞时,miR-27b直接参与CYP3A4的表达调控,胃癌中miR-27b/CCNG1/p53/miR-508-5p轴靶定ABCB1、ZNRD1逆转多药耐药[1]。miR-29a、miR-29b沉默胰岛β细胞SLC16A1,而HepaRG细胞内诱导miR-29a-3p高表达会下调CYP2C19[1, 6]。肝脏内miR-34a与CYP3A4负相关,而骨肉瘤组织中miR-34b直接靶定ABCB1,诱导细胞凋亡,并增加细胞对化疗药物的敏感性[7, 28]。耐药的食道癌细胞内miR-378a-3p表达异常,转录后负调控ABCC3;CYP2E1 3′UTR区含有miR-378结合元件,在翻译后抑制CYP2E1[1, 22]。
药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程需药物代谢酶和转运体的共同参与,是影响个体间药物体内过程差异的重要因素;而特定microRNA同时从两个角度参与到某一药物的体内处置过程,提示microRNA可能会成为研究药物个体差异的一个极好的切入点,能够实现较为广泛的宏观调控。
5 总结与展望microRNA是调控机体状态的重要因素,能够通过调节蛋白编码基因的表达和其他表观遗传调控因子而参与多项体内过程,包括发育、细胞增殖、细胞分化、血细胞生成、免疫应答、应激、细胞凋亡、细胞死亡、细胞因子生成、神经退行性变、肿瘤形成等。人体内microRNA的表达状况及水平受到多种因素调控,包括运动、饮食、疾病状态等,能够一定程度上反映个体的机体状况,是对药物基因组学的有力补充,因此对其研究有助于进一步了解个体间差异。
有关microRNA对于药物处置作用的研究尚属一全新领域,虽然目前研究相对较少,但不断有数据证实microRNA确实参与调控药物体内处置过程[33, 4, 29-31]。microRNA与药物代谢酶、转运体之间可发挥交互调控作用,通过分别从microRNA对药物代谢酶的调控、对药物转运体的调控以及同时调控代谢酶及转运体的microRNA三个方向综合分析发现,一种药物在体内可能同时受到几种药物代谢酶、转运体影响,一种代谢酶或转运体会受到多种microRNA或其他因素调控,因此,一个亟需解决的难题是microRNA如何特异地调控药物处置。此外,目前的数据主要来源于细胞、体外组织模型,而在某种特定生理条件下,microRNA是否能明显影响代谢酶或转运体的表达?microRNA是否会造成药物处置的个体间差异?这些问题均要求研究人员采用更为复杂的动物模型和实验方法进行深入研究。
目前对药物代谢个体差异的研究集中于基因的多态性,而microRNA作为调控基因表达极为重要的因素,可补充药物基因组学在解释个体差异方面的不足,为合理用药提供新的更完善的理论基础。此外,对肿瘤的研究结果显示,microRNA参与肿瘤的发生发展并参与体内耐药过程,因此,不仅可以作为疾病诊断和预后的潜在生物标志物,还可作为治疗靶标开发新的肿瘤治疗药物或降低耐药行为。总之,随着对microRNA在药物体内过程研究的深入,有望实现人类对个体间差异的进一步了解,为合理用药和个体化用药提供理论基础。
[1] | Yu A M, Tian Y, Tu M J, et al. MicroRNA pharmacoepigenetics: posttranscriptional regulation mechanisms behind variable drug disposition and strategy to develop more effective therapy[J]. Drug Metab Dispos, 2016, 44(3): 308-19. doi:10.1124/dmd.115.067470 |
[2] | 王晓钰, 于曦, 王燕, 等. MicroRNAs:过敏性疾病的潜在新靶点[J]. 中国药理学通报, 2016, 32(5): 616-9. Wang X Y, Yu X, Wang Y, et al. MicroRNAs: potential new targets for allergic diseases[J]. Chin Pharmacol Bull, 2016, 32(5): 616-9. |
[3] | Yu A M, Pan Y Z. Noncoding microRNAs: small RNAs play a big role in regulation of ADME[J]. Acta Pharma Sin B, 2012, 2(2): 93-101. doi:10.1016/j.apsb.2012.02.011 |
[4] | Chen Y, Xiao J, Zhang X, et al. MicroRNAs as key mediators of hepatic detoxification[J]. Toxicology, 2016, 368-369: 80-90. doi:10.1016/j.tox.2016.08.005 |
[5] | Xie F, Ding X, Zhang Q Y. An update on the role of intestinal cytochrome P450 enzymes in drug disposition[J]. Acta Pharm Sin B, 2016, 6(5): 374-83. doi:10.1016/j.apsb.2016.07.012 |
[6] | Yu D, Green B, Tolleson W H, et al. MicroRNA hsa-miR-29a-3p modulates CYP2C19 in human liver cells[J]. Biochem Pharmacol, 2015, 98(1): 215-23. doi:10.1016/j.bcp.2015.08.094 |
[7] | Lamba V, Ghodke Y, Guan W, et al. microRNA-34a is associated with expression of key hepatic transcription factors and cytochromes P450[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 445(2): 404-11. doi:10.1016/j.bbrc.2014.02.024 |
[8] | Dluzen D F, Sutliff A, Chen G, et al. Regulation of UGT2B expression and activity by miR-216b in liver cancer cell lines[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2016, 359(1): 182-93. doi:10.1124/jpet.116.235044 |
[9] | Nakano M, Fukushima Y, Yokota S, et al. CYP2A7 pseudogene transcript affects CYP2A6 expression in human liver by acting as a decoy for miR-126[J]. Drug Metab Dispos, 2015, 43(5): 703-12. doi:10.1124/dmd.115.063255 |
[10] | Li J, Xie M, Wang X, et al. Sex hormones regulate cerebral drug metabolism via brain miRNAs: down-regulation of brain CYP2D by androgens reduces the analgesic effects of tramadol[J]. Br J Pharmacol, 2015, 172(19): 4639-54. doi:10.1111/bph.13206 |
[11] | Deng Y, Bai H, Hu H. rs11671784 G/A variation in miR-27a decreases chemo-sensitivity of bladder cancer by decreasing miR-27a and increasing the target RUNX-1 expression[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 458(2): 321-7. doi:10.1016/j.bbrc.2015.01.109 |
[12] | Bao L, Hazari S, Mehra S, et al. Increased expression of P-glycoprotein and doxorubicin chemoresistance of metastatic breast cancer is regulated by miR-298[J]. Am J Pathol, 2012, 180(6): 2490-503. doi:10.1016/j.ajpath.2012.02.024 |
[13] | Wu D D, Li X S, Meng X N, et al. MicroRNA-873 mediates multidrug resistance in ovarian cancer cells by targeting ABCB1[J]. Tumour Biol, 2016, 37(8): 10499-506. doi:10.1007/s13277-016-4944-y |
[14] | Ma M T, He M, Wang Y, et al. MiR-487a resensitizes mitoxantrone(MX)-resistant breast cancer cells (MCF-7/MX) to MX by targeting breast cancer resistance protein(BCRP/ABCG2)[J]. Cancer Lett, 2013, 339(1): 107-15. doi:10.1016/j.canlet.2013.07.016 |
[15] | Dai X, Chen X, Chen Q, et al. MicroRNA-193a-3p reduces intestinal inflammation in response to microbiota via down-regulation of colonic PepT1[J]. J Biol Chem, 2015, 290(26): 16099-115. doi:10.1074/jbc.M115.659318 |
[16] | Dong Z, Ren L, Lin L, et al. Effect of microRNA-21 on multidrug resistance reversal in A549/DDP human lung cancer cells[J]. Mol Med Rep, 2015, 11(1): 682-90. doi:10.3892/mmr.2014.2662 |
[17] | Boyerinas B, Park S M, Murmann A E, et al. Let-7 modulates acquired resistance of ovarian cancer to Taxanes via IMP-1-mediated stabilization of multidrug resistance 1[J]. Int J Cancer, 2012, 130(8): 1787-97. doi:10.1002/ijc.v130.8 |
[18] | Wu Q, Yang Z, Xia L, et al. Methylation of miR-129-5p CpG island modulates multi-drug resistance in gastric cancer by targeting ABC transporters[J]. Oncotarget, 2014, 5(22): 11552-63. doi:10.18632/oncotarget.v5i22 |
[19] | Borel F, Han R, Visser A, et al. Adenosine triphosphate-binding cassette transporter genes up-regulation in untreated hepatocellular carcinoma is mediated by cellular microRNAs[J]. Hepatology, 2012, 55(3): 821-32. doi:10.1002/hep.24682 |
[20] | Alla V, Kowtharapu B S, Engelmann D, et al. E2F1 confers anticancer drug resistance by targeting ABC transporter family members and Bcl-2 via the p73/DNp73-miR-205 circuitry[J]. Cell Cycle, 2012, 11(16): 3067-78. doi:10.4161/cc.21476 |
[21] | Xu Y, Xia F, Ma L, et al. MicroRNA-122 sensitizes HCC cancer cells to adriamycin and vincristine through modulating expression of MDR and inducing cell cycle arrest[J]. Cancer Lett, 2011, 310(2): 160-9. |
[22] | Hummel R, Sie C, Watson D I, et al. MicroRNA signatures in chemotherapy resistant esophageal cancer cell lines[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(40): 14904-12. doi:10.3748/wjg.v20.i40.14904 |
[23] | Sun K X, Jiao J W, Chen S, et al. MicroRNA-186 induces sensitivity of ovarian cancer cells to paclitaxel and cisplatin by targeting ABCB1[J]. J Ovarian Res, 2015, 8: 80. doi:10.1186/s13048-015-0207-6 |
[24] | Zong C, Wang J, Shi T M. MicroRNA 130b enhances drug resistance in human ovarian cancer cells[J]. Tumour Biol, 2014, 35(12): 12151-6. doi:10.1007/s13277-014-2520-x |
[25] | Ma J, Wang T, Guo R, et al. Involvement of miR-133a and miR-326 in ADM resistance of HepG2 through modulating expression of ABCC1[J]. J Drug Target, 2015, 23(6): 519-24. doi:10.3109/1061186X.2015.1015536 |
[26] | Chang I, Mitsui Y, Fukuhara S, et al. Loss of miR-200c up-regulates CYP1B1 and confers docetaxel resistance in renal cell carcinoma[J]. Oncotarget, 2015, 6(10): 7774-87. doi:10.18632/oncotarget.v6i10 |
[27] | Shukla U, Tumma N, Gratsch T, et al. Insights into insulin-mediated regulation of CYP2E1: miR-132/-212 targeting of CYP2E1 and role of phosphatidylinositol 3-kinase, Akt(protein kinase B), mammalian target of rapamycin signaling in regulating miR-132/-212 and miR-122/-181a expression in primary cultured rat hepatocytes[J]. Drug Metab Dispos, 2013, 41(10): 1769-77. doi:10.1124/dmd.113.052860 |
[28] | Zhou Y, Zhao R H, Tseng K F, et al. Sirolimus induces apoptosis and reverses multidrug resistance in human osteosarcoma cells in vitro via increasing microRNA-34b expression[J]. Acta Pharmacol Sin, 2016, 37(4): 519-29. doi:10.1038/aps.2015.153 |
[29] | Yu A M. Role of microRNAs in the regulation of drug metabolism and disposition[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2009, 5(12): 1513-28. doi:10.1517/17425250903307448 |
[30] | Pogribny I P, Beland F A. Role of microRNAs in the regulation of drug metabolism and disposition genes in diabetes and liver disease[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2013, 9(6): 713-24. doi:10.1517/17425255.2013.783817 |
[31] | Peng L, Zhong X. Epigenetic regulation of drug metabolism and transport[J]. Acta Pharm Sin B, 2015, 5(2): 106-12. doi:10.1016/j.apsb.2015.01.007 |