丹参(Salvia Miltiorrhiza)，为唇形科鼠尾草属植物丹参的干燥根和茎，主产于安徽、山西、河北、四川、江苏等地。丹参味苦，性微寒，归心、肝经，具有活血通络、祛瘀止痛、凉血消痈、清除心烦等功效, 常用于治疗心绞痛、冠心病及胸腹刺痛、经闭痛经等症，且入药历史悠久。《本草纲目》中记载，丹参活血，通心包络，治疝痛；《本经》记载，丹参主治心腹邪气，肠鸣幽幽如走水，寒热积聚，破症除瘕，止烦满，益气；《别录》记载，丹参养血，去心腹痼疾结气，腰脊强脚痹，除风邪留热，久服利人。丹参作为一种传统中药，长期记载于《中国药典》中，且成为我国第1个被列入美国药典的中药。丹参功效众多，除已知的活血化瘀及对心血管功能的保护作用外，对丹参的研究也已深入到炎症及肿瘤领域中，且相应的机制研究也日渐深入。
丹参主要包括两大类有效成分，一类是以丹参素(propanoid acid)和丹酚酸(salvianolic acid)为代表的水溶性成分，另一类是以丹参酮(tanshinone)为代表的脂溶性成分。水溶性成分由于受脂溶性双分子层结构的生物膜限制，进入血循环后主要局限在细胞外液中，很难或较少向组织器官的细胞内分布，因此其药效作用可能主要来自于血管活性。在水溶性酚酸类物质中，丹参素和丹酚酸B (salvianolic acid B)是其中活性最高的两种。脂溶性成分则可在生物体内广泛分布，具有更广泛的药理活性。丹参酮(tanshinone)为丹参根部的乙醚或乙醇提取物, 是丹参的主要脂溶性有效成分，均含有邻醌或对醌结构，可在生物体内广泛分布，具有广泛的药理活性。丹参酮根据其不同的化学结构分为丹参酮Ⅰ(tanshinone I, TSI)、丹参酮ⅡA (tanshinone ⅡA, TSA)、丹参酮ⅡB (tanshinone B, TSB)、隐丹参酮(cryptotanshinone, CTS)、异隐丹参酮(isocryptotanshinone)、15, 16-二氢丹参酮(15, 16-dihydrotanshinone, DTS)，羟基丹参酮(hydroxytanshinone)、丹参酸甲酯(methyl tanshinonate)等15种成分，其中，TSA活性最为突出。每一种丹参酮都有其特定的生理活性。如：TSI在帕金森模型小鼠和局部缺血的沙鼠海马中具有明显的神经保护作用；DTS I可以保护人皮肤细胞免受太阳紫外线损伤；CTS对大鼠胶原诱发性关节炎有很好的疗效，同时可以对抗阿霉素诱导的心肌细胞线粒体功能损伤。TSA则有较多的临床功效，如近来研究发现，TSA有抗炎作用，同时可治疗冠心病、不稳定型心绞痛，并对各种肿瘤如白血病、肺癌、脑胶质瘤、软骨肉瘤、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、喉癌、鼻咽癌等具有不同程度的疗效。除TSA外，其他二萜类丹参酮也均具有抗肿瘤作用或潜力。由于一定剂量下TSA对心肌细胞、脑血管内皮细胞等人体正常细胞不但无毒性且具有保护作用，其抗肿瘤活性备受关注，将其开发成为高效低毒的抗肿瘤药物具有良好的临床应用前景。
本综述总结了丹参酮相关的研究进展，涉及丹参酮临床疗效、药代动力学特征、制剂评价、药理作用及相应的作用机制。
1 丹参酮类化合物的临床应用和药理学研究 1.1 丹参酮类化合物在心血管疾病中的应用及药理学机制目前，心血管疾病如冠心病、心肌梗死是全世界死亡率较高的疾病之一。长久以来，丹参酮在治疗多种心血管疾病如高血压、心衰、再灌注损伤引起心肌缺血等过程中展现很好的临床疗效。丹参酮具有改善微循环、引起冠脉血管扩张、抑制血栓素生成、抑制血小板黏附和聚集、保护心肌缺血等作用，在临床中具有广泛应用。对于心绞痛患者，静脉注射丹参酮24 h内可以逆转T波倒置，使症状得到明显改善；对于冠状动脉心脏缺血患者，注射用丹参酮类化合物可以使约80 %患者临床症状得到明显改善，近50 %患者的心电图明显改善；丹参酮也可剂量依赖性抑制人体巨噬细胞摄取乙酰化低密度脂蛋白，增加细胞间黏附分子表达和单核细胞对内皮细胞的黏附作用，对动脉粥样硬化的早期调节具有关键意义。作为丹参酮类化合物中最有效的成分之一，TSA长期被应用于亚洲各国临床中冠状动脉疾病的预防和治疗。越来越多的科学试验及临床证据表明[1]，TSA可以预防动脉粥样硬化生成和心脏损伤。在针对动脉粥样硬化的治疗中，TSA可以有效抑制低密度脂蛋白氧化、单核细胞黏附于内皮、平滑肌细胞迁移和增殖、巨噬细胞胆固醇聚集、促炎因子表达和血小板聚集，从而有效抑制动脉粥样硬化斑块的发展；TSA水溶性磺酸钠盐对于血管扩张有直接的抑制作用，并可改善碘钾胆盐系统治疗后诱导的血管扩张；也有研究表明，TSA可以调节微管蛋白乙酰化、抑制Erk-2磷酸化，选择性抑制可逆性ADP刺激源引起的大鼠血小板聚集，激活血小板功能；TSA还可调整KV电流缓解缺氧性肺部高压。细胞外基质紊乱、促纤维化通路激活，是影响心肌梗死后心室重构的重要因素。而TSA可以限制氧化应激、减弱心肌梗死引起的心肌纤维化，改善心功能。据报道[1]，miR-29b在TSA抗纤维化过程中起到关键作用；转化生长因子β(TGF-β)信号通路在心纤维化进程中起到重要作用，可以调节心肌细胞功能，导致心肌肥大、心力衰竭、心肌细胞增生和细胞间纤维化。研究表明[2]，TSA可以明显抑制肾间质成纤维细胞TGF-β-Smads信号通路，改善肾纤维化，提示TSA可以有效改善心脏功能，促进梗塞后心肌重构。
1.2 丹参酮类化合物的抗炎和免疫调节作用丹参酮的抗炎作用早已在长期的临床治疗应用中被证实。CTS、DTS、羟基丹参酮、丹参酸甲酯、TSA、TSB及TSI等多种单体具有抗菌作用，且有抗炎、降温作用。花生四烯酸类化合物如前列腺素D2(PGD2)、前列腺素E2(PGE2)等，在体炎症和免疫调节应答过程中起重要作用。在针对PGD2生成的抑制效能筛选中，丹参的甲醇提取物呈现强抑制PGD2生成的作用[3]。其中，TSI被报道可以抑制LPS诱导的RAW巨噬细胞PGE2生成，并在角叉菜胶诱导的大鼠气道压水肿和佐剂诱发关节炎等在体试验中呈现良好的抗炎活性。据报道[4]，TSI、CTS、及DTS可以抑制环氧化酶-2(COX-2)介导的PGE2生成，CTS和DTS也可抑制一氧化氮合酶(iNOS)介导的NO合成；CTS还可通过调控Toll样受体4(TLR-4)和TGF-β激酶1信号通路，抑制LPS对COX-2和iNOS的诱导[5]。对于丹参酮IIA的研究则更为广泛和深入。TSA也可抑制LPS诱导的RAW细胞中PGE2生成，此外还可抑制炎症因子IL-18、TNF-α及血小板功能。丹参酮IIA对免疫细胞有直接的影响。Li等[5]发现，TSA可以剂量依赖性下调共刺激分子CD86、黏附分子CD54及主要组织相容性复合物人白细胞抗原-DR等的表达，恢复细胞吞噬能力，降低促炎因子白介素-12和白介素-1的分泌，阻滞树突细胞向成熟表型分化。TSA也可对抗原和细胞因子产生影响，抑制一氧化氮(NO)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)生成，抑制诱导性一氧化氮合酶(iNOS)表达，激活雌激素受体[6]。在动脉粥样硬化兔子模型中，TSA调控免疫调节分化群40(CD40)表达降低，超氧化物歧化酶(SOD)活性降低，炎症启动子MMP-2活性降低[7]。NF-κB是炎症介质的主要调节分子之一，当有炎症刺激时，NF-κB p65亚基转移进入细胞核，启动诸多黏附分子、急性期蛋白及细胞因子等的转录。研究表明[8]，TSA可以降低细胞核内NF-κB p65亚基的表达及炎症应答过程中血浆TNF-α水平；安全剂量的TSA可以在无明显细胞毒性状态下，抑制TNF-α/NF-κB信号通路，并导致引起炎细胞渗入、炎症因子激活，并调控抑制TGF-β和CD68表达的单核细胞化学吸引蛋白MCP-1减少。
1.3 丹参酮类化合物的抗肿瘤功能及作用机制总丹参酮即表现出良好的抗肿瘤活性。研究证实，在人非小细胞肺癌细胞株95D细胞上，总丹参酮比TSA展现出更强的细胞毒作用和凋亡诱导作用；在总丹参酮诱导的凋亡过程中，cleaved-PARP、cleaved caspase-3、Bax、Bad等促凋亡蛋白均上调，抗凋亡蛋白Bcl-2下调；同时，线粒体膜电势Δψ去极化，提示了线粒体凋亡通路的激活；除却凋亡诱导作用，总丹参酮还可诱导细胞自噬，单丹酰戊二胺(MDC)染色证实了这一现象，且自噬相关蛋白如LC3-II, Beclin-1、Atg3、Atg5、Atg7和Atg12等均上调；自噬抑制剂如3-甲基腺嘌呤(3-MA)和巴弗洛霉素可增强总丹参酮诱导的细胞死亡[9]；N-乙酰半胱氨酸(NAC)则可逆转总丹参酮诱导的Δψ去极化、MDC染色、细胞活力下降及Bax、cleaved-PARP、Beclin-1、LC3-II等蛋白的上调，提示ROS的过度产生在总丹参酮诱导癌细胞凋亡及保护性自噬过程中可能起到重要作用。
TSA作为丹参酮中最有效的成分，其抗肿瘤作用也被研究得最为深入。诸多体内外实验证实，TSA对多种肿瘤如肝细胞癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌及肺癌均有杀伤作用。相关机制研究也日渐完善。报道证实[10]，TSA可诱导细胞周期停滞于G0/G1期，通过内质网应激依赖的机制，增加CDK抑制蛋白如p16、p21、p27表达，降低检查点蛋白表达；TSA可抑制前列腺癌细胞系LNCaP移植肿瘤的生长，给药13 d可降低瘤体积高达0.864。另有研究证明，NAD (P) H醌氧化还原酶(NQO1)是TSA发挥抗肿瘤作用的靶点，TSA的邻醌结构在NQO1作用下生成邻酚中间体，该中间体不稳定，在葡萄糖醛酸化代谢能力较低的细胞中无法迅速代谢消除，自动重新生成邻醌结构，从而形成一个无效的还原-自氧化循环，并产生大量ROS。过量ROS继而引起DNA损伤和p53非依赖的线粒体凋亡途径。体内试验也证实[11]，TSA可以明显抑制人非小细胞肺癌细胞系A549异种肿瘤移植的生长，而NQO1抑制剂双香豆素则可拮抗该作用。近年来，科学家们利用纳米液质联用技术对蛋白质进行分析[12]，鉴定了人肝细胞癌细胞株(HCC)和张氏肝细胞中与肿瘤相关的167种差异表达的蛋白质，这些蛋白质与肝癌细胞肿瘤发生密切相关，可作为HCC细胞诊断和药物开发的靶标。在这167种差异蛋白质中，有41种蛋白在TSA作用下，呈现TSA时间或剂量依赖的上调或下调，且其中多种蛋白为细胞骨架结构，应激抵抗蛋白大多被下调，而细胞氧化还原稳态、线粒体功能和微管运动蛋白大多被上调。这种蛋白组学的研究为TSA改善肝脏恶性肿瘤提供了更多分子表达谱的信息和相关胞内信号通路的信息。
除TSA外，TSI是丹参提取物中另一具有抗肿瘤活性的二萜类化合物，对多种肿瘤如肺癌、乳腺癌、白血病及结肠癌等均具有良好的疗效。有研究报道[13]，丹参酮I可以通过ERK1/2介导的苏氨酸-286位磷酸化使细胞周期蛋白D1蛋白酶体降解而下调，从而抑制结肠癌细胞生长和增殖。此外，丹参酮I可以诱导PI3K/Akt/mTOR信号通路失活，在乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-453中上调细胞周期依赖激酶抑制子p21Cip1和p27Kip1表达，降低细胞周期蛋白B水平，增加细胞周期E和A蛋白水平；同时增加凋亡诱导蛋白如Bad、cytochrome c、caspase-3、caspase-9表达，启动细胞凋亡。
另一种亲脂类丹参酮DTS也被报道具有抗肿瘤活性[14]。在最常见的原发性恶性骨肉瘤细胞系143B中，DTS可以剂量和时间依赖性增加停滞于G1期的细胞数量，激活caspase-3、caspase-8、caspase-9、Bax和PARP剪切体表达，降低Bcl-2水平，启动内源性和外源性caspase信号通路，诱导细胞凋亡；此外，DTS下调143B细胞中黏附分子VCAM-1和ICAM-1，减弱细胞的迁移能力。
1.4 丹参酮类化合物的肝保护作用及药理学机制丹参对多种肝损伤均具有疗效明显的保护作用，长期被应用于亚洲各国，治疗各种肝脏疾病。丹参组分TSI、TSA和CTS被报道可以抑制乳酸脱氢酶渗漏、GSH缺失、脂质过氧化和自由基生成，保护急性和亚急性肝损伤。TSA对免疫介导的肝损伤和肝纤维化具有良好的保护作用。据报道，在伴刀豆球蛋白A诱导小鼠急性免疫介导肝损伤模型中，TSA可以明显降低血浆天冬氨酸转氨酶水平，增加T淋巴细胞CD3+、CD4+及CD8+亚型的比例，明显降低炎症因子IL-2、IL-4、干扰素(IFN-)和肿瘤坏死因子(TNF-)水平，增加抗炎细胞因子IL-10水平，从而改善肝损伤状态[15]。乙醇和脂多糖(LPS)诱导枯否细胞产生大量氧自由基，激活NADPH氧化酶，同时抑制活性一氧化氮合成，抑制脂肪酸合成并刺激脂肪酸氧化，最终导致细胞死亡，而TSA则可在一定程度上逆转这种作用。TSA对肝脏的保护作用涉及核受体PXR的转录激活。在肝肠生成石胆酸(LCA)诱导的胆汁淤积模型中，TSA在PXR敲除小鼠中对LCA诱导的肝毒性和胆汁淤积呈现良好的剂量依赖性的保护作用，提示TSA的肝保护作用可能是由PXR所介导[16]。
1.5 丹参酮类化合物的神经保护作用及药理学机制帕金森综合征(PD)是最常见的神经退行性疾病之一，60岁以上人群中平均发病率为1%~2%。调控小神经胶质细胞过反应是减缓PD的一个重要治疗方向。据报道，在活化的小神经胶质细胞中，TSI可以选择性抑制促炎基因表达，部分逆转抗炎基因表达，调控小神经胶质细胞的免疫反应，逆转BV-2神经胶质细胞中LPS诱导的NF-κB核转位和与DNA的结合[17]。除神经保护作用外，TSI还可增强学习和记忆能力，通过调控细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路，改善小鼠基因损伤[18]；据报道，在小鼠被动回避任务中，TSI处理组比对照组等待时间明显增长；负责新记忆形成的海马区内，TSI明显增加磷酸化cAMP效应元件结合蛋白和磷酸化ERK水平。在地西泮和地卓西平马来酸盐MK-801诱导小鼠学习和记忆功能损伤模型中，TSI可以通过阻断ERK和反应结合蛋白(CREB)的抑制，逆转这种损伤。
TSA对化学药物如丙酮醛类(MGO)造成的脑损伤也有很好的保护作用[19]。在体外培养人脑血管内皮细胞HBMEC细胞中，MGO剂量及时间依赖性降低细胞活力并诱导凋亡，而TSA预刺激则可逆转这种损伤；TSA也可抑制MGO引起的细胞内氧化应激，减少过量ROS生成；MGO激活的p53、Bax、Bcl-2、cyto C等凋亡蛋白表达也可被TSA所逆转；MGO诱导的MAPK家族如p38、JNK、ERK蛋白磷酸化的增加也可被TSA逆转，提示TSA在HBMEC细胞中对MGO引起细胞损伤的保护作用可能是通过抑制MAPK通路的激活实现的。血脑屏障的破坏及水肿生成在脑缺血后神经功能紊乱的发生发展中起到关键作用。据报道，在短暂性大脑中动脉闭塞大鼠模型(MCAO)中，TSA可以明显减少脑梗死区域面积和局部缺血半球含水量，降低血脑屏障通透性，减弱脑水肿程度[20]。TSA也可以通过维持脑内铁离子稳态，减弱脑缺血损伤。在MCAO大鼠和缺氧神经元中，铁离子内流蛋白DMT1和TfR表达升高，铁离子外流蛋白Fpn1和Heph表达降低，使脑缺血时脑部铁离子含量增高，这种作用可以被TSA逆转。
TSB被广泛应用于急性中风。TSB在小鼠试验中展现出非常明显的神经保护作用。研究证实，在MCAO大鼠模型中，TSB明显降低灶性梗死体积、脑组织损伤和凋亡。在星状孢子素诱导的皮质神经元损伤模型中，TSB抑制Bax蛋白增加和Bcl-2、caspase-3蛋白降低，明显抑制细胞毒作用和凋亡诱导作用。
2 丹参酮类化合物的药物代谢动力学和制剂评价 2.1 丹参酮类化合物的药物代谢动力学评价采用人肝微粒体对丹参酮类化合物的药物代谢动力学规律进行研究。试验结果显示，丹参酮在人肝微粒体中及人特定CYP亚型中的代谢可被多种CYP探针底物所抑制，CYP1A2、2C9、2E1及3A4是丹参酮代谢的主要亚型[21]。其中，CTS是人CYP1A2的强竞争性抑制剂，CYP2C9的中度竞争性抑制剂，CYP2D6的弱抑制剂；TSI是CYP1A2的强竞争性抑制剂，是CYP2D6的弱抑制剂；DTS是CYP1A2(K(i)=0.53 mmol·L-1)和CYP2C9(K(i)=1.92 mmol·L-1)的强竞争性抑制剂，CYP3A4(K(i)=2.11 mmol·L-1)的非竞争性抑制剂，CYP2E1的反竞争性抑制剂；TSA是CYP1A2和CYP2A6的强竞争性抑制剂[21]。与大鼠肝微粒体共孵育时，TSA产生3种羟基代谢物，经高效液相质谱检测鉴定为TSB、羟化丹参酮IIA和紫丹参甲素。
由于TSA是丹参提取物中最有效的脂溶性成分，其药物代谢动力学特性也被研究得更为清晰。TSA的口服生物利用度极低，仅为0.012，PEG固体分散体制剂可部分提高其生物利用度，但仍仅为0.033，且呈现吸收饱和现象，大剂量给药(63 mg·kg-1)后吸收延迟，生物利用度降为0.02。运用体外Caco-2细胞模型研究TSA的吸收机制，发现TSA可被较好地摄取进入细胞内，但不易通过细胞进入接受侧溶液中，通过在接受侧加入不同浓度的TSA改善漏槽条件可明显提高TSA的表观通透系数，提示在整体情况下TSA可被肠细胞摄取，但却不能有效进入肠细胞组织间液中进而吸收入血，从而大量滞留于肠细胞内，导致口服生物利用度极低[22]。大鼠尾静脉、肝门静脉、灌胃及十二指肠4种给药途径的药代动力学研究，结合给药后胃肠道、粪便中TSA的残余量分析，发现TSA发生肠首过效应的分数为0.678，几乎不存在肝首过效应，证明肠首过效应为TSA低生物利用度的主要原因。整体肠道代谢产物分析、体外S9、细胞质、微粒体等亚细胞代谢体系研究，发现TSA在肠道内主要在NQO1酶的作用下还原生成高度不稳定的邻酚中间体，进而在葡萄糖醛酸结合酶的作用下生成葡萄糖醛酸结合产物；TSA在肠道内生成的I相脱氢代谢产物也经历同样的代谢途径，NQO1酶的特异性抑制剂双香豆素在体内外均可明显抑制TSA的代谢消除，连续5 d灌胃给予双香豆素后，可明显提高TSA的口服生物利用度(2.9倍)[23]。
2.2 丹参酮类化合物的制剂评价活性丹参酮大多数由于其脂溶性而难溶于水，因此缺乏合适的制剂，导致在临床上应用困难。改善丹参酮的脂溶性是扩大其临床应用亟待解决的问题，开发丹参酮水溶性衍生物及水溶性制剂是开发丹参酮类药物、改善丹参酮剂型的重要方向。丹参酮磺酸钠盐是目前丹参酮类化合物最普遍应用的衍生物。丹参酮IIA磺酸钠(STS)是TSA的水溶性衍生物，长期被应用于心血管疾病的临床治疗。反相色谱常被用来进行TSA及CTS的制备和分离，或利用丹参根部粗提物制备STS。Ma等[24]进行了TSA脂质微乳剂的制备，将TSA包装入由磷脂、油酸乙酯、甘油和泊洛沙姆(pluronic F68)组成的微乳剂中，制成可静脉注射用的安全剂型，并在体内外实验原发性肝细胞癌(HCC)模型中证实了该种微乳剂的抗肿瘤作用。Chen等[25]开发了由甘草次酸结合聚乙烯二硫化偶联聚乳酸-羟基乙酸共聚物(GA-PEG-SS-PLGA)组成的双功能可生物降解胶束系统，应用于TSA的剂型开发，达到肝靶向及氧化还原触发的细胞内药物释放效应，改善TSA对抗肝细胞癌的药效。实验表明，TSA在人肝癌细胞株HepG2中能够快速聚集和释放，并呈能量依赖性由癌细胞特异性摄取。此外，TSA载荷GA-PEG-SS-PLGA微粒能够明显延长药物驻留时间，增加生物利用度，增加药物在肝脏内的聚集，明显抑制肿瘤生长，增加HCC移植小鼠的存活时间。
3 总结与展望丹参酮有诸多药理作用，并长期被应用于多种疾病的治疗。它在心脑血管疾病的应用、抗菌抗炎功能及对肿瘤的杀伤作用，使其成为有效且具有良好前景的候选药物，并有望开发成为更高效及更安全的药物。目前针对丹参酮的药效及机制研究大多还停留在体外实验，缺乏更系统的体内验证，且丹参酮的低水溶性限制了其临床应用。以丹参酮为基础的制剂开发将在今后的研究工作中展现出更重要的意义及更光辉的前景。
( 致谢: 本文在北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系实验室完成，主要由刘慧颖老师撰写，由姜长涛研究员、冯娟老师及王宪教授提供指导和帮助，在此予以诚挚感谢！ )
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