中药色素是指从中药材中提取的色素。随着技术的进步,中药色素被快速的开发研究。据不完全统计,现在已开发研究的色素植物有110多种,而中药材就有60多种(包括2007年前的30多种和2007年至今的30多种[1])。它们是牡丹、柑橘、花椒、龙眼、黑芝麻、黑米、鸡冠花、牵牛花、覆盆子、玫瑰、山里红、紫苏、桃金娘、虎杖、龙葵、茶叶、女贞子、酸枣皮、桑椹、凤仙花、菊花、茜草、红豆、芙蓉花、菘蓝、姜黄、薄荷、玉兰、月季花、百脉根、密蒙花、黄花松、火龙果、罗勒、茉莉花、红枣、莲藕、板栗、南瓜、三叶木通、桃儿七、熏衣草、紫薇、万寿菊、桂花、樱花、甘蔗、山药、五倍子、田七、何首乌、藿香、四季报春花、紫草、栀子、红花、山楂、石榴、草莓、款冬花、丹参等。近年来,中药色素得到广泛应用,例如:中药色素被制成制剂于临床上广泛应用(红花黄色素注射液),此外,有研究报道中药制剂的不良反应(adverse drug reactions,ADR)也可能与色素类成分有关。因此,我们对中药色素类成分的有效成分、药理作用、引发ADR因素、潜在原因作一综述,为其临床安全合理用药以及药物的研究开发提供参考。
1 中药色素的有效成分及其药理作用 1.1 酮类及花色素类酮类及花色素类是一类广泛分布于中药植物中的水溶性色素,具有清除氧自由基及抑制脂质过氧化的能力,同时,该类成分表现出低毒性,因此成为食品、医疗中常用天然色素。由红花花瓣中提取的红花黄色素为查耳酮类化合物,Jin等[2]发现红花黄色素对脂多糖引起的急性肺损伤小鼠的炎症因子有明显的抑制作用。同时,红花黄色素通过降低蛋白尿含量,对慢性肾小球肾炎也有良好的疗效[3]。除此之外,红花黄色素还能抑制围手术期及术后不同阶段的股骨骨折患者血清中炎症细胞因子白细胞介素-6(IL-6) 和肿瘤坏死因子-α(TNF-α),有效降低围手术期患者并发症的发病几率[4]。红花黄色素还具有扩张冠状动脉、抗氧化、抗疲劳、抗血栓,保护脑、肺、肾等脏器的多种药理作用[5-9]。另外,董波等[10]研究发现矢车菊色素能够降低GK大鼠的摄食量、体重、血糖、血脂和糖化血红蛋白,从而减轻糖尿病症状,有预防糖尿病肾病的作用。
1.2 类胡萝卜类胡萝卜素由植物合成,不溶于水,溶于脂溶性溶剂,亦称脂色素,迄今为止已有700多种类胡萝卜素被分离鉴定出来[11],其中α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、叶黄素和玉米素黄质等被认为是比较重要的类胡萝卜素。类胡萝卜素不仅是维生素A的前体形式,而且还具有维生素A所不具备的功能。如清除自由基和抗肿瘤等药理活性,类胡萝卜素在预防心血管疾病、降血脂、预防骨质疏松症及增强机体免疫力等方面也有一定的功效[12]。最近,黄佳琦等[13]研究发现老黑谷米色素具有较好的抗氧化活性。研究表明,虾青素、斑蝥黄、叶黄素和β-胡萝卜素有刺激动物体内免疫应答反应和抑制肿瘤生长的作用,叶黄素通过阻止肿瘤相关的淋巴细亚群的改变,影响B细胞的增殖与分化、抗体的产生和T细胞亚群比例[14],发挥抗肿瘤作用。另外,β-胡萝卜素可以抑制细胞周期蛋白D1相关cdk4激酶(cyclin D1-associated CDK4 kinase)活性,同时降低超磷酸化视网膜细胞瘤蛋白水平[15],起到抗癌作用。
1.3 叶绿素(卟啉类色素)叶绿素存在于高等植物叶、果和藻类中的叶绿素单体中,不稳定,酸碱以及氧化剂都会使其分解。酸性条件下,叶绿素分子很容易失去卟啉环中的镁成为去镁叶绿素。具有补血、造血、活化细胞、抗菌消炎、抑制癌细胞生成的功效。如,研究发现,叶绿素通过限制致癌物质生物有效性来预防癌症[16]。
1.4 醌类色素醌类色素具有抗病毒、抗炎、抗衰老和抗癌的作用。研究表明,紫草中主要有效成分为紫草宁衍生物,属萘醌类物质。紫草素有很强的抗病毒作用,如Moon等[17]发现紫草素衍生物乙酰紫草素可抑制乙型肝炎病毒X蛋白(HBX)增殖,从而促进乙型肝炎病毒凋亡。紫草素也可明显减少炎症因子,对脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤有很好的保护作用[18]。另外,研究发现,新疆紫草萘醌类色素AE对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠具有延缓衰老作用[19]。姜黄素是从草本植物姜黄中提取的酚醌类色素,近来年多项实验研究表明其在抗原发性肝癌方面有重要作用,通过抑制肝癌细胞生长增殖、作用于细胞周期、促进细胞凋亡、抑制细胞侵袭转移、抗氧化及自由基、逆转多药耐药等方面发挥抗肝癌作用[20]。
Time | Safflower Yellow Injection | Safflower Yellow Sodium Chloride Injection | |||
Cases(n) | Constituent ratio/% | Cases(n) | Constituent ratio/% | ||
≤5 min | 1 | 1.22 | 1 | 33.33 | |
6~30 min | 78 | 95.12 | 2 | 66.67 | |
31~60 min | 2 | 2.44 | 0 | 0 | |
≥40 m | 1 | 1.22 | 0 | 0 | |
total | 82 | 100 | 3 | 100 |
System | Safflower Yellow injection | Safflower Yellow sodium chloride injection | |||||
Clinical manifestations | Cases(n) | Constituent ratio(%) | Clinical manifestations | Cases(n) | Constituent ratio(%) | ||
免疫系统 | 皮疹、瘙痒、发热、多汗、口唇苍白、无力、双眼水肿、过敏性休克、过敏性紫癜、喉头水肿 | 71 | 58.20 | 皮疹 | 37 | 86.05 | |
循环系统损害 | 心慌、胸闷、心律失常、潮红、眼球充血、血压升高、脉搏细弱、早搏 | 27 | 22.13 | 潮红 | 1 | 2.33 | |
消化系统损害 | 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 | 11 | 9.02 | 腹痛、腹泻 | 2 | 4.66 | |
神经系统损害 | 头晕、头痛、耳鸣、视物不清、烦躁、意识改变 | 7 | 5.74 | 无 | 1 | 2.33 | |
呼吸系统损害 | 呼吸急促、呼吸困难、鼻出血 | 6 | 4.92 | 呼吸困难 | 2 | 4.66 | |
合计 | 122 | 100 | 43 | 100 |
目前,中药色素类制剂主要有红花黄色素注射液和红花黄色素氯化钠注射液。现将其不良反应总结如下:
2.1 ADR发生时间分布检索中国知网、维普数据库,对在1996~2016年期间国内公开发表的主要医药期刊上关于红花黄色素注射液的ADR文献进行筛选,剔除综述、重复报道的文献。经统计,共查阅到符合要求的文献122例ADR中,共82例报道了ADR发生时间,其中78例在用药30 min内出现ADR,占95.12%;最快的在1 min即可出现ADR[21],最慢的在用药5 d后发生ADR[22];红花黄色素氯化钠注射液43例ADR中,仅3例报道了ADR发生时间,ADR发生时间分布详见Tab 1。
2.2 不良反应累及系统及主要临床表现对近年来报道[23-29]的红花黄色素(氯化钠)注射液不良反应进行分类整理,统计结果见Tab 2。其中最常累及的系统为免疫系统,主要表现为皮疹、瘙痒,最严重的发生了过敏性休克。
3 中药色素类成分不良反应的影响因素 3.1 影响因素伍晓霞等[30]报道的红花黄色素注射液发生不良反应可能原因有其本身成分复杂、给药方式、给药时间、联合用药和其所含色素等。由此可见,中药色素类成分稳定与否很大程度上关系到其是否发生不良反应。现就影响色素类成分的因素做一总结:① pH值:研究发现,在碱性条件下天然色素的结构或组成会发生变化,从而使其颜色发生变化。例如,马缨丹花色素在酸性条件下稳定,吸光度变化不大,而在碱性条件下,吸光度变化较大[31];② 光照:Yang等[32]用UVB照射皮肤,可出现色素沉着、溃疡出血瘙痒、脱皮等不良反应;③ 温度:马缨丹花色素在温度低于40℃时,吸光度随时间的延长没有发生明显变化,而在高于60℃后随时间的延长吸光度呈下降趋势,温度越高影响越大。进一步研究发现,色素在高温条件下容易发生氧化反应,且温度越高反应越快。提示在制备和保存马缨丹花色素时应在较低的温度条件下进行[31];④ 金属(离子):例如HgS,红文身色素通常是由硫化汞,红色颜料组成,Godinho等[33]研究发现文身红色素可致结节病和肉芽肿,嘌呤醇可治肉芽肿。Fe3+对红牡丹色素有破坏作用[34]。Sn2+对短序蒲桃果色素有一定的退色作用[35];⑤ 氧化和还原剂:实验常用的抗氧化剂和还原剂分别为:双氧水和硫代硫酸钠,例如,红牡丹色素质量浓度>1.0 g·L-1时对DPPH·具有较好的清除效果,表现出良好的抗氧化性能[36];⑥ 其他,汪美汐等[37]研究发现何首乌中大黄素对人正常肝细胞具有明显损伤作用,并能诱导CYP450酶mRNA表达等。
3.2 潜在原因查尔酮类色素如羟基红花黄色素A可进入机体刺激自身免疫系统而产生过敏反应。张美玉[38]研究发现色素类制剂添加剂吐温-80不仅具有致敏作用,还有溶血性、血管刺激性、肝毒性、外周神经毒等不良反应。王威[39]研究发现色素抗氧化能力与其黄酮化合物含量成正比。王威[40]研究发现具有二酮结构的姜黄色素抗氧活性较高,可能与其结构中的苯环上酚羟基有关。花青素是一类非常容易被氧化的化合物,放置在空气中会发生分解和褪色。此类色素对氧化剂十分敏感,因而具有较强的抗氧化能力。但同是花青素类的色素,葡萄皮色素与甜菜红色素的抗自由基抑制率相差较大(前者为82.10%,后者只有4.23%),其原因主要是甜菜红色素的花青素含量较低所致。醌类结构的紫草红色素(萘醌)和紫胶红色素(蒽醌)具有一定的抗氧活性可能是与结构中多个酚羟基有关。类胡萝卜素类的栀子黄色素和辣椒红色素具有一定抗氧化能力来自于本身的多烯烃结构,而易被氧化是烯烃化合物的主要性质。辣椒红色素的紫外光谱比较杂乱的原因与该色素溶液使用丙酮有关。栀子蓝色素是由栀子黄色素酶解发酵制得,其紫外光谱与栀子黄色素相比变化较大,可能在加工过程中多烯结构发生较大的变化所致。从王威的研究不难得出,如果外在因素致中药色素结构发生变化,则影响其抗氧化能力,从而引起色素性质改变,进而可能引起色素不良反应的发生。因此,在临床上使用中药色素类制剂时,要特别注意,尽量避免因外因使色素结构性质改变而发生ADR。联合用药时应考虑药物相互作用及可能发生的不良反应。
4 结语由于医学发展需求和人们健康意识的加强,中药天然色素类产品具有广泛市场前景和经济价值,这对食品、医药等行业有重要的意义。近年来,随着中药色素的广泛应用其不良反应也日渐凸显,因此,了解其药效、引起不良反应因素、潜在原因和掌握不良反应控制办法显得越来越重要。
在实际应用中,一方面应明确中药色素不良反应影响因素。影响中药色素类制剂不良反应的因素较多,有其本身的质量问题、机体差异、临床配伍用药的合理性缺乏全面研究、缺乏对其有效成分的监测等[27, 30]。另一方面应重视中药色素类制剂不良反应发生机制并采取相应的控制办法, 如定时用指纹图谱检测中药色素类制剂有效成分来控制其质量、进行中药化学物质基础研究以提升中药色素类制剂技术、深入开展中药色素类制剂的安全性再评价研究和完善中药材质量评价体系等。但目前对色素类制剂联合用药、配伍禁忌、发生不良反应的作用机制等方面的研究相对欠缺, 研究者可以多从这些方面进行深入研究。
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