2. 宁波市微循环与莨菪类药研究所，浙江 宁波 315010
2. Ningbo Institute of Microcirculation and Henbane, Ningbo Zhejiang 315010, China
药物成瘾是一种慢性复发性脑病，临床治疗的难点在于其有很高的复吸率。大多数学者认为，长期使用成瘾性药物造成脑内神经环路结构和功能的适应性改变是患者产生复吸的生物学基础，这种可塑性的变化涉及细胞膜表面受体、细胞内信号分子和细胞核内基因表达的改变。所以，寻找药物成瘾过程中适应性改变的信号分子靶标已成为目前治疗药物成瘾的热点。
Akt是一种分子质量大约为60 ku的丝氨酸/苏氨酸激酶。因其与蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)分别具有68%和73%的同源性，又被称为蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)。早期研究显示，人类的多种肿瘤存在Akt信号分子的异常激活，Akt被发现是生长因子介导的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)信号途径的下游靶蛋白[1]，PI3K/Akt信号通路的过度激活参与了多种肿瘤的发生和发展。随后的研究发现药物成瘾中也存在Akt活性的特异性改变，最直接的证据是Akt的磷酸化可被多巴胺2型受体(D2 class receptor)直接调节，最终影响转录因子cAMP反应原件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)的激活，该信号通路与多巴胺(dopamine，DA)依赖的药物成瘾行为密切相关[2]。
1 Akt的结构特征Akt是原癌基因c-akt的表达产物。早在1977年，Staal等[3]就在患自发性淋巴瘤小鼠身上得到转化的鼠白血病病毒v-akt序列，c-akt是其细胞同源的基因序列。目前，哺乳动物中发现至少有3种Akt亚型：Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)，分别由染色体14 q32、19 q13和1 q43上的3个不同基因编码。Akt1具有广泛的组织分布性，Akt2在肌肉和脂肪细胞中表达，Akt3严格存在于睾丸与大脑中[4]。
Akt蛋白约由480个氨基酸组成，包括氨基端的AH/PH结构区、中间的激酶区和羧基尾端的调控区。氨基端的AH/PH结构区总共包含147个氨基酸片段，所有的氨基酸片段组成1个保守AH结构域(Akt homology domain)，其中1~106片段是许多蛋白激酶同源的PH结构域(pleckstrin homology domain)，AH/PH结构域可以与脂类或其他疏水配体相互作用；PH结构域突变或缺失会导致Akt的活性降低或丧失。中间的激酶区位于148~411氨基酸片段之间，内含ATP结合位点，并含有Akt活化所必需的第1个Thr308磷酸化位点。羧基尾端的调控区(412~480氨基酸片段)富含脯氨酸，并含有Akt活化所需的第2个Ser473磷酸化位点，该位点的磷酸化使Akt的活性达到最大。
2 Akt的活性调节Akt的磷酸化主要受到上游蛋白激酶PI3K的调控，多种生长因子和激素通过酪氨酸激酶连接受体(RTK)激活PI3K，PI3K使二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)磷酸化为PIP3，PIP3在膜上与Akt的PH结构域结合，使之从胞质转位至细胞膜上，Akt构象发生改变并暴露出2个磷酸化的位点。同时，胞质中的磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(phosphoinositide-dependent protein kinase，PDK)也通过自身的PH结构域与PIP3结合，PIP3促使Akt与PDK两者相互接近，PDK1可以磷酸化Akt的Thr308位点，部分激活Akt，PDK2(如整合素连接型激酶ILK)磷酸化Akt的Ser473位点，完全激活Akt[5]。活化的Akt通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、caspase-9、NF-κB、GSK3等，进而调节细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖代谢等多种功能。
Akt的活化还受到其他非PI3K途径的调节，例如前列腺素E和毛喉素能升高细胞内钙离子浓度和cAMP，进而通过PKA激活Akt的Thr308位点，并且这个过程不被PI3K的抑制剂wortmannin所阻断[6]。
3 Akt参与药物成瘾的过程中脑边缘DA系统在药物成瘾过程中起关键作用。该系统起源于腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)的DA能神经元，随后投射到伏隔核(nucleus accumbens，NAc)、前额皮层(prefrontal cortex，PFC)、海马和杏仁核等脑区[7]。绝大多数的依赖性药物进入脑后，作用于VTA到NAc的神经投射，使NAc的DA释放增加，产生奖赏效应。NAc中约95%为中等大小棘突神经元，根据其上面的DA受体的分布，可以分为D1型受体(D1 class receptor，包含D1受体和D5受体)阳性神经元和D2型受体(包含D2受体、D3受体和D4受体)阳性神经元。DA与中等大小棘突神经元上的D1受体结合后，偶联Gαs蛋白, 增加cAMP的产生，随后激活cAMP/PKA信号转导通路，这条信号通路在药物成瘾形成过程中占主导地位；DA与D2受体结合后，偶联Gαi/o后，减少cAMP的产生，抑制cAMP/PKA信号转导通路，起负性反馈作用。急性成瘾性药物使用诱导的奖赏强化效应多与D1受体关系密切，慢性药物使用产生的奖赏耐受及停药后的戒断反应则跟D2受体相互关联。Brami-Cherrier等[8]最早发现DA能够诱导非PI3K依赖的Akt磷酸化水平变化，并促使CREB蛋白磷酸化的表达。深入的研究发现，DA主要是与D2受体结合后，以非cAMP依赖的方式改变了p-Akt水平。D2受体招募激活的p-Akt、蛋白磷酸酶-2A(PP2A)和骨架蛋白β-arrestin2上膜形成复合物，随后PP2A使Akt去磷酸化，Akt去磷酸化导致下游底物GSK3的磷酸化减少，从而激活GSK3，GSK3最终激活转录因子CREB并产生DA依赖的行为[9](Fig 1)。研究者认为，D1受体介导的cAMP/PKA信号通路是一种快速而短暂的反应，在此过程中D1受体也可能通过激活PKA，间接增加p-Akt水平；而D2受体通过骨架蛋白β-arrestin2介导的Akt/GSK3信号通路变化是一种相对慢速和持久的改变，并且是DA诱导脑内p-Akt水平改变的主要途径[2]。吗啡、可卡因、苯丙胺、大麻和酒精等多种药物的成瘾过程中均已发现Akt信号通路的改变，下面将逐一展开论述。
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| Fig 1 Regulation of Akt by dopamine and PI3K |
吗啡是μ-阿片受体激动剂，正常生理状态下VTA的DA能神经元受到γ-氨基丁酸(GABA)能中间神经元的紧张性抑制，吗啡激活GABA能神经元上的μ-受体，抑制该神经元活动，从而解除了GABA能神经元对DA能神经元的紧张性抑制，增加了其投射靶区NAc中DA的释放。Muller等[10]最早观察到急性吗啡处理导致大鼠NAc的p-Akt水平明显升高，纳曲酮前处理能够阻断急性吗啡诱导的p-Akt上调效应，慢性吗啡处理后大鼠NAc的p-Akt水平则明显降低。NAc中p-Akt水平变化可能反映了吗啡成瘾进程中从开始的奖赏强化到慢性使用后奖赏耐受的转变。临床上，阿片成瘾患者PFc脑区p-Akt-Ser473水平明显下降，可能跟阿片成瘾患者逐渐缺失的药物奖赏敏感性相关[11]。吗啡成瘾动物或患者一旦停药将出现一系列戒断综合征，中脑导水管周围灰质区、蓝斑核及下行的脊髓介导戒断症状的产生。研究表明，大鼠产生戒断症状时脊髓的p-Akt-Ser473水平与对照组相比明显升高，并伴有下游转录因子β-catenin磷酸化水平的增加，而β-catenin的磷酸化往往介导了神经元突触重塑的过程[12]。
形态学研究显示，慢性吗啡处理能特异性地减少大鼠VTA脑区DA神经元的表面积和周长，对VTA脑区非DA神经元的表面积和周长则没有影响。慢性吗啡成瘾大鼠造模时，腹腔联合注射纳曲酮或在VTA脑区微注射脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)，可以逆转VTA脑区DA神经元变小的过程[13]。随后的研究揭示VTA脑区DA神经元胞体变小是由胰岛素受体底物2亚型(insulin receptor substrate 2，IRS2)/Akt信号通路的失活所介导，该通路的失活还降低了吗啡的奖赏效应[14]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin complex，mTOR)是Akt重要的下游信号之一，包含2个复合物mTORC1和mTORC2，mTORC2主要介导细胞骨架重塑过程，最近也发现参与细胞的存活和生长。慢性吗啡处理使VTA脑区DA神经元表面积变小时，DA神经元虽仍然兴奋，但对于NAc的投射减少，并逐渐产生奖赏耐受。研究发现，此时VTA脑区mTORC2和IRS2/Akt通路的活性均下调，mTORC2信号减弱被证实是IRS2信号下调的结果。因此，IRS2/Akt/mTORC2通路可能介导了慢性吗啡处理诱导的VTA脑区DA神经元的形态学改变以及奖赏耐受[15]。
吗啡造成神经元形态和躯体依赖变化的同时，还会产生明显的精神依赖。条件性位置偏爱(conditioned place preference，CPP)是评价吗啡精神依赖性的重要模型。研究发现，吗啡CPP获得大鼠海马CA3脑区的p-Akt和p-mTOR水平明显升高，而海马CA1、VTA和NAc脑区中的表达则没有变化；腹腔注射PI3K的抑制剂LY294002或mTOR的拮抗剂雷帕霉素都能够阻断大鼠吗啡CPP的获得，CA3脑区直接微注射μ-阿片受体拮抗剂也能阻断大鼠吗啡CPP的获得，因此，海马CA3脑区μ-阿片受体可能通过激活PI3K/Akt信号通路在大鼠吗啡CPP的获得中扮演了重要角色[16]。海马齿状回(dentate gyrus，DG)也是药物成瘾精神依赖相关的重要脑区，下丘脑外侧区(lateral hypothalamic，LH)可以神经投射到DG。研究者发现，LH释放食欲素到DG，通过激活食欲素1型受体(orexin receptor type 1，OXR1) 升高了DG中的p-Akt水平，Akt的激活随后参与了大鼠的吗啡CPP效应。腹腔注射OXR1的拮抗剂SB334867能明显消除大鼠吗啡CPP的获得、维持和表达，DG脑区注射SB334867减少了该脑区p-Akt的水平，同时也降低了大鼠的吗啡CPP效应。因此，DG脑区通过激活Akt信号分子，促进了大鼠吗啡精神依赖性的获得和表达[17]。
3.2 Akt与可卡因成瘾可卡因是一种精神兴奋剂类的成瘾性药物，直接作用于NAc脑区的DA神经元末梢，与突触囊泡中的DA转运体(dopamine transporter，DAT)结合，从而降低了DAT清除突触间隙DA的能力，间接增加NAc中DA释放。在体研究证实，急性一针可卡因(20 mg·kg-1)处理20 min后，小鼠纹状体(背侧纹状体和NAc的总和)呈现非PI3K依赖的p-Akt-Thr308水平升高[8]。有意思的是，单独1 d多次给予可卡因注射(15 mg·kg-1，1 d 3次)，末次注射30 min后检测到大鼠NAc脑区p-Akt-Thr308水平明显减少，杏仁核p-Akt-Thr308的表达则明显升高；慢性多次可卡因注射(15 mg·kg-1，连续14 d，1 d 3次)，只在杏仁核观察到p-Akt水平的减少。研究者推测伏隔核p-Akt变化可能反映了急性可卡因暴露诱导的DA运动刺激效应；而杏仁核p-Akt的变化可能与急、慢性可卡因暴露造成的不同情绪变化相关[18]。
可卡因也会诱导中脑DA神经元结构可塑性的变化。增加可卡因使用次数或延长使用时间均使VTA和黑质脑区的DA神经元胞体变大和树突棘分支数量增多。有研究发现，可卡因可能通过D3受体激活Akt的磷酸化，增加了DA神经元胞体体积和树突棘的分支数量，而预先给予Akt激酶抑制剂LY294002、D3受体拮抗剂SB-277011-A或S-33084中的任何一种药物均完全阻断了可卡因诱导的这种神经元结构可塑性改变[19]。精神兴奋剂诱导的行为敏化是药物精神依赖性的重要特征。已建立可卡因敏化大鼠NAc核部的ILK和p-Akt-Ser473表达均升高，NAc核部微注射ILK干扰RNA能够降低p-Akt-Ser473的表达，减少可卡因行为敏化的早期获得和后期表达，同时还促使NAc核部树突密度降低和树突棘数量减少[20]。研究者随后发现，大鼠内侧前额皮层(mPFc)和NAc核部在可卡因敏化行为表达时均表现为树突密度降低和树突棘数量减少，同时，mPFc和NAc核部ILK、TrkA、Akt、p75NTR的活性增加，因此mPFc和NAc核部TrkA(p75NTR)/ILK/Akt信号通路可能参与了可卡因敏化诱导的神经元突触可塑性过程[21]。
药物成瘾同时也是一种奖赏的学习记忆过程。干扰奖赏记忆，尤其是记忆的再巩固被认为是一种治疗成瘾可能的临床手段。研究者首先对小鼠进行连续8 d的可卡因CPP训练，d 9进行CPP评分测定，d 10根据CPP评分把小鼠随机均分成两组，一组小鼠在CPP训练伴药箱放置10 min诱导可卡因奖赏记忆的再激活，另一组直接处死作为对照。Western bolt结果显示，可卡因记忆再激活组小鼠NAc和海马的p-Akt-Thr308、p-GSK3、p-mTORC1和mTORC1依赖的蛋白激酶p-p70S6K水平与对照组相比均表现出不同程度的减少，PFc中p-Akt-Thr308和p-GSK3蛋白水平也减少。如果在d 10小鼠进行可卡因奖赏记忆再激活时腹腔注射GSK-3的抑制剂SB216763，能明显减少小鼠d 11的CPP测试评分。因此，PFc、NAc和海马的Akt/GSK3/mTORC1信号通路可能涉及了可卡因奖赏记忆的再巩固过程[22]。
3.3 Akt与苯丙胺成瘾苯丙胺(又称安非他命)是一种新型的合成毒品，苯丙胺的同类化合物还包括甲基苯丙胺(俗称冰毒)、3，4一亚甲二氧基甲基苯丙胺(俗称摇头丸)等。近年来，苯丙胺类新型毒品在我国的滥用势头迅速上升，已超越传统的海洛因等毒品，跃居使用人数的首位。苯丙胺类药物进入中枢后，与突触间隙的DAT结合，从而促进突触间隙DA的持续释放，同时该类药物还能直接进入突触前囊泡，并挤出突触前囊泡中的DA，发挥比传统毒品更强的奖赏效应。
DA在突触间隙的清除主要依赖于突触间隙中DAT的重摄取，少部分受突触前细胞表面功能性DAT表达的影响，苯丙胺被发现也能同时降低细胞表面功能性DAT的表达。早期研究发现，激活胰岛素(insulin)/PI3K信号通路可逆转苯丙胺诱导的细胞表面DAT表达减少[23]。细胞培养和离体脑片实验发现，延长苯丙胺的给药时间或增加苯丙胺的剂量均明显降低了细胞或纹状体脑片中p-Akt-Thr308和p-Akt-Ser473的水平，给予DAT的抑制剂可卡因则能阻断苯丙胺诱导的这种变化，提示苯丙胺与DAT的相互作用后，抑制了p-Akt的活性[24]。D2受体被发现可以直接增强对DA重摄取，采用DAT荧光底物活细胞成像技术研究显示，刺激D2受体能够增加DAT荧光底物的表达。流式细胞术刺激D2受体时，p-ERK1/2和非PI3K依赖的p-Akt水平升高，并增加了突触前细胞表面DAT的数量，加快了细胞间隙DA的清除[25]。孤儿G蛋白偶联受体37(GPR37) 是一种与DAT共定位的受体，GPR37敲除小鼠纹状体中DAT无法大量聚集，并造成p-ERK2、p-Akt以及ΔFosB表达的减少，GPR37敲除小鼠不容易形成苯丙胺诱导的CPP行为[26]。
苯丙胺急、慢性处理诱导的p-Akt表达也具有不同的时相变化和组织特异性。急性苯丙胺处理后，大鼠PFc和纹状体p-Akt表达减少，慢性苯丙胺或甲基苯丙胺处理后，纹状体p-Akt水平也减少，而PFc和海马p-Akt水平则增加[27]。每天6 h甲基苯丙胺长期训练是研究甲基苯丙胺强迫性给药的经典模型，研究发现这种慢性处理后，大鼠腹侧海马p-Akt-Ser473水平降低，可能与甲基苯丙胺强迫性给药诱导的焦虑样情绪关系密切[28]。mTORC2蛋白复合物不仅是Akt信号分子的下游靶标，同时还能反过来促进Akt(Ser473) 位点的磷酸化，敲除mTORC2复合物的骨架蛋白Rictor能明显降低小鼠背侧纹状体p-Akt-Ser473的表达水平，同时DAT表达升高。与正常小鼠相比，Rictor敲除小鼠苯丙胺处理后，表现出更高的活动度、刻板行为和夸张的反应。这些结果提示背侧纹状体mTORC2信号通路可能介导了苯丙胺刺激的行为[29]。
苯丙胺行为敏化大鼠纹状体p-Akt表达具有不同的时间点效应。已建立苯丙胺行为敏化的大鼠用小剂量苯丙胺激活敏化的表达，分别在激发15 min或2 h后检测纹状体p-ERK、p-Akt和p-CREB蛋白水平。结果显示，敏化大鼠纹状体p-ERK、p-Akt和p-CREB的表达在激发15 min后，与对照组相比均明显升高；激发2 h后，纹状体p-ERK和p-CREB的表达依然升高，但p-Akt的表达与对照组相比反而降低[30]。苯丙胺行为敏化大鼠纹状体p-Akt水平在激发短时间内(15 min)的升高可能由D1受体介导，并依赖于PI3K的激活；而较长时间后(2 h)，纹状体p-Akt水平降低则可能由D2受体介导p-Akt、PP2A和β-arrestin2复合物形成，促使Akt去磷酸化所致[31]。
3.4 Akt与其他药物的成瘾大麻是全世界使用人数最多的毒品，大麻成瘾与精神分裂症高度共患。大麻患者AKT1基因的遗传变异与精神失常易感性之间存在相关性。AKT1基因rs249732遗传位点的多样性变化(从T/T到C/C)降低了患者的认知功能，并增加了患者发生精神障碍的风险[32]。
尼古丁长期暴露也诱导树突棘分支变多、神经元胞体变大这种结构可塑性变化。体外研究发现，尼古丁作用于中脑DA神经元的α4β2 nAchR，诱导p-Akt表达上调，随后激活p70S6蛋白激酶，预先给予LY294002阻断这种神经元结构的变化。D3受体敲除小鼠或野生型小鼠给予D3受体抑制剂也能阻断尼古丁对DA神经元形态学的改变。因此，α4β2 nAchR和D3R共同介导的Akt/mTORC1信号通路可能参与了DA神经元结构可塑性的变化[33]。
嗜酒大鼠的研究发现，急性给予酒精导致大鼠NAc中p-Akt-Thr308和p-Akt-Ser473水平快速上升，长期嗜酒大鼠NAc中p-Akt-Ser473水平也明显升高，NAc微注射wortmannin则能明显抑制大鼠嗜酒行为，提示NAc脑区Akt的磷酸化表达可能与嗜酒的动机有关[34]。酒精双瓶选择实验中，β-arrestin2敲除小鼠与野生型小鼠相比，表现为高饮酒量和更多的酒精偏爱。Western blot结果显示，β-arrestin2敲除小鼠背侧纹状体p-Akt-Thr308和p-GSK3表达升高，β-arrestin2可能通过负性调控背侧纹状体p-Akt-308水平，介导对酒精的偏好和奖赏作用[35]。
4 结语Akt信号分子的活性变化已经发现参与吗啡、可卡因和苯丙胺等多种药物的成瘾过程。急性药物处理往往导致D1受体介导的PKA信号相关的Akt磷酸化改变，而慢性药物处理往往与D2受体介导的Akt/GSK3信号通路密切相关，进而参与了药物成瘾的精神依赖性和神经元结构的可塑性变化。相信随着研究的不断深入，该信号通路在药物成瘾可塑性变化中的作用会更加明确，最终为药物成瘾的治疗提供新的解决方案。
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