2. 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050
2. Institute of Material Medica, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100050, China
趋化因子作为一类小分子细胞因子，是由细胞分泌的信号蛋白，能够直接趋化诱导临近的受体细胞，在脊椎动物、病毒和细菌中均有存在。趋化因子蛋白大多只有8~10 ku，20%~50%的趋化因子具有基因同源性，具有4个保守的半胱氨酸(cysteine，Cys)，使其蛋白呈现三维立体结构。根据其Cys和氨基酸残基数目以及位置的不同，主要分为C (N端仅1个C)、CC (无氨基酸残基)、CXC (内含1个氨基酸残基)、CX3C (内含3个氨基酸残基)的4个亚族，并通过G蛋白偶联跨膜有选择性地作用在靶细胞上的XCR、CCR、CXCR、CX3CR相应受体上。趋化因子及其受体之间存在冗余结合现象，除个别趋化因子和受体外，大多趋化因子和受体均可以与多个对应物相结合并产生趋化作用，这个冗余的调控可以促使趋化因子在细胞和组织内，根据时相不同以及分布差异而对免疫细胞进行精细调控。趋化因子诱导趋化其相应细胞，通过促炎反应和免疫应答等反应以促使免疫细胞到达感染部位，也可以通过参与维持体内平衡和器官组织的正常生理过程以控制细胞迁移[1]。
趋化因子的受体多由350个氨基酸组成，并与G蛋白偶联，受体结构中具有的7个螺旋跨膜结构，将整个氨基酸片段分为1个短酸性的胞外N端、3个胞内和3个胞外的亲水性环路、1个胞内含有丝氨酸和苏氨酸残基的C端，G蛋白在第2环处特征区的天门冬氨酸-精氨酸-络氨酸盒(DRY box)处与氨基酸偶联。CC亚族趋化因子又称β亚家族，因其跨越细胞膜7次也称为7-TM蛋白，研究发现在哺乳动物体内存在着至少27个不同成员，分别命名为CCL-1至-28(CCL-9和-10相同)。CC亚族大多含有4个半胱氨酸，也存在部分含有6个半胱氨酸，常诱导单核细胞、NK细胞和树突状细胞的迁移。
CCL2作为趋化因子中CC亚族中重要的一员，也称为单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，或小诱导细胞A2(small inducible cytokine A2)，在人体内位于17号染色体q11.2-q21上，成熟的CCL2蛋白有76个氨基酸，其中包含了3个外显子和2个内含子，能够趋化单核细胞、记忆T细胞、树突状细胞到达组织损伤或感染的部位。CCL2在促炎性刺激(如IL-8、TNF-α、LPS)或病毒等病理性条件下形成，主要由单核细胞、巨噬细胞和树突细胞分泌，在人体诸多部位均有表达，如上皮细胞、成骨细胞和破骨细胞、平滑肌细胞、神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等，并积极诱导免疫细胞参与炎症反应[2]。
1.2 CCL2受体CCR2对CCL2的高亲和性使其与之优先结合，并在心、肝、肾、肺、脑、血液等地方均有表达，由于存在可变剪接，因此CCR2的C端存在些许差异，表达出CCR2A和CCR2B两种形式，CCR2B占所有CCR2表达的90%，在单核细胞和NK细胞中均有较高表达；CCR2A则主要在部分单核细胞和平滑肌细胞中存在。研究表明CCR2A和CCR2B两者在CCL2的趋化作用下Jurkat T细胞反应不同，表明两者在功能上也存在一定差异[3]。CCR2除与CCL2结合之外，还能和其他的趋化因子结合，如CCL7、CCL8、CCL13等，这些因子在结构上和CCL2类似，与特定组织处和CCR2结合时引发的作用与CCL2相似。由于CCL2和CCR2的结合之间不具有专一性，因此CCL2-CCR2的作用机制和生理效应很难准确了解。CCL2还可以和细胞毒性T细胞上的CCR4受体结合，以趋化聚集黑素瘤细胞。
此外，由于非典型性趋化因子受体(atypical chemokine receptors，ACKRs)家族中的ACKR1和ACKR2和CCL2连接方式不是以G-蛋白偶联结合，没有趋化活性，因此视为非典型的结合受体，与G-蛋白偶联受体竞争结合CCL2，以调控体内CCL2水平[3]。
2 CCL2与肿瘤目前常认为肿瘤的发生及发展需要通过自分泌生长、无限繁殖能力、保持活化、避免凋亡、血管新生、获得侵袭力和对负性生长信号调节失灵等过程。在肿瘤微环境中，趋化因子等多种细胞因子可以使肿瘤获得这样的条件，从而导致疾病的恶化[4]。肿瘤细胞容易侵入周围的组织，也可以通过血管和淋巴管转移至其他组织器官，趋化因子及其受体可以加强肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，促进血管生成和聚集免疫细胞等机制以促进肿瘤的发生发展，CCL2-CCR2信号通道在肿瘤细胞的转移及之后的增殖过程中发挥着重要的作用，尤其是在肿瘤细胞转移的早期和晚期[5]。
在肿瘤转移早期，肿瘤细胞的细胞表型改变致使细胞外基质分解，从而侵入周围组织并沿着血管和淋巴管向外扩散，CCL2通过与肿瘤细胞上的CCR2结合介导肿瘤细胞转移，诱导基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)2和9在肿瘤细胞中的表达以增加肿瘤细胞侵袭能力[6-7]。CCL2作为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)的强效趋化因子，可以通对TAM的趋化作用以间接促进肿瘤细胞的侵袭和转移，在乳腺癌和前列腺癌等癌症患者中筛查发现两者均呈现正相关关系。
在肿瘤细胞转移到第2位点之后，微环境下的大多数细胞凋亡，少数细胞存在一段适应时间，在这段时间内，肿瘤细胞的增殖和凋亡速度保持一致，以防止进一步被清除，并可以积累和储备足够的物质以便成功增殖和侵占。根据CCL2-CCR2信号通道聚集骨髓TAM细胞和肌源性干细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)的作用，有学者提出CCL2和CCR2可以阻滞细胞周期，以刺激血管生成和避免癌细胞被免疫系统清除，CCL2也可以与其他的造血细胞相配合以趋化肿瘤细胞到达第2位点[8]。
当肿瘤细胞聚集到第2位点，CCL2通过和CXC亚族的趋化因子，如CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8等，共同作用促进细胞聚集和迁移以及血管内皮细胞的增殖，进一步刺激肿瘤细胞增生。除了直接影响肿瘤细胞，CCL2还趋化单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞，并介导其分化和极化过程。CCL2在巨噬细胞作用下诱导TAM分化为M2表型，M2表型具有的免疫抑制作用对肿瘤细胞存活有正向影响[9]。CCL2还通过参与T淋巴细胞的分化极化，诱导Th2细胞更多向免疫抑制的方向调节。
目前研究发现CCL2-CCR2信号通道在乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、胰腺癌、膀胱癌、食道癌中均有涉及，其具体的作用机制在各个肿瘤的发生发展中有所差异。CCL2在肿瘤患者体内中均呈现高表达，在血清中CCL2水平和肿瘤细胞浸润程度呈正相关[10]，在乳腺癌中促进乳腺癌细胞株MCF-7、T47D和ZR-75-1的转移，并通过活化Smad3和p42/44 MAPK信号通道促进4T1、PyVmT和MDA-MD-231等细胞的迁移和存活[11]；CCL2通过介导mTORC1活化从而激活PI3K/ Akt信号通道，以刺激PC3和VCaP等前列腺细胞株的增殖和转移，并能抑制前列腺癌细胞自噬死亡[12]，还能通过磷酸化p70-S6酶诱导Actin重排和介导Actin相关蛋白PCNT1活化小分子GTPaes Rac以调控癌细胞的转移过程；在结肠癌晚期，CCL2促进MDSCs在结肠中聚集，并增强MDSCs介导的T细胞STAT3信号通路抑制；胰腺癌临床研究表明患者体内CCL2、TNF-α、IL-1β等的表达上调，并且显示CCL2高表达患者生存率明显高于低表达患者[13]。
3 CCL2与神经炎症 3.1 神经炎症神经炎症反应中胶质细胞的激活以及脑外周淋巴细胞释放的神经毒性因子破坏了神经系统的生理平衡，从而引起多种神经退行性疾病的发生发展，如阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)等。此外，在白血病(leukemia)、获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)中也发现了存在脑部炎症。脑部区域的胶质细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，在组织感染损伤时能发挥其免疫作用，作为免疫细胞参与脑内病原的清除和组织的修复。但由于脑部血脑屏障(blood brain barrier，BBB)的存在，使外来淋巴细胞难以进入脑部组织发挥免疫作用，因此当BBB被破坏时脑外周的淋巴细胞可以进入脑组织，除胶质细胞被激活之外，这也同样被认为是神经炎症的特征之一。
神经炎症一方面能诱发和加重神经退行性疾病，另一方面在特定条件下通过促进胶质细胞的多种细胞因子的释放，能够促进神经系统损伤修复，但当细胞因子的相互调节制约失衡时，又将进一步引发毒性作用，致使神经元变性缺失甚至凋亡[14]。
3.2 趋化因子在神经炎症中的作用趋化因子通过趋化白细胞，在炎症反应中发挥重要的作用，其受体在炎症和免疫应答的反应调控上的作用已成为多种药物开发的靶向机制。近年来的研究在探讨趋化因子及其受体参与的神经系统炎症反应，如MS、AD、PD、Leukemia以及由人类免疫缺陷病毒(human immunoddficiency virus，HIV)引起的痴呆等。此外，还发现趋化因子在神经系统中的其他重要作用，如促进神经细胞生长和成熟、调节脑组织的正常生理功能和代谢、引起神经病理性疼痛等。
CCL2作为单核细胞趋向蛋白，可以趋化单核细胞到达特定组织以清除外来病原微生物、产生抗体、促进机体组织损伤修复等，在CCL2和CCR2基因缺失的小鼠体内，对单核细胞的趋化作用下降导致单核细胞在炎症部位聚集减少。又因为单核细胞能够聚集嗜酸性粒细胞(eosinophil)和嗜碱性粒细胞(basophilic granulocyte)并诱导其细胞脱颗粒，因此CCL2在一定程度上能间接地影响到机体的超敏反应，在CCL2缺失的小鼠体内Th2细胞因子相关抗体的形成存在缺陷，并且IFN-γ等细胞因子在CCR2缺失的炎症小鼠内不表达[15]。根据CCL2在体内炎症中的作用，研究发现神经炎症与CCL2的调控息息相关。
3.3 CCL2在神经系统疾病中的作用机制 3.3.1 ADAD是最常见的神经退行性疾病，患者的临床表现为记忆减退、认知障碍、行为异常以及认知障碍等，其病理特征主要为β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的形成、Tau蛋白聚集成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)和神经元死亡变性。
诸多研究表明在AD患者脑内具有细胞因子和趋化因子明显增多、小胶质细胞和星形胶质细胞大量活化等明显的炎症特点。细胞因子和趋化因子可以促使星形胶质细胞和神经元形成Aβ，Aβ通过诱导小胶质细胞核转录因子(nuclear factor-κB，NF-κB)和p38 MAPK表达上调，从而引起神经元的损伤。
在CCL2缺失的小鼠模型中，CCL2-CCR2信号通道的消失将影响小胶质细胞的趋化性，表明CCL2是小胶质细胞的主要趋化因子之一。CCL2的缺失将导致损伤的小胶质细胞大量聚集，并且加速AD的病情发展，在轻度认知障碍AD患者的脑脊液和血清中的CCL2水平与神经变性存在明显负相关性，因此在AD早期患者诊疗中可以提高CCL2表达。CCL2缺失将引起APP/PSI小鼠脑内的Aβ聚集物增长和沉积加快，同时对小鼠记忆力有一定影响。此外，在CCL2缺失的小鼠脑部小胶质细胞大量聚集的区域存在着TS+ Aβ，可以引起包括CCL7在内的其他可以影响神经系统的趋化因子配体在脑部发挥作用[16]。与此相反，也有研究[17]表示AD小鼠脑内CCL2表达上调，并且显示CCL2的过表达将促进小胶质细胞活化以释放Aβ，和加强高载脂蛋白E对Aβ的修饰，从而诱发AD的发病。因此不管CCL2的缺失或者过表达，通过这两种不同的机制，AD小鼠都能表现出相似的病理现象。
3.3.2 PDPD作为一种老年多发的中枢神经系统中常见疾病之一，除常见的静止性震颤、齿轮样肌强直、运动迟缓和姿势性反射障碍等典型表现外，PD患者也可见便秘、疼痛、抑郁、睡眠障碍等并发症状。PD以黑质区多巴胺能神经元变性缺失和路易小体的形成为其主要病理特征，近年来的研究显示PD患者炎症反应明显，炎症T细胞亚型活化、炎症细胞因子和趋化因子增加，B细胞抗体分泌活动增强。
研究表明在PD患者的脑脊液中CCL2水平明显升高，并与PD患者的抑郁程度呈正相关；外周血液的单核细胞CCL2的表达也明显增强，并与患者的UPDRSⅢ评分和Hoehn-Yahr (H-Y)分级也呈现正相关关系[18]。纹状体和黑质上的星形胶质细胞是CCL2主要产生来源，黑质上的多巴胺能神经元也能持续表达，在给予鼠PD常用造模药物，1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶(1-methy1-4-phenvl-1、2、3、6-te trahvdropvridine，MPTP)后将降低存活的多巴胺能神经元表达CCL2，而CCL2和CCR2的缺失不能有效保护纹状体多巴胺的变性缺失，并且在MPTP模型鼠中，CCL2在脑部的纹状体和中脑腹侧表达上调。PD患者的脑脊液和血清中的CCL2水平均高于正常水平。
CCL2还能够诱导小胶质细胞产生肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，TNF-α可以促进T淋巴细胞产生炎症因子，进而促进炎症的发病进程，还能通过诱导NF-κB参与PD的发生发展。此外，CCL2还能增加小鼠多巴胺能神经元的兴奋性，使多巴胺水平增加，小鼠自发活动增加[19]。
3.3.3 MSMS是人类自身免疫性疾病，病变部位在中枢神经系统，由于机体免疫系统失调而导致神经系统的轴突髓鞘蛋白发生免疫异常反应。MS分为复发缓解型(relapsingremitting-MS，RR-MS)和原发进展型(primary progressive-MS，PP-MS)，其中RR-MS在后期可以进一步发展成为继发进展型(primary progressive-MS，PP-MS)。MS早期病理改变为脱髓鞘样病变和白细胞浸润等，发展至后期可见轴突髓鞘脱落和轴突变性、神经系统信号传导阻滞甚至致残的现象。
在MS患者病灶区有着大量的炎性趋化因子，如CCL2、CCL8等。可溶性的炎性细胞因子和趋化因子以及谷氨酸等是实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)，即MS的实验动物模型疾病发展的关键因素。CCL2在病灶区活化的小胶质细胞和星型胶质细胞上均有表达，CCL2和CCR2可以通过小胶质细胞的浸润和活化以影响EAE的临床和组织病理状况[20]。小胶质细胞释放的ROS和NO已证实能明显促进MS的病情发展。尽管CCR2在灰质和白质区表达均有上调，但是CCL2的表达上调仅限于白质区，并且CCL2和CCR2在早期MS的活性作用并不明显[21]。
3.4 Leukemia白血病的典型病理特征为白细胞自骨髓开始在造血组织中大量异常增殖，同时影响其他器官组织以及造血功能。临床常可见出血、倦乏、发热、感染以及肝脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛等。白血病可分为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)和慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)等。不同种类的白血病有着不同的疾病引发因素，包括其内在因素和外在因素等。
CCL2很可能参与白血病的骨髓基质细胞(bone marrow mesenchyaml cells，BMMSCs)的调控和原始细胞的增殖过程[22]。而BMMSCs及其分泌的细胞分子和外基质构成了机体造血的微环境，造血干细胞和白血病干细胞均在微环境中增殖分化、发育成熟[23]。CCL2可以定向趋化人急性单核白血病细胞株-1(human acute monocytic leukemia cell line，THP-1)细胞，高水平的CCL2还能减弱其侵袭力，CCL2表达沉默的白血病HL-60细胞株增殖分化能力明显减慢。而CCL2诱发白血病的具体作用机制则有待进一步深入研究。
3.5 AIDSAIDS又称为艾滋病，由HIV病毒感染引起。HIV病毒是一种免疫攻击性病毒，大量破坏T淋巴细胞，使人体逐渐丧失免疫功能，从而容易感染各种炎症以及其他疾病导致人体死亡。HIV病毒侵入CNS后，可以引发HIV相关的神经认知紊乱((HIV-1 associated neurocognitive disorders，HAND)等并发症，常出现认知、行为和运动等功能失常。病毒感染中，细胞介导的感染是病毒感染的最有效方式，通过形成病毒突触(virological synapse，VS)这种特殊结构可以促进HIV病毒的感染。CCL2可以通过介导CD4+T细胞，从而影响到VS的形成。
在AIDS中，CCL2作为一种促炎趋化因子，不仅能够直接帮助HIV-1病毒复制，还能调控Th2细胞在艾滋病中的免疫应答，以间接促进HIV-1病毒发展[24]。HIV-1病毒在单核细胞源性巨噬细胞(monocyte-derived macrophages, MDM)复制过程中，内源性的CCL2起到了明显抑制作用，并且通过不育α基和组氨酸/天冬氨酸双联体结构域包含蛋白1(sterile alpha motif and histidine/aspartic acid domain-containing protein 1，SAMHD1)影响HIV-1病毒生命周期。艾滋病阳性患者通常带有CCL2-2578G等位基因，这种基因的携带者在脑脊液检验(cerebrospinal fluid examination，CSF)中CCL2水平明显升高，并且CCL2水平的升高与其他CSF的炎症标记物数目以及神经功能认知障碍程度呈现正相关性，携带有CCL2-2578G等位基因合并高病毒载体的患者相较于其他基因/病毒类型的患者，CCL2水平增高，神经认知功能评分明显下降[25]。
4 CCL2与糖尿病糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者的典型病理特征为血糖代谢异常，体内血糖浓度过高，主要由于胰腺细胞分泌胰岛素障碍或生物作用受损等。根据年龄、发病机制等特征，可将DM分为1型糖尿病和2型糖尿病。诸多研究表明DM患者的CCL2的mRNA和蛋白表达均有上调。
由于DM患者体内高血糖长期存在，易引起血管、肾脏、神经、眼部等组织器官的慢性功能性损伤及障碍，因此DM患者常见上述并发症。当DM患者的血糖过高引起血管内皮受损时，CCL2可以与单核细胞表面CCR2受体结合黏附血液中的单核细胞趋化其进入血管内膜并活化巨噬细胞，吞噬已进入内膜并修饰过的脂质转化为单核细胞源性泡沫细胞，从而促进血管平滑肌细胞的增生，使DM患者呈现动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)等血管病变，进一步则导致冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)等的发生[26]。在CCL2启动子区域的甲基化CpG位点在高浓度的血糖和甘油三酯条件下，可以使CCL2在血清中的含量增加，从而作为一个重要因素诱发2型糖尿病血管并发症。CCL2还可以通过CCR2依赖性的ERK1/ERK2/JNK-AP1和NF-κB信号通路诱导胰淀素表达，使血浆中的胰淀素上调和肥胖者抗胰岛素性增加。
CCL2在糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)患者的肾小管上皮细胞胞质中高表达，因此吸引了许多的巨噬细胞在皮质小管外周聚集，以引起肾小管损伤以及肌成纤维细胞的聚集，从而导致DN患者的肾脏的炎症及纤维化的出现。在使用STZ诱发的2型DN模型中，糖尿病肾病大鼠肾组织CCL2的过度表达，表明CLL2作为重要因素参与了糖尿病肾病的发生发展，而封锁CCL2/CCR2信号通道可以有效改善血糖水平，因此在诊治DN时针对CCL2进行治疗可以取得更好疗效[27]。
5 讨论趋化因子及其受体自发现并证实其功效以来，已经作为目前各种疾病的研究热点，通过了解趋化因子在各种疾病中的生成途径以及作用机制，可以更有效地研究疾病的发生发展过程，对现行疾病的诊断治疗都有着重要的意义。因为单核细胞、巨噬细胞等数目庞大、在体分布广泛，作用种类丰富，因此能对多种疾病产生影响。CCL2作为单核细胞趋化因子，不仅能够趋化这些细胞聚集并在体发生反应，而且对于其趋化因子配体CCR2、CCR4、非典型受体ACKR1和ACKR2以及这些配体能结合的其他趋化因子均有一定的影响。在近几年的研究中表明，通过调控CCL2水平或拮抗CCL2这些作用途径及机制，可以有效地维持正常生理水平，或预防及治疗疾病的发展恶化，在AD、PD、MS以及DM和其并发症中的治疗中都取得很好疗效，因此对CCL2等趋化因子进行进一步研究，了解其更清晰的作用机制，对找出更好的诊治方法具有重要意义。
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