2. 中国科学技术大学科学岛分院, 安徽 合肥 230031
2. University of Science and Technology of China, Hefei 230031, China
肺癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤发病率和死亡率第一位[1]。按照组织学特点肺癌可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。小细胞肺癌虽然只占肺癌的10%~20%，但具有极高死亡率。临床诊断时将小细胞肺癌分为局限期(limited-stage SCLC, LS-SCLC)和广泛期SCLC(extensive-stage SCLC, ES-SCLC)。在诊断时肿瘤不超过半个胸腔的病人划分为局限期，其平均5年生存率为10%。广泛期则为诊断时肿瘤转移超过单侧胸腔，且占小细胞肺癌病人的60%~70%，其平均5年生存率仅为2%[2]。
手术治疗是肿瘤治疗的主要手段之一，但是在小细胞肺癌病人的治疗中很少采用。临床上针对局限期小细胞肺癌病人的标准疗法是四疗程化疗(顺铂/依托泊苷)，并辅以两周期胸腔放疗。对于广泛期病人，在美国主要采用铂类(顺铂、卡铂)和依托泊苷联用，在日本采用依替立康和铂类联用，而在我国则采用铂类/依托泊苷联用的化疗。小细胞肺癌病人对化疗初期响应良好，但极易产生耐药和复发。拓朴替康(topotecan)是唯一被美国食品药品监督局(Food and Drug Administration，FDA)批准，并在多个国家作为标准治疗小细胞肺癌复发的药物[2]。在过去的30年中，治疗小细胞肺癌方法的鲜有突破。为了改善小细胞肺癌患者的治疗状况，深入了解小细胞肺癌遗传变异、总结早期靶向治疗经验，对未来小细胞肺癌的研究、治疗有借鉴意义。
1 小细胞肺癌的遗传变异小细胞肺癌具有复杂遗传变异，研究发现在染色体水平经常出现缺失或扩增。染色体3p区的缺失经常在小细胞肺癌中出现。这一区域中包含多种基因如FHIT、ROBO1、RASFF1，它们的集中缺失可能与肿瘤抑制相关，但目前仍不清楚[3]。而其他染色臂上如4p、4q、10q、13q、16q和17p则经常出现高频杂合丢失，这些可能与小细胞肺癌的形成相关，而在3q、5p、8q和19q区域，经常出现染色体臂扩增[4]。
从基因水平上看，小细胞肺癌中TP53(75%~90%)和RB1(60%~90%)高频突变失活[3]。PIK3CA、mTOR、PTEN等基因的突变缺失也时有发生。Notch信号通路对肺神经内分泌细胞的形成十分重要，研究发现在小细胞肺癌中NOTCH家族基因经常突变失活[3]。
在小细胞肺癌中基因扩增也经常发生。其中最为典型的是Myc家族基因(MYC、MYCN、MYCL)的扩增[3]。Myc蛋白通过调控下游基因转录，调控多种细胞功能如细胞自我更新、细胞周期进程、细胞增殖和凋亡等。另外，FGFR1、JAK2、AKT和RICTOR基因也常扩增，抗凋亡蛋白Bcl-2虽然很少扩增，但在75%小细胞肺癌中高表达[3]。
表观遗传的改变也经常发生。小细胞肺癌存在较高的DNA甲基化，并且DNA甲基化与组蛋白甲基转移酶EZH2的高表达成正相关[3]。组蛋白去甲基化酶LSD1在98%的小细胞肺癌中高表达[5]。近些年对小细胞肺癌样本测序分析发现，组蛋白乙酰转移酶基因CREBBP、EP300常突变或转录失活；组蛋白甲基转移酶基因MLL2也在小细胞肺癌中突变失活[3]。
2 小细胞肺癌的靶向治疗 2.1 早期研究的靶向药物基于对肿瘤遗传突变的深入研究，靶向治疗应运而生。例如研究发现多种酪氨酸激酶受体(如EGFR)在非小细胞肺癌中经常突变[2]，吉非替尼和厄洛替尼就是据此研制的靶向药物，现已在临床广泛使用。另一种酪氨酸激酶的靶向药物，伊马替尼也已在临床治疗慢性白血病和胃肠道间质瘤并且疗效明显。这些成功案例促使了激酶抑制剂在小细胞肺癌中的临床研究。
吉非替尼作为EGFR抑制剂在非小细胞肺癌治疗中取得成功，但在小细胞肺癌中失败[6]。随后研究发现，EGFR突变是非小细胞肺癌的常见突变，但在小细胞肺癌中突变率仅为4%[2]。
伊马替尼在小细胞肺癌的临床试验中，无论是单药还是联合化疗都没有明显效果[2]。进一步研究发现，胃肠道间质瘤中经常出现KIT突变，因此伊马替尼效果良好，而小细胞肺癌中极少出现KIT突变[7]。另一方面，PI3K/Akt/mTOR信号通路经常在小细胞肺癌中突变激活，这也使得小细胞肺癌对伊马替尼产生耐药[2]。
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在小细胞肺癌中高表达，它与癌细胞增殖、转移、侵袭相关[2]。但临床评估血管生成抑制剂如贝伐单抗、萨利多胺、索拉非尼、阿柏西普等都不能提高小细胞肺癌患者的总体生存率(overall survival, OS)[2]。在过去十几年间，小细胞肺癌的靶向治疗还进行了一些尝试，针对的靶点诸如c-Kit、c-Met、IGF-1、Akt等，但结果都不理想，造成这一状况可能有以下几点原因：① 早期的靶向药物大多针对激酶基因突变，而小细胞肺癌的激酶基因突变率低；② 小细胞肺癌遗传变异复杂，单靶点的抑制对小细胞肺癌治疗作用有限；③ 小细胞肺癌病理机制了解不足。临床测试是随机选择测试病人，没有依据遗传变异特征。
2.2 正在进行临床试验的靶向药物小细胞肺癌的靶向治疗进展缓慢，主要原因是对其病理机制不够了解。近几年随着临床数据的积累和对小细胞肺癌病理机制的深入研究，开发了一系列新型靶向药物，主要针对以下靶点或通路：多种酪氨酸激酶受体、细胞周期相关蛋白、凋亡信号通路、蛋白质降解途径、PI3K/Akt/mTOR信号通路、Notch信号通路、免疫检查点等。
2.2.1 酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼(pazopanib)是一种多靶点(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、FGFR、c-Kit)抑制剂，通过抑制血管生长对多种肿瘤具有抵抗作用。多国已批准使用帕唑帕尼临床治疗肾细胞癌和软组织肉瘤[8-9]。血管生长因子在小细胞肺癌中高表达，它与肿瘤增殖、转移、侵袭相关。一项关于小细胞肺癌的临床Ⅱ期试验正在招募志愿者，其目的是测试帕唑帕尼能否作为放疗后小细胞肺癌病人的临床用药(NCT01797874)。另一种血管生成抑制剂—阿帕替尼(apatinib)靶向抑制血管生长因子VEGF2已批准在临床上治疗晚期胃癌[10]。而阿帕替尼对小细胞肺癌的测试已到Ⅱ期临床(NCT02945852)。
AZD1775(MK-1775) 是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性抑制激酶Wee1阻碍细胞周期进程，具有很好的抗癌作用[11]。体外实验发现AZD1775与多种化疗药物联合具有协同抗癌的作用，因而正作为化疗增敏剂在临床Ⅱ期中测试对小细胞肺癌的治疗效果(NCT02688907)。
2.2.2 细胞周期激酶抑制剂Trilaciclib是一种细胞周期激酶(CDK4/6) 抑制剂，不久前被FDA批准用于绝经后女性乳腺癌的治疗。研究表明，在多种肿瘤细胞中细胞周期激酶过度激活。在小细胞肺癌中细胞周期相关基因CDKN2A经常失活[3]，它所调节的细胞周期激酶CDK4/6因此经常失控。Trilaciclib对小细胞肺癌的单药临床测试已被批准(NCT02514447)。另外，Trilaciclib与卡铂/依托泊苷联合测试也在进行中(NCT02499770)。
2.2.3 凋亡通路抑制剂抗凋亡蛋白Bcl-2在小细胞肺癌中高表达[3]。Bcl-2拮抗剂模拟凋亡蛋白的BH3结合区域与抗凋亡蛋白竞争性的结合，释放凋亡蛋白从而发挥诱导细胞凋亡。上一代Bcl-2抑制剂ABT-263，在小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验中失败，因为病人对药物响应不足[12]。目前新一代Bcl-2抑制剂APG-1252，正在临床Ⅰ期中对小细胞肺癌和其他实体瘤进行测试(NCT03080311)。此外，抗凋亡蛋白IAPs拮抗剂LCL161是一种线粒体促凋亡蛋白质(second mitochondria-derived activator of caspases, SMAC)的类似物，通过抑制抗凋亡蛋白诱导肿瘤细胞凋亡。LCL161对小细胞肺癌的作用已进入Ⅰ期临床试验，同时LCL161联合化疗的临床测试已到Ⅱ期(NCT02649673)。卡非佐米(carfilzomib)是一种蛋白酶体抑制剂，临床前实验发现对小细胞肺癌和非小细胞肺癌有很强的抗癌作用。2012年，卡非佐米被批准临床治疗多发性骨髓瘤。而对小细胞肺癌的临床试验已在Ⅰ期准备中(NCT01941316)。
2.2.4 Hedgebog(Hh)通路抑制剂LDE225是一种Smo抑制剂，可以抑制Hedgebog(Hh)通路。临床前实验发现，小细胞肺癌细胞系对Hh通路抑制剂敏感[2]。同时有研究表明，共激活Hh通路分子Smo在RB1和Tp53突变的小鼠中可以促进小细胞肺癌的形成。相反，敲除SMO基因的小细胞肺癌小鼠比对照组小鼠显示出很强的肿瘤抑制作用[13]。目前，LDE225联合顺铂/依托泊苷对进展期的小细胞肺癌的正在进行Ⅰ期临床试验(NCT01579929)。
2.2.5 Notch信号通路抑制剂Notch信号通路的突变在25%的小细胞肺癌中出现[3]，且与耐药、预后相关。Notch基因编码一组跨膜蛋白(Notch1-4)，用于传递胞外信号，调控胞内蛋白(如c-Myc、Akt等)表达。而抑制Notch信号通路可以有效抑制肿瘤生长和转移。DLL3蛋白作为Notch家族蛋白的配体极为重要，尤其在神经内分泌肿瘤中表达较高，已被开发为药物靶点[13]。Rovalpituzumab tesirine是一种DLL3蛋白抑制剂，在Ⅰ期临床试验中(NCT01901653)，小细胞肺癌病人对药物耐受良好，总体响应率(overall response rate, ORR)约22%，对DLL3高表达的病人响应更好。目前，对进展期小细胞肺癌病人的Ⅲ期临床试验正在准备中(NCT03061812)。
2.2.6 PI3K通路抑制剂PI3K信号通路在小细胞肺癌中经常激活。对肿瘤样本的测序分析发现，20%~40%小细胞肺癌中存在PI3K通路相关基因的突变、扩增或缺失[13]。目前，多种针对PI3K通路的靶向药物正在进行临床试验。MK2206是一种Akt1/2/3抑制剂，正在进行小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验(NCT01306045)。PI3K抑制剂Buparlisib与顺铂/依托泊苷的联合应用则在进行Ⅰ期临床试验。
2.2.7 免疫检查点类抑制剂除上述靶向抑制剂药物在进行临床试验外，靶向免疫疗法也在进行针对小细胞肺癌的临床试验。CTLA-4抗体药物依匹单抗联合化疗药物正在进行针对小细胞肺癌的临床试验。在1项Ⅱ期临床试验中，化疗药物(紫杉醇或卡铂)联合依匹单抗可以提高晚期小细胞肺癌病人无进展生存期1.1个月，病人对联合治疗的总反应率为71%(NCT01331525)。
Nivolumab则是目前开发的PD-1抗体药物，它可以抑制PD-1在激活的T细胞表面表达，增加效应T细胞数量而增强抗肿瘤的免疫反应。2015年，FDA批准nivolumab治疗晚期鳞状非小细胞肺癌，这极大鼓舞了免疫疗法的研究[2]。在1项Ⅰ期/Ⅱ期临床试验中，128名晚期小细胞肺癌病人在接受早期标准化疗后，接受nivolumab单独治疗或联合依匹单抗治疗，nivolumab单药治疗组病人响应率达15%，联合治疗组病人有20%响应并且耐受良好[14]。
派姆单抗则是一种PD-L1单克隆抗体，在2014年被批准用于治疗转移性黑色素瘤，随后又被批准治疗具有EGFR、ALK突变的非小细胞肺癌。在前期实验中，广泛期的小细胞肺癌病人对派姆单抗有25%的部分响应[2]。在1项临床Ib期实验中，派姆单抗对表达有PD-L1蛋白且化疗过的小细胞肺癌病人响应良好。派姆单抗的后续临床试验正在进行中，测试对象包括广泛期和局限期小细胞肺癌病人[2]。
目前针对小细胞肺癌的靶向治疗和靶向免疫治疗的部分临床试验总结见Tab 1。
| Category | Agent | Target | Phase | Therapy | Current Status |
| PI3K/AKT/mTOR | MK2206 | Akt1/2/3 | Ⅱ | Monotherapy | Recruiting |
| PI3K/AKT/mTOR | Sirolimus | mTOR | Ⅰ/Ⅱ | Combination | Recruiting |
| Tyrosine kinase inhibitor | Cediranib | VEGFR | Ⅱ | Combination | Recruiting |
| Tyrosine kinase inhibitor | Ponatinib | VEGFR1/2/3 | Ⅱ | Monotherapy | Recruiting |
| Tyrosine kinase inhibitor | Nintedanib | VEGFR1/2/3, FGFR1/2/3 | Ⅱ | Monotherapy | Withdraw |
| Tyrosine kinase inhibitor | MK1775 | Wee1 | Ⅱ | Monotherapy | Recruiting |
| Immunotherapy | nivolumab | PD-1 | Ⅰ/Ⅱ | Combination | Active |
| Immunotherapy | Ipilimumab | PD-L1 | Ⅲ | Combination | Recruiting |
| Immunotherapy | MGN1703 | Toll-9 | Ⅱ | Combination | Recruiting |
| Hedgebog pathway inbihitor | LDE225 | Smoothened | Ⅰ | Combination | Recruiting |
| Hedgebog pathway inhibitor | LY2940680 | Smoothened | Ⅰ/Ⅱ | Combination | Recruiting |
| Hedgebog pathway inhibitor | GDC-0449 or IMC-A12 | Smoothened | Ⅱ | Combination | Active |
| Cyclin-dependent kinase inhibitor | Trilaciclib | CDK4/6 | Ⅰ | Monotherapy | Recruiting |
| Cyclin-dependent kinase inhibitor | Trilaciclib | CDK4/6 | Ⅱ | Combination | Recruiting |
| Apoptosis pathway inhibitor | bMN673 | PARP | Ⅰ | Monotherapy | Active |
| Apoptosis pathway inhibitor | APG-1252 | Bcl-2 | Ⅰ | Monotherapy | Recruiting |
| Apoptosis pathway inhibitor | LCL161 | SMAC | Ⅰ | Monotherapy | Recruiting |
| Apoptosis pathway inhibitor | LC161 | SMAC | Ⅱ | Combination | Recruiting |
| Notch pathway inhibitor | Rovalpituzumab tesirine | DLL-3 | Ⅲ | Monotherapy | Recruiting |
| Proteasome inhibitor | Carfilzomib | 20S proteasome | Ⅰ | Monotherapy | Recruiting |
除正在进行临床试验的靶向药物外，还有一些新型靶向药物刚刚起步。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)可以调节组蛋白上赖氨酸残基的乙酰化，已被证明与多种肿瘤的形成相关。HDAC抑制剂可以关闭一些异常基因，诱导肿瘤细胞生长周期停滞、凋亡[15]。伏立诺他(vorinostat)和贝利司他(belinostat)都是FDA批准的用于皮肤癌或T细胞淋巴癌的HDAC抑制剂。有研究报道，伏立诺他可以提高化疗药物对小细胞肺癌的治疗效果，而与ABT-263联合使用具有协同杀伤小细胞肺癌的作用[16]。
组蛋白甲基酶和去甲基酶的异常表达也与癌症相关。组蛋白去甲基化酶抑制剂可以阻断甲基供体(腺苷蛋氨酸)与靶蛋白结合。GSK2879522是一种新型的组蛋白甲基化酶LSD1抑制剂，有报道在临床前实验中可以抑制小细胞肺癌[15]。组蛋白甲基转移酶EZH2在多种肿瘤中高表达，且与肿瘤病人的不良预后相关。有报道表明，EZH2的高表达与小细胞肺癌的耐药相关[17]。EZH2抑制剂EPZ-6438正在用于治疗滑膜肉瘤的Ⅰ期临床试验，而对小细胞肺癌的临床试验正在准备中。
布罗莫结构域(bromodomain and extraterminal domain，BET)蛋白参与多种基因转录延伸和细胞周期进程。例如，BET蛋白抑制剂JQ1可以抑制多种癌症相关基因(如BCL-2、MYC、CDK6等)的转录，对Myc过表达的癌症(包括小细胞肺癌)有很好杀伤作用[15]。
随着对小细胞肺癌发病机制及病情发展过程研究的加深，相信会有更多更有效的药物靶点和药物被开发出来。
2.4 新型靶向治疗策略新型靶向药物的问世无疑会给小细胞肺癌患者带来希望，同时小细胞肺癌新型靶向治疗策略的研究也在如火如荼的进行中，目前研究方向可分为两类：联合用药和免疫治疗。
2.4.1 联合靶向治疗其中一类联合用药为基于Bcl-2抑制剂ABT-263的联合疗法。临床试验结果显示，ABT-263在单独治疗小细胞肺癌时效果不佳。研究发现，小细胞肺癌中Bim/Mcl-1表达会影响ABT-263的抑制效果，因而利用TORC1/2抑制剂降低Mcl-1蛋白表达，与ABT-263联用在体内模型中取得成功[18]。随后，Potter等[19]发现，通过抑制PI3K/BMX也可以增强ABT-737对小细胞肺癌细胞系的杀伤效果。这两种方式都是通过其他靶向药物抑制抗凋亡蛋白Mcl-1的表达，从而增强Bcl-2拮抗剂的抗癌作用。同理，Bim蛋白的表达对Bcl-2拮抗剂也很重要，也许可以通过特定靶向药物来提高Bim蛋白表达，从而使小细胞肺癌对Bcl-2拮抗剂敏感。在对淋巴瘤的研究中发现，MYC基因通过microRNA负调控Bim[20]，同时靶向抑制Myc、Bcl-2或可成为一种小细胞肺癌靶向治疗策略。
PI3K/Akt/mTOR(PAM)信号通路在肿瘤中常失控激活[13]。依维莫司(RAD001) 是一种mTOR抑制剂，在小细胞肺癌的临床试验中效果表现一般。随后开发的PI3K和mTOR双靶点抑制剂BEZ235在临床前实验中表现出不错的抗癌作用。另外，在其他肿瘤(如乳腺癌)的研究中发现，BEZ235/RAD001联合使用具有很好的抗癌作用[21]。相比PAM通路中单靶点的抑制，多靶点或整条信号通路的抑制则表现出更好的抗肿瘤效果，这对小细胞肺癌PAM通路的靶向治疗很有借鉴意义。同时，多通路的组合抑制也可以有效提高抗肿瘤作用，抵抗肿瘤耐受性，扩大靶向治疗受益人群。研究发现，依维莫司对PAM通路激活的小细胞肺癌有很好的抑制效果，但抗凋亡蛋白Bcl-2的高表达会抑制依维莫司的疗效，联合使用依维莫司和Bcl-2抑制剂ABT-737可以有效抑制小细胞肺癌[22]。
2.4.2 联合免疫治疗免疫治疗提供了一个极具吸引力的方法，利用肿瘤病人自身免疫系统杀伤肿瘤。在1项派姆单抗的临床试验中，小细胞肺癌患者的总体响应率为35%，且持续响应达6~7周。大部分对药物响应的病人(5/7) 的肿瘤缩小近半[23]。在另一项研究中，nivolumab单药或与依匹单抗联用对复发性小细胞肺癌都显示出持续、良好的治疗作用[23]。
但免疫治疗仍面临诸多挑战，如在派姆单抗对小细胞肺癌的临床试验中发现，病人每2天接受1次派姆单抗给药(10 mg·kg-1)，平均响应时间为8.6周(7.7~16.1周)。这对恶性程度高、进展快的小细胞肺癌患者十分不利。同时，试验中部分患者出现不同程度副作用，包括1人死亡[23]。而在依匹单抗的临床试验中没有发现潜在的生物标志物可以预测依匹单抗对小细胞肺癌的治疗作用。这些都还有待进一步研究。
随着免疫疗法研究的深入，发现癌基因也可以直接调节免疫反应导致免疫抑制。例如最近在转基因小鼠的研究中发现，MYC基因管控免疫检查点蛋白表达，其中包括CD47和PD-L1[24]。此外还发现，在EGFR突变的小鼠肺癌模型中PD-L1表达增加，而EGFR抑制剂的使用会下调PD-L1的表达[24]。这些研究结果表明，癌基因影响肿瘤细胞生长、凋亡，还帮助它们逃避免疫系统。
靶向治疗是针对特定突变人群才能发挥抗肿瘤作用，因此也受到许多限制。若免疫治疗与靶向治疗结合使用或可有效抑制小细胞肺癌。一方面，免疫治疗增强了免疫系统的抗肿瘤作用，降低了肿瘤对靶向药物的耐受性，提高了靶向药物的抗肿瘤作用，扩大了受益群体。另一方面，靶向药物的使用缩短了机体对免疫治疗响应的时间，同时通过特定的信号通路激活了免疫系统，加强了抗肿瘤免疫反应。另外，免疫治疗也存在耐药问题，根据不同情况，选择合适的靶向药物联合免疫药物使用也许可以克服肿瘤耐药性。
3 总结在过去几十年间，小细胞肺癌的临床治疗鲜有改变，靶向治疗的早期尝试大多不理想。近些年，随着对小细胞肺癌遗传突变和病理机制的深入研究，开发了许多新型靶向药物，如血管生成抑制剂、凋亡通路抑制剂、蛋白酶体抑制剂、表观遗传抑制剂等。这些靶向药物在临床前实验中表现出很强的抗癌作用，部分已进入临床试验阶段。深入研究肿瘤内信号通路发现，同时靶向抑制特定的通路可以协同杀伤肿瘤细胞，靶向药物组合治疗的良好效果预示着这是未来小细胞肺癌治疗的一个新模式。近来，靶向免疫治疗在多种肿瘤中表现出优异的抗癌效果，对小细胞肺癌的测试已经取得效果，部分已进行到Ⅲ期临床试验。同时，研究发现靶向药物具有激活免疫反应的作用，靶向治疗结合免疫治疗可以有效缩短免疫治疗响应周期，而免疫治疗提高了机体内的抗肿瘤免疫反应，也有利于靶向药物发挥作用，如此强强联合也许可以更好地治疗小细胞肺癌。随着研究的深入，相信在不久的将来会有真正用于临床的小细胞肺癌靶向药物。
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