MicroRNAs (miRNAs) 是一种大小约为21-25个碱基的非编码单链小分子RNA[1]，是由具有发夹结构的约70-90个碱基大小的单链RNA前体 (pre-miRNA) 经过Dicer酶加工后生成，属于非编码RNA (non-protein-coding RNAs, ncRNAs) 的一种。
miRNA在生物学中起着重要的作用, 包括细胞增殖、分化、凋亡、应激耐受及生理新陈代谢[2-3]。实验及临床研究表明, miRNA与肿瘤的发生和发展进程密切相关，miRNA的异常表达与肿瘤的分期、进展及代谢有关[4]。miRNAs可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。一些miRNA在肿瘤细胞中表达降低，提示它们可能作为抑癌基因，这些miRNA包括let-7、miR-15、miR-16、miR-17-5p、miR-29、miR-34、miR-124a、miR-127、miR-143、miR-145、miR-181等。其他的一些miRNA在肿瘤细胞中表达增加，提示它们具有致癌活性。已知的致癌活性miRNA包括miR-21、miR-155、miR-221、miR-222和miR-17-92等。miR-21被认为是经典的癌基因miRNA。miRNA不仅与肿瘤发生、转移有关，而且与肿瘤耐药关系密切。miRNA涉及到耐药机制尚不完全清楚，大致可分为：① 干扰转运蛋白；② 药物在细胞内降解、失活；③ miRNA影响基因修饰；④ miRNA协助DNA损伤修复；⑤ 药物被运输到细胞外。如ABC转运蛋白、P-糖蛋白，这些蛋白利用ATP水解的能量将细胞内药物泵出细胞外，从而降低细胞内药物的浓度，使细胞产生耐药性。miRNA能与ABC转运蛋白mRNA 3’端UTP结合，使mRNA降解或抑制其翻译，导致目标蛋白的表达受到抑制，从而增加肿瘤细胞的药物敏感性，逆转由ABC转运蛋白过表达引起的肿瘤多药耐药[5]。正常情况下，miRNA及靶蛋白的水平维持正常状态；miRNA的基因发生突变时无法与靶mRNA正常配对，靶蛋白高水平表达；miRNA过表达时靶基因低表达。如果此靶蛋白参与细胞对药物的反应，如药物转运体、药物靶点、细胞凋亡及修复等相关蛋白，则导致药物敏感度的改变。
2 铂类药物1967年，美国密执安州大学生物物理系Rosenberg等[6]在一次偶然的实验中发现顺铂具有强烈的抑制肿瘤细胞生长活性。自此，铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。目前，铂类药物 (顺铂、卡铂、奥沙利铂) 是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物，其作用的主要靶点为DNA。铂类药物进入细胞，与肿瘤细胞内DNA结合, 经历4个过程:① 跨膜运转进入细胞；② 在细胞内发生离解反应生成水合配离子；③ 向DNA迁移；④ 与DNA配位，形成Pt-DNA加合物, 导致DNA结构改变, DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。铂类化疗药物在临床治疗非小细胞肺癌 (non-small-cell lung cancer, NSCLC)、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、睾丸癌等实体肿瘤中显示了良好的疗效。顺铂联合紫杉醇一直是治疗进展期和复发的宫颈癌的一线化疗方案；奥沙利铂是第一个显现对结肠癌有效的铂类药物，其联合氟尿嘧啶和亚叶酸 (FOLFOX方案) 是治疗结肠癌的常用方案。
肿瘤的耐药性是影响化疗疗效和肿瘤根治的主要原因。肿瘤耐药分为原药耐药 (primary drug resistance, PDR) 和多药耐药 (multidrug resistance, MDR)，原药耐药为肿瘤细胞对已使用过的药物产生了耐药作用；而多药耐药是指肿瘤细胞在对一种化疗药物产生耐药后，出现对其他不同作用机制的药物也产生耐药。多药耐药已经出现在多种恶性肿瘤疾病中，如卵巢癌、胃癌、肺癌等等。铂类抗肿瘤药物结构上的相似性使得耐药性或交叉耐药性成为限制该类药物临床应用的主要障碍之一。铂类药物耐药机制主要包括：DNA修复能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。近年来，人们对肿瘤耐药和miRNA研究的不断深入, 发现某些miRNA表达与肿瘤对铂类药物的敏感性密切相关，如miRNA-26a表达的下降能够引起非小细胞肺癌对顺铂的耐药[7]。并且，miRNA还可以作为潜在的生物标记用来预测以铂为基础的抗肿瘤药物的临床疗效[8]。
3 miRNA与肿瘤铂类耐药铂类药物现已被广泛应用在抗肿瘤临床治疗中，随之而来的铂类耐药却成为影响其疗效的最大因素之一。近来研究发现，miRNA在改变和逆转肿瘤细胞对铂类耐药中占据着重要角色 (Tab 1)。miRNA通过其靶基因在肿瘤的铂类耐药中发挥作用，可能涉及的机制：① miRNA可以调节一系列抗凋亡基因、抑癌基因的表达。Bcl-2和NF-κB是目前公认的抗凋亡基因，有研究发现miR-152可能通过降低Bcl-2和NF-κB的表达，增加肺癌细胞株A549/DDP细胞对顺铂药物的敏感性[9]。上调A549/DDP细胞中miRNA-152后，细胞的增殖抑制率和凋亡率明显高于未被上调miRNA-152的A549/DDP细胞，并且转染miRNA-152可明显降低A549/DDP细胞中的Bcl-2及NF-κB的表达。PTEN是具有磷酸酶活性的抑癌基因, 其低表达或缺失与肿瘤的进展及不良预后密切相关。通过基因芯片分析，miR-181a被证明是肺腺癌A549细胞系上皮间质转化 (epithelial-mesenchymal transition，EMT) 新的调节器。通过研究证实[10]，它能够靶向PTEN启动子，调节PTEN的表达。相比较敏感细胞，耐顺铂、紫杉醇A549细胞中miR-181a过表达，PTEN表达减少，肿瘤细胞获得转移以及EMT表型。应用类似物和抑制剂使得miR-181a在耐药A549细胞中呈现差异性表达，来影响肿瘤转移、侵袭、形态及相关PTEN基因表达。PTEN被证明是miR-181a直接靶点。这些发现表明，在耐药肺腺癌中miR-181a是通过靶向PTEN来调节间质上皮转化的。并且miR-214已被证明在某些类型的卵巢癌耐药细胞中，主要通过PTEN/PI3K/Akt通路发挥重要作用[11]。② miRNA干扰DNA化学修饰相关基因。DNMT1(DNA甲基转移酶1) 基因在多种肿瘤细胞中的表达量明显高于正常的成人细胞，因此DNMT1基因的高表达可能与肿瘤的发生有密切的关系。Xiang等[12]实验发现，miR-152和miR-185通过直接靶向DNMT1基因，介导卵巢癌细胞对顺铂药物的敏感性的增加。相比于对顺铂敏感的卵巢癌细胞株SKOV3和A2780，miR-152和miR-185在对顺铂耐药的卵巢癌细胞株SKOV3/ DDP和A2780/DDP中是下调的，而DNMTs在耐药株中是明显上调。并且DNMTs抑制剂可以提高卵巢癌耐药细胞株对DDP的敏感性。上调miR-152和miR-185后，DNMT1表达下降，细胞的增殖受到抑制，细胞凋亡得到促进，癌细胞对顺铂的敏感性明显增加。③ miRNA影响DNA损伤修复能力。铂类药物进入细胞后，与肿瘤细胞内DNA双链交联，导致DNA结构改变，DNA损伤。细胞DNA损伤, 一方面激活细胞的凋亡反应；另一方面DNA损伤反应也被激活, 病变的细胞得以修复，促进耐药。因此, DNA修复是影响癌症治疗一个至关重要的因素。miRNA可以影响DNA损伤修复能力，如miR-138、miR-24通过直接靶向H2AX来调节细胞的DNA损伤修复能力[13]。在以前的研究中，miR-638被证实通过靶向多种基因 (如PLD1、CDK2、p53、PTEN、BRCA1、SOX2、Sp2、TSPAN1) 来调节细胞进程，包括细胞增殖、细胞周期停滞、凋亡、分化、DNA修复和肿瘤的发生。He等[14]发现，miR-638通过靶向SMC1A来抑制DNA损伤修复，增加细胞对顺铂敏感性。SMC1A是调节G1/S节点 (控制真核细胞是否从G1期通过并进入S期) 的ATM-NBS1-BRCA1通路的下游效应器。ATM和ATR可以依赖BACA1和NBS1的磷酸化而将SMC1A磷酸化。SMC1A是miR-638的一个新的靶点。SMC1A可减少染色体破坏、增加细胞的生存。转染miR-638入K562和U20S细胞株中，能够明显增加未修复的DNA损伤和对顺铂的敏感性，下调miR-638能减弱未修复的DNA损伤和对顺铂的敏感性，表明miR-638与细胞的DNA修复能力呈负相关，与细胞对顺铂的敏感性呈正相关。而恢复K562和U2OS细胞中的SMC1A，miR-638对DNA修复能力的负调控却受阻。miR-638还可以靶向其他基因，如BRCA1和p53，来影响肿瘤的发生和DNA损伤反应[15-16]。此外，miR-302b也被证实通过调节ATM (一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，可将DNA损伤信号转换到DNA损伤反应的下游效应器) 增强了乳腺癌细胞对顺铂的敏感性[17]。所以，miRNAs是调节DNA损伤反应重要的内源性基因，可能作为癌症化疗的增敏剂，增加化疗疗效，提高病人从癌症中恢复的机会。④ miRNA可以调节一系列耐药相关基因。多药耐药基因1(multidrug resistance gene 1，MDR1)、多药耐药相关蛋白 (multidrug resistance-related proteins，MRP)，参与了多种肿瘤的铂类耐药。miRNAs通过靶向这些基因来逆转肿瘤铂类耐药。Pogribny等[18]提出，miR-345和miR-7可能靶向人类MRP1(Abcc1) 基因的3′-UTR。并且, 在乳腺癌MCF-7/CDDP细胞中，MRP2也是miR-489靶点。miR-345、miR-7、miR-489通过抑制MRP1和MRP2来抑制顺铂耐药进程。研究表明[19], 非小细胞肺癌中miR-196a的表达与顺铂耐药有关，在耐药A549/DDP细胞中，miR-196a的表达要明显高于A549细胞。将含siRNA-196a慢病毒转染A549/DDP细胞，降低miR-196a的表达，发现MDR1和MRP1的表达也明显下降，细胞对顺铂的敏感性增强了。由此表明，抑制miRNA-196a可能逆转A549/DDP细胞的顺铂耐药。此外，miR-298也可以抑制MDR-1的表达，进而减少P-糖蛋白的表达，起到缓解乳腺癌细胞耐药的作用，而miR-27a能激活MDR-1, 引起肿瘤细胞耐药。⑤ miRNA影响ABC转运蛋白家族。ABC转运蛋白是一类利用ATP水解能量，逆浓度方向将一系列化合物转运通过膜结构的膜蛋白。P-糖蛋白 (P-gp)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 等ABC转运蛋白具有转运抗癌药物的能力，因此对化疗的有效性有负面的影响。miRNA通过干扰ABC转运蛋白家族能够改变肿瘤铂类耐药性。Shang等[20]研究发现，在监管胃癌耐药的11种miRNA中，miR-508-5p最能够有效地逆转多药耐药，miR-508-5p的过表达能够逆转肿瘤细胞在体内和体外对多种化疗药物 (顺铂、5-氟尿嘧啶、长春新碱、阿霉素) 的耐药。miR-508-5p能直接靶向ABCB1和锌带蛋白 (ZNRD1) 的3′-UTR端，在mRNA以及蛋白水平抑制它们的表达，同时抑制ZNRD1导致ABCB1的下降，这表明在胃癌的多药耐药中miR-508-5p/ZNRD1/ABCB1监管循环可能发挥着重要角色。ABCB1和其它MDR相关的ABC转移蛋白家族 (如ABCC5和ABCG1) 也是miR-129-5p的靶点[21]。在胃癌铂类耐药细胞株中, 甲基化miR-129-5pCpG岛通过靶向ABC转运蛋白家族来调节多药耐药。相比较于原发性肿瘤，在复发和转移的结肠癌中[22]，miR-200c呈现低表达，而JNK2高表达，这与miR-200c靶向JNK2基因3′-UTR端过程一致。并且，miR-200c的表达与ABCB1/P-gp的表达呈负相关。进一步研究分析，在体内和体外，过表达的miR-200c通过下调ABCB1/P-gp或部分通过抑制JNK通路来抑制肿瘤的多药耐药和转移，这为逆转结肠癌的多药耐药提供一种新的机制可能。miR-200c过表达能降低p-JNK、p-c-Jun、P-gp、MMP-2/-9(JNK信号通路的下游因子) 的水平，从而增强肿瘤对铂类等化疗药物的敏感性，使得细胞的凋亡增强，侵袭和转移减弱。这在原位MDR大肠癌小鼠模型中也有体现, 超表达miR-200c有效抑制肿瘤生长和转移。⑥ miRNA参与一些信号通路。生长因子受体介导的Ras-MAPK信号转导通路与细胞增殖、分化密切相关。肿瘤发生与调控细胞增殖的信号发生异常有关。Van Jaarsveld等[23]研究了卵巢癌对顺铂反应相关的miRNAs，比较顺铂敏感和顺铂耐药2种细胞系，证实miR-634是负性调控CCND1和Ras-MAPK通路 (GRB2、ERK2、RSK1、RSK2) 的关键者。Ras-MAPK通路的抑制能够使得顺铂敏感性增加，表明miR-634恢复耐药卵巢癌细胞的敏感性是通过这一通路。Janus蛋白酪氨酸激酶 (Janus protein tyrosine kinase, JAK) 信号转导和转录活化因子 (signal transducer and activator of transcription, STAT) 是一条极其迅速地从细胞外到细胞核的信号转导通路。STAT在多种人类恶性肿瘤组织及细胞系中存在高表达，而在正常组织中却很少或没有STAT的活化。O′Brein等[24]研究了作为三阴性乳腺癌生物标记和前瞻性治疗剂miR-134的潜在诊断相关性。功能实验表明，STAT5B控制热休克蛋白90(Hsp90)，miR-134控制STAT5B。Hs578Ts (i)8细胞是直接转染更具侵入性的等基因亚克隆三阴性乳腺癌细胞系Hs578T而成，其miR-134能降低STAT5B、Hsp90和Bcl-2水平，从而最终降低细胞增殖、迁移、侵袭，增强顺铂介导的细胞凋亡。
| miRNA | Targets/pathways | Tumor | platinum sensitivity | Citations |
| miR-152 | Bcl-2/NF-κB | Lung cancer | Increase | [9] |
| miR-181a | PTEN | Lung cancer | Suppress | [10] |
| miR-152/miR-185 | DNMT1 | Ovarian cancer | Increase | [12] |
| miR-638 | SMC1A | Osteosarcoma | Increase | [14] |
| miR-302b | ATM | Breast cancer | Increase | [17] |
| miR-345/miR-7/miR-489 | MRP1/MRP2 | Breast cancer | Increase | [18] |
| miR-196a | MDR1/MRP1 | NSCLC | Increase | [19] |
| miR-508-5p | ABCB1/ZNRD1 | Gastric cancer | Increase | [20] |
| miR-200c | ABCB1/P-gp/p-JNK/p-c-Jun/MMP-21-9 | Colon cancer | Increase | [22] |
| miR-634 | CCND1/Ras-MAPK | Ovarian cancer | Increase | [23] |
| miR-134 | STAT5B/Hsp90/Bcl-2 | Breast cancer | Increase | [24] |
| miR-130b | P-gp | Ovarian cancer | Suppress | [25] |
| miR-30a | EMT | Gastric cancer | Increase | [26] |
| miR-520g | DAPK2 | Ovarian cancer | Suppress | [27] |
| miR-21 | PTEN | NSCLC | Suppress | [28] |
| miR-21 | PDCD4/JNK-1/c-Jun pathway | Ovarian cancer | Suppress | [29] |
| miR-569 | TP53INP1 | Breast cancer | Increase | [30] |
| miR-15a | Bcl-2 | NSCLC | Increase | [31] |
化疗是目前临床治疗恶性肿瘤主要手段之一, 化疗药物有效延长了恶性肿瘤病人的生存期。然而，肿瘤细胞群体具有内在的、高度有序发展的抗药能力，无论是细胞毒类药物还是靶向药物，均未能克服耐药问题。肿瘤的耐药性已经成为化疗疗效和肿瘤根治的主要障碍。“miRNA的药物基因组学”概念指出[32]，通过分析miRNA及miRNA的突变如何干扰miRNA的正常功能进而改变患者药物敏感程度，最终目标是通过分析患者的miRNA及miRNA特征谱，再结合其他分子标志，可以预测患者对某种药物的反应程度，从而因人而异地给予最有效的化学治疗。通过研究miRNA调控肿瘤细胞耐药性，探索miRNA在人类肿瘤治疗中的潜能具有现实意义。同时，通过测定肿瘤组织和血清中存在不同于正常机体的特征性miRNA表达谱，通过分析miRNAs的表达变化可能成为恶性肿瘤早期诊断、靶向治疗及预后的重要手段。目前，miRNA在肿瘤耐药性中的研究尚处于起步阶段，许多具体作用机制还需深入的研究证实，相信随着对miRNA研究的进一步深入，将为肿瘤的临床治疗提供新的策略和方案。
( 致谢: 本综述基金课题及所涉及的实验在安徽医科大学公共卫生学院分子生物学实验室及安徽医科大学第一附属医院中心实验室完成。 )
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