2. 教育部天然药物工程研究中心, 北京 100088;
3. 北京师范大学资源学院, 北京 100875
2. Engineering Research Center of Natural Medicine, Ministry of Education, Beijing Normal University, Beijing 100088, China;
3. College of Resources Science Technology, Beijing Normal University, Beijing 100875, China
聚集而成的老年斑，神经元内由微管相关蛋白tau过度磷酸化形成的神经纤维缠结及神经元的大量丢失[1]。1982年，荷兰科学家Eikelenboom和Stam[2]在AD病人脑中首次发现Aβ斑块周围存在大量与炎症相关蛋白，如补体蛋白、免疫球蛋白、急性期反应蛋白等，大家开始认识到炎症反应在AD中扮演的重要角色。之后，McGeer等[3]在AD患者老年斑周围发现大量激活态小胶质细胞，这些激活态小胶质细胞能够释放大量前炎症因子，如白介素1β(interleukin-1β, IL-1β)、白介素6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor α, TNF-α) 等，进一步佐证炎症反应在AD病理发展进程中的地位，其中小胶质细胞的激活起到重要作用。
1 小胶质细胞与AD中枢神经系统由神经元及神经胶质细胞共同组成，而神经胶质细胞包含小胶质细胞、星形胶质细胞及少突胶质细胞3种类型。其中，小胶质细胞是神经系统内常驻的免疫细胞，主管免疫监视。作为“疾病损伤感受器”，经由免疫监视、抗原递呈，吞噬病原菌和有害物质，分泌产生免疫效应分子，保护神经组织免受侵袭。正常生理状态下，处于静息态，表现为胞体小而圆，突起呈现树枝状的“分支型”；病理状态下，因受到疾病损伤如Aβ斑块、凋亡神经元碎片、促炎细胞因子、补体分子、氧自由基 (reactive oxygen species, ROS) 及兴奋性神经毒素等刺激，突起逐渐消失，处于活化态，呈“变形虫型”，具有吞噬功能[4]。
在AD发病过程中，以Aβ为核心的老年斑周围聚集着大量激活态小胶质细胞，这些激活态小胶质细胞会产生如NO、ROS、蛋白酶、黏附分子及促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6等神经毒性分子[5]。在AD患者神经退行性病变过程中，这些神经毒性分子过表达逐步加速神经系统的退化。10月龄Tg2576转基因鼠海马和皮层中，在Aβ斑块周围的小胶质细胞数量和体积都明显增加，与附近区域相比，Aβ斑块周围的小胶质细胞数量增加了2~5倍[6]。Aβ能够直接刺激小胶质细胞，致使其细胞形态由静息态的“分支型”转变为活化态的“变形虫型”，并伴随着细胞表面模式识别受体蛋白表达上调，产生很多炎症相关因子和神经毒性分子，这些物质又诱导产生更多的活化态小胶质细胞，导致局部神经元损伤，并能促进Aβ的产生，形成恶性循环。
2 小胶质细胞受体与Aβ研究表明[7]，小胶质细胞表达的一系列模式识别受体可被Aβ激活。目前，已发现的小胶质细胞表达的8种受体响应脑内Aβ，其中有4种受体与Aβ结合后激活小胶质细胞，引起下游炎症信号级联反应，产生神经毒性作用，称其为“坏”受体，分别是晚期糖基化终末产物受体 (advanced glycosylation end terminal receptor, RAGE)、Toll样受体 (Toll-like receptors, TLRs)、核苷酸结合寡聚化区域样受体 (NOD-like receptor, NLRs)、孕激素膜受体 (progesterone receptor membrane component, Sigma2/PGRMC1) [8]；另外有2种受体与Aβ结合后，通过内吞作用经由溶酶体降解或跨越血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB) 转胞吞作用，将脑内的Aβ转运出来，从而减少脑内Aβ斑块的沉积，称为“好”受体，分别是N-甲酰基肽受体 (formyl-peptide receptor, FPR1) 和补体受体3型 (complement receptor type 3, CR3/Mac1)；另外的2种受体，因与不同类型的Aβ结合或因受体本身亚型的不同而导致脑内Aβ的减少或引起神经毒性效应，称其为“双面”受体，分别为α-7-烟碱型乙酰胆碱受体 (α7-nicotinic acetylcholine receptor, α7nAchR) 和清道夫受体 (scavenger receptors, SRs)。Tab 1中总结这4种“坏”受体及2种“双面”受体引起的神经毒性效应情况。
| Aβ receptor | Aβ type | Binding activity or site | Function |
| Advanced glycosylation end terminal receptor (RAGE) | Aβ40/42单体 | Kd=55 nmol·L-1，Aβ40 | 通过p38/ERK/JNK信号通路激活炎症反应，增加炎症因子水平，导致突触损伤[9]；介导Aβ跨越BBB入脑 |
| Toll-like receptors (TLRs) | 纤维化Aβ42 | 与TLR2胞外N-末端结合 | 敲除TLR2后，小鼠炎症因子表达减少、巨噬细胞对Aβ的吞噬作用增加[10] |
| α 7-Nicotinic acetylcholine receptor (α7nAchR) | 8~56 ku的Aβ40/42寡聚体 | Aβ42的12~28位结合于α7nAchR激动剂的结合位点 | Aβ来源的可扩散性配体 (Aβ-deriveddiffusible ligands，ADDLs) 激活ERK/MAPK信号通路，诱导炎症反应[11] |
| Scavenger receptors，SRs (SCARB) & CD36 | 纤维化Aβ | Aβ与CD36结合，激活MAPK信号通路，诱导炎症反应和ROS的产生[12] | |
| NOD-like receptor (NLRs) | 纤维化Aβ | Aβ与NALR3结合，激活凋亡相关斑点样蛋白 (apoptosis-associated speck-like protein, ASC) 和细胞凋亡蛋白酶，诱导IL-1β、IL-18的成熟 | |
| Progesterone receptor membrane component (Sigma2/PGRMC1) | 50~75 ku的Aβ42寡聚物 | Kd=518 nmol·L-1，Aβ42寡聚物 | Aβ42寡聚物增加Sigma-2表达，导致膜转运缺陷[8] |
RAGE是细胞表面一种免疫球蛋白超家族受体，由胞外区、单次跨膜区和胞内区3部分组成，最早是从牛肺组织中分离出来的并识别晚期糖基化产物，也因此而命名为晚期糖基化终末产物受体。很多研究表明[13]，可溶性Aβ多肽、Aβ寡聚体都能与RAGE结合并激活胶质细胞，尤其是小胶质细胞。
Aβ与RAGE结合后进入胞内，激活NADPH氧化酶、MAPK、Rac等多条信号转导通路[14]。一方面，引起核转录因子NF-κB和激活蛋白1(activator protein, AP-1) 对靶基因的转录作用，包括血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1)、促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6及RAGE本身，而RAGE又是NF-κB反式激活的目标基因之一，使RAGE表达增加，促进Aβ与RAGE结合，这一炎症恶性循环促使AD转变为慢性炎症性过程，加剧AD病情；另外一方面，激活NADPH氧化酶加剧活性氧的产生，ROS反过来又放大Aβ的生成，加剧炎症反应。Ramasamy等[13]通过研究表明，阻止Aβ与RAGE蛋白的结合能够减少小胶质细胞的激活，减少前炎症因子的产生。
2.2 TLRs与AβTLRs家族是一类Ⅰ型膜内糖蛋白[5]，由3个区域组成：① 富含Lys的胞外区，用于识别配体如Aβ、热休克蛋白、内毒素等，由19~25个“xLxxLxLxx”小肽序列串联组成；② 跨膜域；③ 与IL-1受体同源的Toll/IL-1受体 (TIR) 域。
目前，在小鼠体内，TLRs家族共发现有13种受体TLR1-13，其中在人体内TLR11~13这3种受体尚未发现，但TLR10在小鼠体内不发挥作用。TLRs家族可分为表达于细胞表面的受体TLR1、2、4~6、11和表达于胞内的受体TLR3、7~9两大类。在TLRs家族中，主要是表达于小胶质细胞表面的TLR2, 4识别寡聚化Aβ。Aβ通过小胶质细胞上的TLR4、白细胞分化抗原 (cluster of differentiation antigen, CD14) 和髓样分化蛋白 (myeloid differential protein, MD2) 激活小胶质细胞，导致信号依赖性核转录因子的激活，最终导致下游炎症效应基因的表达[15-16]。
Walter等[17]分离出TLR4自发功能丧失的基因突变型小鼠的小胶质细胞进行培养，经由寡聚化Aβ刺激后，与对照鼠相比，炎症因子TNF-α、IL-1β及NO合成明显减少，表明TLR4介导Aβ诱导的小胶质细胞的炎症反应。进一步实验表明，带有TLR4标签表达人CD14蛋白的质粒和表达MD2蛋白的质粒共转染人胚肾细胞HEK293，然后给予5、10、20 mg·L-1的寡聚化Aβ刺激，发现转染了三分子受体复合体TLR4/CD14/MD2的HEK293细胞，炎症因子IL-8表达水平随着寡聚化Aβ的升高而升高，而只转染带有TLR4标签表达人CD14蛋白质粒的HEK293细胞，炎症因子IL-8表达水平非常低，并且与寡聚化Aβ的量无关，这表明Aβ通过小胶质细胞上的TLR4/CD14/MD2复合物受体激活小胶质细胞，激活下游炎症信号通路。
2.3 α7nAchR与Aβα7nAchR是烟碱型乙酰胆碱受体的一种亚型，属于配体门控离子通道家族。烟碱型乙酰胆碱受体在人体中共有16种不同的亚型[18]，分别是α1~7、α9~10、β1~4、δ、ε、γ，但在中枢神经系统表达最多的亚型只有2种，即α7nAchR和对烟碱有高度亲和力的α4β2异源聚合体。α7nAchR由5个α7亚基构成同源聚合体，每个亚基含有502个氨基酸，包括4个跨膜结构域M1、M2、M3、M4，其中M2段同N端构成阳离子通道，是调控Ca2+通透性的主要部分，一个胞外配体结合位点和3个胞外糖基化位点。采用新生SD大鼠的海马体培养发现，短时间暴露于100 nmol·L-1的寡聚化Aβ42下，Aβ通过与α7nAchR的相互作用，促进Ca2+内流，激活PI3K-ERK1/2-CREB; 长期暴露于纤维化Aβ42下，Aβ通过与α7nAchR的相互作用，促进Ca2+内流，激活PI3K-JNK-CREB，造成学习记忆功能损伤[19]。
2.4 SRs与AβSRs是一种细胞表面糖蛋白，因其具有吞噬内化受损细胞、组织、蛋白及细胞碎片、氧化的膜蛋白A等，能与一系列配体结合，如低密度脂蛋白、Aβ、多聚次黄嘌呤、多聚鸟嘌呤、磷脂酰丝氨酸、细菌多糖等，因具有广泛的配体结合特性，表现出多种生物学效应，因而得名清道夫受体。分为SR-A型 (SCARA、MARCO)、SR-B型 (SCARB-1，CD36)、SCARC型、CD68型、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体 (LOX-1) 及SCARF型这6种类型。
其中，SR-A族的巨噬细胞样受体 (macrophage receptor with collagenous structure, MARCO) 及SR-B族的CD36与AD的慢性炎症密切相关，Brandenburg等[12]采用免疫共沉淀法，在荧光显微镜下观察发现，MARCO与FPR2共定位，MARCO和FPR2复合物共同调节小胶质细胞的炎症信号通路转导，MARCO既可与可溶性Aβ结合，也可与纤维化Aβ结合。
CD36是SR-B族中的一员，研究发现AD模型鼠SAMP8相比对照鼠SAMR1，脑内CD36表达水平明显升高，纤维化Aβ能明显诱导小胶质细胞CD36 mRNA的产生。进一步研究表明，敲除CD36的小鼠，纤维化Aβ诱导产生的炎症因子水平及Aβ对小胶质细胞的招募都明显减少。此外，Aβ与CD36结合后，通过与其他受体，如整合素相关蛋白IAP、CD47和α6β整合素形成受体复合物，驱动下游信号级联反应，导致ROS的产生。这些研究结果表明，在AD的病理过程中，CD36在AD的慢性炎症反应中发挥重要作用，一旦与Aβ结合后，与小胶质细胞上的其他受体形成受体复合体，共同招募更多的小胶质细胞，在脑内产生更多炎症相关因子，形成恶性循环。
2.5 NLRs与AβNLRs是胞内的一种模式识别受体系统，也是细胞损伤的感受器，由5种核苷酸结合寡聚化结构域 (nucleotide-binding oligomerization domain, NOD) 受体、14种NALP (Nacht-LRR-PYD-containing protein) 受体构成。NALPs激活下游凋亡信号通路中的ASC，然后ASC激活凋亡相关蛋白，导致前炎症因子的成熟如IL-1β和IL-18，并导致神经元的凋亡。Halle等[20]用Aβ处理小胶质细胞，预先采用溶酶体抑制剂，发现炎症因子表达减少，表明Aβ通过溶酶体裂解途径激活NALP3，NALP3是NLR家族一员，表达于小胶质细胞，导致炎症因子的表达，促进AD病程。与NALP3类似，NALP1激活ASC和凋亡蛋白caspase-1，导致IL-1β和IL-18的产生，加剧炎症反应。
3 作用于小胶质细胞Aβ受体的中药有效成分研究进展 3.1 作用于RAGE的中药有效成分以RAGE为靶点缓解AD慢性炎症反应的中药有效成分有环烯醚萜苷类、皂苷类、生物碱类、黄酮类、多酚类化合物。
栀子苷能阻止AD转基因模型鼠APP/PS1脑中Aβ与RAGE蛋白的结合，从而抑制ERK1/2-MAPK-NF-κB炎症通路，减少前炎症因子IL-1β、TNF-α在APP/PS1鼠海马体中的水平[21-22]。
张佳等[23]在研究红景天苷对海马内注射Aβ1-40所致AD模型大鼠的治疗作用及机制探讨时发现，红景天苷抑制海马体的RAGE蛋白表达，从而影响NF-κB信号通路，抑制海马体中诱导性一氧化氮合酶 (induced-nitric oxide synthase, iNOS) 的生成，通过抗炎作用达到缓解AD模型鼠的空间认知能力，起到对神经组织的保护作用。
苦参碱通过阻止APP/PS1鼠脑内Aβ与RAGE蛋白的结合，减少海马体前炎症因子TNF-α、IL-1β水平和Aβ斑块沉积，从而减少Aβ斑块带来的毒性效应[24]。此外，在研究川芎嗪对SD大鼠双侧海马注射Aβ25-35所致AD模型的神经保护作用时发现，川芎嗪通过抑制RAGE-ERK1/2-p38-NF-κB信号通路，有效阻止Aβ25-35造成的炎症性损伤，减少海马体TNF-α、IL-1β、IL-6水平，降低Aβ毒性效应[25]。
大豆异黄酮通过阻止Aβ25-35诱导以RAGE介导的SD大鼠痴呆模型的炎症信号通路，减弱炎症效应及Aβ毒性损伤，抵抗神经元凋亡[26]。
Zhao等[27]发现，白藜芦醇通过减少D-半乳糖致痴呆模型鼠海马中RAGE水平，影响炎症相关核转录因子NF-κB的表达，保护AD模型鼠血脑屏障的完整性。
3.2 作用于TLRs的中药有效成分以TLRs为靶点缓解AD慢性炎症反应的中药有效成分有萜类、黄酮类、生物碱类、香豆素类。
人参皂苷Rg1是人参属三七、人参的主要有效成分，属于四环三萜类衍生物，通过阻止TLR3和TLR4的信号转导途径，减少Aβ25-35诱导AD模型细胞NG108-15的炎症因子，如TNF-α、IFN-β、iNOS的产生，从而减少Aβ25-35对小胶质细胞NG108-15的激活[28]。雷公藤红素是传统抗炎中药雷公藤根部分离出来的三萜类活性成分，通过阻止脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS) 与TLR4/MD2复合体结合，降低TLR4活性，减少前炎症因子含量[29]，雷公藤红素通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，降低Aβ1-42导致的SH-SY5Y细胞中tau蛋白过度磷酸化水平。
大豆异黄酮通过减少血清中TNF-α、IL-1β水平及海马中TLR4、NF-κB的mRNA和蛋白水平，减轻Wistar大鼠侧脑室注射Aβ1-42诱导的AD模型鼠的空间学习记忆能力损伤。与此相同，染料木黄酮是大豆异黄酮中含量最高的活性成分，通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，缓解Aβ25-35导致的SD大鼠神经胶质瘤细胞的炎症损伤[30]。
吴茱萸碱来源于芸香科植物吴茱萸成熟的果实，通过抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路，减少Aβ1-42导致的SD大鼠神经炎症损伤，起到对神经系统的保护作用。
蛇床子素是一种香豆素类化合物，在一定程度上，下调TLR4、肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor-associated factor 6, TRAF6) 和NF-κB的表达，TRAF6是TLR4受体下游一种重要的接头蛋白，可促使NF-κB核转位，从而诱导炎症因子的大量释放，导致神经元损伤。蛇床子素能抑制AD模型鼠小胶质细胞的活化，从而减轻Aβ1-42造成的神经炎症损伤[31]。
3.3 作用于α7nAchR的中药有效成分以α7nAchR为靶点缓解AD慢性炎症反应的中药有效成分主要是皂苷类成分。
远志总皂苷为传统益智强记中药远志的粗提物。研究表明，D-半乳糖联合IBO致AD模型Wistar大鼠给予远志总皂苷2种剂量 (12.5、37.5 g·L-1) 时，能明显缩短逃避潜伏期、增加跨越原平台次数、延长原平台停留时间，能明显提高海马区α7nAchR表达水平，并呈现剂量依赖性[32]。
齐晓岚等[33]研究表明，10 μmol·L-1的Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞内，α7nAchR及α3nAchR蛋白表达水平降低，采用0.1 mg·L-1的肉苁蓉水提物预处理细胞24 h后，能明显提高α7nAchR及α3nAchR蛋白表达水平，减少过氧化物丙二醛 (MDA) 的产生。
黄精水提物对皮下注射D-半乳糖联合双侧海马注射Aβ25-35诱导AD模型鼠的空间学习记忆能力有明显改善作用，免疫组化结果表明，黄精水提物给药后，AD模型鼠前额叶皮层和海马区内α7nAchR表达水平明显上调，提示黄精水提物可能通过调节α7nAchR而减少Aβ25-35造成的神经损伤[34]。
3.4 作用于SR的中药有效成分目前，以SR为靶点缓解AD慢性炎症反应的中药有效成分还鲜有报道，主要是用于动脉粥样硬化疾病的治疗，包括生物碱类、多酚类、皂苷类和萜类。
研究表明[35]，黄连素、荷叶生物碱、防己碱等生物碱类物质能通过减少清道夫受体SR-B1、CD36、SR-A的表达水平，达到抗动脉粥样硬化的作用。丹参多酚也可减少ox-LDL诱导巨噬细胞SR-A的产生。灵仙新苷对动脉粥样硬化模型大鼠具有调节血脂及抑制VCAM-1、CD36表达的作用，对于抑制早期动脉斑块的形成具有重要意义。丹参酮能够阻止ox-LDL诱导爪蟾卵母细胞中SR-A的产生。
3.5 作用于NLRs的中药有效成分NLRs蛋白激活后，导致NF-κB/MAPK或半胱氨酸天冬氨酸酶的激活，从而介导炎症反应的发生发展，是人体先天性免疫的重要模式识别受体之一，也是中枢神经系统中小胶质细胞响应Aβ斑块的受体之一，尤其以NLRP3的研究报道居多。
目前，以NLRs为治疗靶点的中药有效成分研究在AD病理模型小鼠上尚未得到验证，但在其他疾病模型上表现出较好的疗效，如丹参酚酸B能明显降低右旋糖酐诱导的急性结肠炎小鼠模型的炎症反应，主要是通过抑制NLRP3-ASC-caspase-1路径的激活来发挥抗炎作用；千金藤素能抑制局灶性脑缺血小鼠中NLRP3及IL-1β的产生，下调phospho-p38/JNK和NF-κB的蛋白表达，发挥抗炎作用，从而减轻局灶性缺血脑组织的炎症反应，起到对脑的保护作用；丹皮酚能抑制LPS诱导大鼠原代小胶质细胞NLRP3炎症小体的激活，减少细胞上清中IL-1β含量，下调细胞中NLRP3、ASC及caspase-1蛋白表达水平[36]。为未来寻找以NLRs为治疗靶点的中药有效成分用于AD抗炎治疗提供了必要的实验依据。
4 总结与展望AD严重威胁着人类的身心健康，给患者家属及社会带来沉重的经济负担。慢性炎症反应是AD发生发展的重要病理过程，其中小胶质细胞及其Aβ受体发挥着重要作用。越来越多的中药及其有效成分以小胶质细胞Aβ受体为靶点，通过抑制小胶质细胞的激活及其下游炎症级联反应，发挥抗炎和神经细胞的保护作用。这些研究为开发AD治疗药物奠定了基础。RAGE是炎症反应发生的重要靶点之一，通过阻止Aβ与RAGE的结合或减少脑中RAGE的表达，减少Aβ带来的炎症性损伤，目前除RAGE抗体、FPS-ZM1及PF04494700等小分子RAGE抑制剂外[37]，中药有效成分栀子苷及苦参碱等具有阻止RAGE与Aβ结合的作用，红景天苷及白藜芦醇能够减少RAGE蛋白表达，从而阻断Aβ引起的下游炎症信号级联放大反应，通过抗炎减少Aβ毒性。因此，以小胶质细胞Aβ受体为靶点，从中药有效成分中筛选治疗AD的创新药物，将是一个重要的研究方向。目前，中药何首乌主要有效成分二苯乙烯苷，商品名为泰思胶囊，已于2007年获得国家药监局临床研究批件，正在进行AD的二期临床研究[38]。
另外，Aβ可与神经胶质细胞或神经元上多个靶点结合，引起多条信号通路的级联反应。根据中药多成分、多靶点的特点，将作用于不同靶点的中药有效成分有机组合，发挥协同作用，是治疗AD这种复杂、难治、进行性疾病的另一种选择。这一治疗方式也充分体现了中药复方配伍的思想。
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