肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是由多种原因引起的肺血液循环动力学的功能紊乱，导致肺血管阻力进行性增加和肺循环压力增高的一类严重危害人类健康的疾病[1]。长期的肺循环阻力增加导致右心负荷不断加重、右心室肥大，最终导致右心衰竭和死亡[2]。低氧引起的肺动脉压增高是机体适应高原低氧环境的重要环节，而发生严重的低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)又是导致各类高原病发生发展的中心环节。HPH早期出现低氧性肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)，慢性期形成难以逆转的低氧性肺血管重塑(hypoxic pulmonary vascular remodeling，HPVR)[3-4]。在高原低氧环境下，HPV的持续发生会促进肺血管重构，导致肺水肿、肺心病等高原病的发生。本文就近年来关于HPH的形成和发展过程中HPV的研究做一综述。
1 HPH与HPVHPV是指低氧条件下，肺血管发生结构和功能改变，从而导致肺血管发生收缩的现象。HPV是机体对低氧环境的一种生理反射机制，是肺组织特有的生理现象。但是在高原低氧环境下，HPV的持续发生会促进肺血管重构，导致右心室肥厚，从而加重肺泡缺氧的程度，造成缺氧的恶性循环，进而导致肺水肿、肺心病等高原病的发生[5]。因此，在高原低氧环境下，HPV的出现是导致HPH发生、发展的始动因素，也是导致各类重度高原病发生的中心环节；在低氧早期，及时地发现HPV，并针对其采取有效的防治措施，不仅能够为HPH的防治提供足够的时间，同时也有效预防了重度高原病的发生。
2 低氧与HPVHPV最早发现于1894年。其生理意义在于低氧时，肺血管血流重新分布，远离通气不畅的区域，从而促进肺组织进行有效的气体交换[6]。正常生理条件下，为了保证有效的气体交换，肺组织维持着平稳的通气/血流比值，高原低氧环境下，低氧会导致局部肺泡内氧分压的下降，继而该部位的肺血管发生收缩，血流量也减少，使得血液能够流向通气较好的肺组织，继续保持良好的气体交换[7]。发生HPV后，虽然维持了通气/血流比值的平衡，但与此同时，右心负荷也被加重[7]。肺动脉收缩的反复持续发生会促进肺血管床的结构重建，导致右心室肥厚，使得肺泡缺氧更加明显，造成缺氧的恶性循环，进而导致肺水肿、肺心病等。缺氧是整个过程的始动因素，能够直接收缩肺血管，或者通过间接地调控相关蛋白改变肺血管的结构和功能，从而改变肺血管张力。同时，HPV持续、反复出现又会加重患者缺氧的程度。
3 内皮细胞(endothelial cells，ECs)与HPV肺动脉高压最初是由于低氧或者其它的外因引起的内皮损伤所导致的肺血管异常收缩[8]。内皮细胞能够通过合成和释放各种生物活性物质，如一氧化氮(nitric oxide，NO)、内皮素(endothelin，ET)、前列环素(prostacyclin，PGI2)等，调控平滑肌细胞的功能及血管张力[9-11]。这些血管活性物质在维持血管张力和正常的血管反应性的过程中扮演了重要角色。然而在持续的低氧过程中，内皮细胞所释放的这些血管活性物质发生异常，在肺循环中引起了肺血管的收缩和持续的肺动脉高压[12]。
3.1 NO与HPV在低氧性肺动脉高压发生发展过程中，NO和ET-1之间活性的不平衡成为了HPV和进行性的血管病变发生的关键因素[10-11]。NO合成和代谢异常在低氧性肺动脉高压的发生发展中扮演着重要角色。在肺动脉内皮细胞内，NO 由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化L-精氨酸(L-arginine，L-Arg)产生后，进入肺动脉平滑肌细胞，继而激活鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase，GC)，活化后的GC进一步催化三磷酸鸟苷(guanosine triohosphte，GTP)转化成环鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，cGMP 浓度升高又会促进和激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)，PKG的活化最终触发了下游的信号传导通路，使得平滑肌松弛。NO可高效、选择性地舒张肺血管，改善氧合，并无体循环作用，是美国FDA批准，用于治疗新生儿低氧性肺动脉高压的药物。其作用机制主要是两种：cGMP依赖性和cGMP非依赖性作用，不同部位的平滑肌的松弛作用主要是通过其中的cGMP依赖性途径。研究已证明NO对支气管平滑肌和肺动脉平滑肌都具有明显的扩张作用。NO合成酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐(Nω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride，L-NAME)能明显地抑制预先被收缩的血管床产生的松弛[13]。
在肺循环中，内皮衍生的NO能够很容易地扩散到平滑肌细胞中，此时NO能够参与诸多途径调节血管张力。得到研究公认的，NO能够通过减少细胞质内的钙离子浓度发挥松弛肺血管的功能，这可能是源于其介导钙依赖性的钾离子通道，使得钙内流得到抑制以及细胞膜发生超极化。
NOS在由L-Arg产生NO的生化反应中起着关键性的作用。主要的NOS同工酶有3种：神经型一氧化氮合酶(neuronal NOS，nNOS)、诱导型一氧化氮合酶(inducible NOS，iNOS)和内皮型一氧化氮合酶(endothelial NOS，eNOS)。nNOS和eNOS的活化直接受细胞内瞬间钙浓度的影响，在生理状况下产生；而在细胞内钙浓度较低的条件下iNOS却仍然能够充分活化，在病理情况下产生，诱导NO形成。有研究表明：在肺动脉高压发生发展过程中，NO-sGC-cGMP-PKG通路的障碍构成了最基础和最初的损伤，而此损伤源于eNOS的异常表达，并且减少的NO主要是由于eNOS的损伤[14-16]。
3.2 ET-1与HPV内皮素(endothelin，ET)于1988年被首次发现，被认为是迄今为止最强的收缩血管的活性物质。其中ET-1与HPH的发生高度相关。ET-1主要由内皮细胞合成，是由21个氨基酸组成的多肽。ET-1储存于维贝尔-帕拉得(weibel-palade bodies，WPB)小体，在机械牵张、低氧、生长因子、细胞因子以及粘附分子等因素的刺激下，钙水平升高，从而刺激ET-1释放。在生理条件下，一些有相反作用的体内活性物质之间的相对平衡，保证了肺循环的内环境稳态[17]，正如NO和ET-1之间的相互作用。研究表明：ET-1的mRNA表达水平可以被NO抑制[18]。
研究证实[19]，肺动脉高压患者血浆内ET-1水平升高，这与其肺血管收缩和重构的发生高度相关。HPH患者在应用波生坦(非选择性内皮素受体拮抗剂)后，肺动脉压力、肺血管阻力、心输出量可明显得到改善，并且3年存活率较对照组明显得到提升。ET-1通过两个不同的G蛋白偶联受体发挥作用：ET-A和ET-B。ET-A受体主要存在于平滑肌细胞上介导血管收缩、细胞增殖、细胞迁移和纤维化，ET-1通过与靶细胞膜上的ET-A受体结合，从而激活可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)、磷酸肌醇系统以及Ca2+通道，使得胞质内Ca2+浓度增加，最终使血管发生收缩反应。ET-B在血管内皮细胞和平滑肌细胞上都有分布，其在平滑肌细胞上活化产生血管收缩作用，但是其在内皮细胞上活化后则通过增加NO和前列环素的产量，诱导血管产生舒张作用[20-21]。
目前，应用ET受体拮抗剂封闭ET受体，从而抑制ET-1收缩血管和促细胞增殖的作用，被公认为是治疗PH的有效靶点之一。已研制出并应用于临床的ET受体拮抗剂：ET-A/ET-B受体拮抗剂(波生坦) 和ET-A受体拮抗剂(安贝生坦、西他生坦)。其中，波生坦是首个以内皮素为靶点的应用于临床的药物。以往的实验及临床研究均证实，波生坦能够通过诸多途径有效逆转ET-1收缩血管和促细胞增殖的作用。波生坦在临床上的应用效果非常引人瞩目，被公认为是口服药物中治疗重度肺动脉高压的一线治疗措施。
3.3 PGI2与HPVPGI2主要在血管内皮细胞内合成。当血管内皮细胞膜受到剪切力或某些化学刺激的作用时，可使花生四烯酸在环氧合酶(cyclooxygenase，COX)的作用下氧化，产生PGI2、前列腺素 E1、前列腺素E2和血栓素等。其中，前列腺素E2和血栓素具有收缩血管的作用，而前列腺素 E1和PGI2具有舒张血管的作用。
PGI2能够通过环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)依赖途径诱导血管舒张，并且发挥抑制平滑肌细胞增殖以及血小板聚集的作用。HPH的发生发展过程中，花生四烯酸代谢失衡，并且肺组织内中、小动脉的PGI2合成酶表达下调，同时血栓素A2代谢产物水平升高，而PGI2降解产物水平降低，参与了肺血管的收缩[22]。目前临床应用的PGIS有静脉注射的依前列醇、皮下注射的曲前列环素、口服制剂贝前列环素、吸入的伊前列环素等[23]。
4 肺血管平滑肌细胞与HPV在HPH的发生发展过程中，肺血管中膜平滑肌层的收缩是导致肺血管持续收缩和肺循环异常的关键因素，而肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)的过度收缩不仅在HPV中扮演了重要角色[12, 24]，而且也是导致肺血管重塑的关键因素之一[25]。
HPV的发病机制复杂，目前的研究还未充分阐明，但是Ca2+是平滑肌细胞内最重要和最根本的第二信使[26-27]，缺氧能够引起细胞的钙稳态失衡，并且通过很多调节途径引起细胞内钙离子水平的升高，引发HPV。PASMCs胞质内游离钙离子浓度(cytoplasmic free Ca2+ concentration，[Ca2+]i)的升高，导致Ca2+与钙调蛋白(calmodulin，CaM)结合形成Ca2+/CaM复合物，使得肌球蛋白轻链磷酸酯酶(myosin light chain phosphatase，MLCP)被激活，继而肌球蛋白轻链(myosin light chain，MLC)磷酸化，启动肌动蛋白-肌球蛋白收缩装置，引发平滑肌层发生收缩[28]。低氧后，[Ca2+]i水平升高的方式有：① 细胞膜发生去极化，胞外的Ca2+进入胞质；② 胞内的Ca2+释放，以内质网(endoplasmic reticulum,ER)和肌浆网(sarcoplasmic reticulum,SR)为主的钙库释放Ca2+。低氧时，另外一个关键因子是低氧敏感性的钾离子通道，在HPV发生过程中，钾离子通道与钙信号转导异常密切相关[29]。
4.1 Ca2+与HPV 4.1.1 外钙内流与HPV以往研究表明：低氧能够使PASMCs膜的钾离子通道表达减少或活性下降，导致钾离子外流受到抑制，使得细胞膜发生去极化，进一步引起电压依赖性的钙通道(voltage-gated Ca2+ channels，VOCC)、L型钙通道开放，引发外钙内流，使得PASMCs的[Ca2+]i水平升高，导致HPV的发生[30-31]。另外有研究显示：低氧诱导PASMCs 膜去极化，发生动作电位，同时细胞膜对Ca2+的通透性增加，胞内的钙水平升高，PASMCs发生收缩，给予细胞Ca2+拮抗剂、细胞膜去极化和PASMCs收缩效应均可被抑制，提示：在HPV中，低氧可能直接作用于PASMCs 膜上的钙通道，引起PASMCs收缩，参与HPV的持续发生[32]。
4.1.2 内钙释放与HPVHPH发生发展过程中，除了诱导PASMCs的外钙内流，低氧可通过诸多途径诱发PASMCs内钙水平升高，导致HPV的发生[4, 33]。低氧作为始动因素调节一些血管活性物质，如5-羟色胺、血管紧张素Ⅱ、血小板生长因子等，这些物质可与细胞表面的受体结合，通过激活磷脂酶C(phospholipase，PLC)，催化细胞膜上的二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-biphosphate，PIP2)，分解为二酰甘油(diacylglycerol，DAG)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)两种第二信使，IP3进入胞质后与内质网或者肌浆网上的IP3受体结合，导致细胞内的钙库将钙离子释放入胞质，此时的钙离子作为第二信使，可以和胞质中的钙调蛋白(calmodulin，CaM)结合，引发平滑肌层的收缩。另外低氧发生时，肌浆网的兰尼碱受体( ryanodine receptors，RyR)钙通道开放，诱导PASMCs内钙释放，[Ca2+]i升高。随着钙库内的钙释放耗竭，又会引发细胞膜上的钙库操纵性钙通道(store-operated calcium channel，SOCC)开放，从而诱导细胞外的钙离子内流。SOCC的生理意义在于：第一，当胞内的钙库耗竭时，介导钙内流，使得[Ca2+]i升高；第二，同时也使得耗竭的钙库重新充盈。SOCC由瞬时受体电位通道蛋白(transient receptor potential channel，TRPC)组成，研究表明：TRPC1、TRPC4、和TRPC6作为主要的TRPCs存在于PASMCs中[34-35]。在PASMCs的钙稳态平衡中，钙库操纵性钙内流(store-operated calcium entry，SOCE)发挥着关键性的作用[36]。研究表明[37-38]：低氧过程中，PASMCs内[Ca2+]i的升高与SOCE的增加密切相关。并且，低氧能够诱导PASMCs中TRPC1和TRPC6明显地上调，这与低氧诱导的SOCE增加密切相关[39-40]。那么钙离子作为第二信使在HPV中发挥作用的同时，又作为第一信使参与到其中。低氧后，细胞外钙可以通过激活细胞膜上的钙敏感受体(Ca2+-sensing receptor，GaSR)，进一步激活PLC-IP3-Ca2+途径，使得IP3与胞内钙库上的IP3受体结合，引发内钙释放，使得胞内的第二信使Ca2+的水平升高，诱导平滑肌层收缩[41]。
4.2 K+与HPV钾离子通道在HPH的发生发展过程中发挥着至关重要的作用。钾通道可以通过调节细胞内钾离子浓度、钙离子浓度和细胞膜电位来调控肺血管的张力。钾通道的开放能够诱导K+外流继而引发细胞膜超级化，导致L型钙通道关闭，最终使得细胞内钙浓度降低，血管张力下降[42-43]。低氧时，钾离子通道受抑制，导致PASMCs发生去极化，胞内Ca2+浓度增加，肺动脉收缩，启动HPV。
目前发现的钾通道的种类诸多，血管平滑肌上主要存在4种类型的钾离子通道：电压门控钾通道(voltage-dependent K+ channels，KV channels)、钙激活钾通道(Ca2+-activated K+ channels，KCa channels)、ATP敏感钾通道(ATP-sensitive K+ channels，KATP channels)和内向整流钾通道(inward rectifier K+ channels，KIR channels)。
Kv:Kv通道包括延迟整流性钾通道(KDR)、瞬时外向钾通道(Kto)及缓慢激活的非失活性钾通道(KN)，该通道电流是细胞膜静息电位的主要成分，也是与肺动脉平滑肌收缩有关的主要钾通道亚型。Kv通道主要分布在肺的阻力小动脉上，其表达和功能在肺血管收缩和重塑中发挥着重要作用，可被4-氨基吡啶等药物所阻断。在肺血管中，电压门控性钙通道(volatge department calcium channel，VDCC)活性增加可使Kv通道活性受抑制并且使细胞膜持续去极化，促进PASMCs收缩幅度增加，引起HPV。低氧使得Kv通道关闭或者活性下降，KV电流下降，细胞膜发生去极化，导致钙内流，最终引起PASMCs收缩。
KCa：1958年，Gardos首先发现，在红细胞膜上，细胞内游离钙浓度升高能调控K+外流。上世纪60年代末，Meech等用微注射法将Ca2+注入发育不全的神经元内，结果细胞膜出现超极化和K+电导增加，正式提出了钙激活的K+通道(KCa) 的概念。依据电导值的不同，KCa通道分为高(BKCa)、中(IKCa)、低(SKCa)电导的钙激活钾通道，其中大(高)电导钙激活钾离子通道(large-conductance Ca2+-activated K+ channels，BKCa channels)在血管平滑肌上分布广泛，其在大多数动脉中起主导作用，关于它的研究也较多。大电导钾通道的电压激活范围由其Ca2+敏感性和电压感受性能共同决定[44]。BKCa在调节血管张力的过程中发挥关键作用，已经被建议作为一类治疗心血管疾病的潜在靶点药物[45]。低氧条件下，BKCa能够被细胞膜去极化和上调的细胞内钙离子水平所激活，加上低氧可使肺动脉内皮短暂释放NO等舒血管因子，而后者又可通过旁分泌方式直接或通过上调胞内cGMP水平，间接激活BKCa通道活性，从而对HPV的发生发展起调控作用[46]。
KATP：KATP是内向整流性通道(KIR)和磺酰脲(SUR)受体组成的八聚体。KATP受细胞内多种因素(ATP/ADP比率、Mg2+和G蛋白)的调控，具有轻度的内向整流作用。正常生理情况下，由于胞内ATP水平较高，因此该通道处于失活状态，当机体受到低氧刺激后，随着能量消耗机体内ATP水平下降，KATP通道被激活而开放，血管发生扩张。KATP特异性抑制剂是格列苯脲(glibenclamide，Gli)。近年对HPH、HPV与KATP的相关研究越来越多，认为KATP对HPH中肺血管的张力调节具有重要作用[47-49]。
5 结语缺氧导致的肺血管收缩为非均匀性血管收缩，所以会造成血管压力与血流分布不均匀，血流过多区域的血管壁承受不了过大的张力，使得管壁的完整性被破坏，进而导致肺水肿的发生[50]。近年来越来越多的研究发现并揭示了HPV和HPH的发病机制，这些研究为预防和治疗HPH提供了重要的靶点和思路。但是该研究领域还未完全阐明HPV和HPH的发病机制以及HPV在HPH中的作用。低氧与一些体内的血管活性物质的关系，以及它们与K+和Ca2+的之间的调控关系也尚待进一步的研究和阐明。
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