2. 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室, 江苏南京 210023
2. Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
肝病系指肝脏的正常生理和生化功能在各种病因的作用下发生障碍而出现的一系列临床症状与体征，主要包括病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝癌等[1]。近年来，肝病的发病率和致死率不断上升，严重影响着人类健康与社会经济发展。深入研究慢性肝病的发病机制，寻求有效的防治措施对于人类的健康具有广泛而深远的意义。
肝脏是机体最重要的物质转化器官。肝损伤时，解毒功能减弱，机体代谢发生紊乱，促使疾病进一步恶化。新近研究发现，法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)在物质代谢以及肠道菌群稳态中发挥重要作用，通过多种途径调控肝病及其并发症的转归[2]。本文简要综述FXR在肝脏疾病中的作用，旨在为靶向FXR开发新型肝病治疗药物提供理论依据。
1 FXR结构与功能1995年人类首次发现法尼醇能够激活FXR，随后确认 了胆汁酸为其内源性配体，因此FXR亦被称为胆汁酸受体[3, 4]。人类FXR基因位于12q 23.1染色体上，由76 997个碱基组成，包括11个外显子及10个内含子。FXR基因包括FXRα和FXRβ，人和小鼠有4种FXRα同源亚型，分别为FXRα1、FXRα2、FXRα3和FXRα4，此外小鼠FXRβ亚型包括FXRβ1和FXRβ2，而人的FXRβ为假基因[5, 6]。FXR是激素核受体超家族的成员，其结构与其他核受体相似，主要包括：(1) N端高度保守的DNA结合区，介导核受体与DNA特定反应元件结合；(2) N端配体非依赖性转录激活功能区(AF-1)；(3) C端保守程度较低的配体结合区域，介导受体二聚化；(4) C端配体依赖性激活功能区域(AF-2)[7]。FXR属于配体激活转录因子，内源性配体或人工合成配体(如GW4064)与FXR上的配体结合区域结合后，诱导其空间构象改变，以单体的形式或与视黄醛衍生物受体结合形成异源二聚体，与靶基因启动子上的FXR反应元件结合，调控靶基因的转录[3, 4]。
FXR广泛分布于多种组织器官，尤其在肝脏、小肠等与胆汁酸合成代谢密切相关的器官中高度表达[8]。大量胆固醇转化为胆汁酸后，激活FXR，继而诱导小异源二聚体伴侣表达，负反馈调节胆汁酸合成限速酶胆固醇7′-羟化酶活性，抑制胆汁酸进一步合成，因此FXR对胆汁酸稳态的调控至关重要[9, 10]。另外，FXR还能调控脂、糖代谢[11]。FXR-/-小鼠常自发形成高脂血症，并伴随着肠道胆固醇摄取能力异常增强，糖耐量明显下降，产生胰岛素抵抗，这一系列病理性改变可能与FXR参与调节脂质与糖类代谢相关基因有关[12, 13, 14]。激活肝脏中FXR可通过多种途径促进肝糖原合成，抑制糖异生[15]。因此，FXR有望成为治疗胆汁淤积性肝病、脂肪肝和糖尿病等疾病的新靶点。
2 FXR在肝脏疾病中的作用及相关机制 2.1 FXR与病毒性肝炎病毒性肝炎是常见的流行性传染病，主要由肝炎病毒感染引起，发病率较高且传染性极强，全球范围内有超过5亿人罹患病毒性肝炎，其中以乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)较为常见，其发病过程与FXR密切相关。
临床研究发现，HCV患者血清中胆汁酸含量偏高。Nakamuta等[16]对70位HCV患者的肝组织进行检测，发现FXR表达异常增加。Oehler等[17]对免疫缺陷uPA转基因小鼠注射HBV患者的肝细胞，发现小鼠肝组织中FXR表达明显上调。这些结果表明FXR病理性改变在病毒性肝炎的发病过程中发挥重要作用。尽管目前对于FXR与病毒协同作用诱发病毒性肝炎的研究已取得阶段性成果，然而其中机制仍有待进一步阐明。Curtil等[18]发现，在Huh-7肝癌细胞系中，FXR特异性激动剂GW4064以剂量依赖性的方式增强HBV核心启动子活性及前基因组RNA的合成。也有研究表明，胆汁酸能够迅速诱导HCV感染细胞内HCV基因转录[19]。而FXR抑制剂孕二烯二酮则能明显削弱HCV的自我复制能力[20]。这些结果直接表明FXR与肝炎病毒的复制密切相关。此外，Tong等[21]发现钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白(Na+-taurocholate cotransporting polypeptide,NTCP)可介导HBV进入肝细胞，阻断NTCP能够抑制HBV进入细胞内。作为FXR的靶基因，FXR激活后往往导致NCTP表达下调，间接表明FXR活化可能阻碍HBV进入肝细胞[22]。这与FXR促进HBV病程发展的结果相悖，提示我们FXR对病毒性肝炎的调控机制十分复杂，因此详细阐述FXR的调控作用并针对其开发作用于病毒感染不同阶段的药物迫在眉睫。
2.2 FXR与酒精性肝病酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)属于脂肪性肝病，随着社会经济的发展和饮食结构的调整，ALD发病率逐年升高。目前普遍认为，酒精在肝脏中代谢干扰了肝脏脂肪酸氧化过程，引起肝细胞内甘油三酯堆积，同时酒精代谢产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)导致肝细胞损伤，引发炎症，最终导致ALD发生[23]。众多临床证据表明ALD患者常伴随胆汁淤积症状，提示FXR可能介导ALD发生[24]。
Wu等[25]采用Lieber-DeCarli酒精液体饲料构建小鼠酒精性脂肪肝模型，发现模型小鼠血清中ALT升高，肝脏可见明显的肝细胞气球样变、脂肪变性，并伴有炎性细胞浸润，FXR表达虽未减少但活性明显降低。对模型小鼠给予FXR激动剂WAY-362450则明显改善其酒精性脂肪肝病理特征。再以酒精液体饲料对FXR-/-小鼠造模，发现相较于野生型小鼠，FXR-/-小鼠肝脏病变程度明显加深。Livero等[26]也证实，激活FXR能够减轻乙醇诱导小鼠肝脂肪变性及氧化应激反应。深入的机制研究发现，酒精诱导下，肝脏中乙酰化酶p300表达明显上升，且去乙酰化酶SIRT1表达明显下降，乙酰化FXR失去活性[25]。此外，FXR还通过下调CYP2E1表达，减少ROS产生，减轻肝脏氧化应激[26]。目前的研究初步明确了FXR参与调节酒精性脂肪肝的病理进程，因此深入研究FXR功能，有助于我们更好地理解ALD的发病机制，为抗ALD研究提供新思路。
2.3 FXR与非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是由除病毒、酒精外的多种因素诱导发生，以肝细胞甘油三酯异常堆积、弥漫性脂肪变性为主要特点的临床病理综合征。大量研究发现，NAFLD的发生发展与胰岛素抵抗、脂肪代谢紊乱等因素紧密相关，研究发现FXR对NAFLD发病过程的多环节存在调控作用[27]。
2.3.1 FXR与胰岛素敏感性NAFLD往往与葡萄糖耐量异常、高胰岛素血症、脂质代谢紊乱等胰岛素抵抗相关疾病并存。大量研究结果指出，FXR缺失导致糖耐量异常及胰岛素抵抗[28, 29]。Ma等[15]利用GW4064处理高脂饮食的C57BL/6小鼠，结果发现激活FXR可明显改善高脂饮食所致的高胰岛素血症，增强机体胰岛素敏感性。这些体内实验间接说明FXR作为胰岛素感受器，其活化能够增强胰岛素敏感性。然而关于FXR调控肝脏胰岛素敏感性的具体机制尚不清楚。一方面基因敲除小鼠的应用进一步确认了FXR在胰岛素敏感性调控中的关键作用。FXR-/-小鼠出现轻微的脂肪组织萎缩，循环系统游离脂肪酸水平明显升高，肝脏甘油三酯严重堆积的症状[28, 29]。这表明FXR-/-小鼠可能
出现胰岛素抵抗现象，脂肪组织通过脂肪分解作用释放游离脂肪酸向肝脏大量输送，促进肝脏中脂质合成增强。另一方面，FXR激动剂可增强3T3-L1脂肪细胞中胰岛素信号转导及葡萄糖摄取，促进细胞分化及胞内脂质堆积，可见FXR对胰岛素敏感性的调节对维持肝脏脂质稳态举足轻重[30]。
2.3.2 FXR与脂肪生成脂肪变性是NAFLD最鲜明的病理学特征，肝脏中脂质大量堆积并且常常伴随着高脂血症。近年来随着FXR在调控肝脏脂肪从头合成中的关键作用被不断认识，FXR在NAFLD中的调脂作用研究逐渐成为热点。
Kong等[31]对LDLr-/-FXR-/-双敲除小鼠给予高脂饲料饲养，发现FXR缺失明显加重小鼠非酒精性脂肪肝炎病理症状。Duran-Sandoval等[32]发现，和野生型小鼠相比，禁食后再进食时，FXR-/-小鼠肝脏糖酵解和脂肪生成基因表达明显增加，表明FXR缺失能增强糖酵解途径，为脂肪生成提供大量底物。后续的体外研究验证了这一结果，GW4064处理小鼠原代肝细胞后，葡萄糖诱导的相关基因表达及葡萄糖调节基因的启动子活性均有所下降。Zhang等[33]研究发现FXR激动剂WAY-362450能明显减少非酒精性脂肪肝炎模型小鼠肝脏中甘油三酯的堆积。这一作用可能与其抑制肝脏中脂质合成相关基因，如固醇调节元件结合蛋白-1c及其靶基因的表达有关。这些研究表明FXR经配体激活后能够减轻脂肪肝病变程度，推测其可能通过抑制肝脏糖酵解，减少脂肪从头合成，有利于NAFLD预后。
2.4 FXR与肝纤维化肝纤维化是多种慢性肝病的共同病理过程，是肝脏损伤后自我修复的代偿性反应。多种致病因素如肝炎病毒、肝内胆汁淤积等均可导致肝纤维化发生，若无有效的治疗措施，可发展成肝硬化甚至肝癌[34]。
肝损伤时，坏死的肝脏实质细胞释放多种促炎性因子，通过旁分泌途径刺激间质细胞如枯否氏细胞、肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)等活化，进一步加重纤维化[34]。新近研究发现，脂多糖诱导下，FXR-/-小鼠比野生型小鼠出现更严重的肝组织坏死及炎症[35]。同时，GW4064能明显抑制高脂饲料饲养的小鼠肝脏巨噬细胞释放促炎性因子，改善炎症反应[36]。体外机制研究发现，激活FXR改善炎症反应的作用可能是由STAT3及NF-κB信号介导的[35, 37]。尽管如此，也有文献提出FXR持续过度活化可能加重炎症反应。Qin等[38]用胆酸处理小鼠，发现小鼠肝脏中ICAM-1、VCAM-1、血清淀粉样蛋白A2和TNF-α表达明显增多，体外利用GW4064处理人肝细胞进一步研究，发现FXR明显增强ICAM-1启动子的转录活性。上述研究结果表明FXR对炎症的调控可能存在双向性，这种双向性可能是由FXR功能的多样性及模型的缺陷等多种原因造成的，但不可否认的是，FXR在不同病因诱导的肝纤维化炎症反应中具有重要作用，因此FXR对肝脏炎症的影响及具体调控机制仍亟待阐明。
HSC的活化是肝纤维化的中心环节，其活化后分泌大量细胞外基质，其过度沉积导致肝脏正常结构与功能遭到破坏[34]。体内研究发现，激活FXR能明显降低肝纤维化标志基因α-SMA、I型胶原α1、TGF-β1表达，同时减轻胆管结扎致大鼠肝纤维化程度。随后的研究进一步确认了FXR激活后通过抑制HSC的活化发挥抗肝纤维化效应[39]。目前PPARγ在HSC活化过程中的关键作用基本得到了公认[40]。Renga等[41]通过研究发现，FXR能够诱导PPARγ表达，暗示FXR抑制HSC活化的作用可能由PPARγ介导。
肝脏受损后，胆汁酸代谢功能产生障碍，导致胆汁持续淤积，迫使肝脏进一步损伤，最终形成胆汁性肝纤维化及肝硬化。肝脏在胆汁淤积情况下通过负反馈调节保护肝脏免受胆汁酸的进一步损害，最重要的方式是抑制胆汁酸从头合成途径及肠道对胆汁酸的重吸收，减轻肝脏胆汁淤积[42]。FXR作为胆汁酸感受器，在胆汁稳态调节中起重要作用。在胆汁淤积性肝纤维化模型中，FXR的活性明显降低，由此打断了FXR参与的胆汁酸稳态的调节，促进胆汁在肝脏中淤积损伤肝脏。Fiorucci等[39]发现给予FXR人工合成配体6-ECDCA处理，大鼠肝脏纤维化程度得到改善。Meng等[43]发现激活FXR能够抑制CYP7A1，减少胆汁酸合成并促进其与甘氨酸或牛磺酸等物质结合并代谢，同时下调NTCP的表达从而减少肝脏对胆汁酸重吸收，上调胆盐输出系统BSEP，MRP2及MDR2的表达促进胆汁酸外排。由此可见激活FXR，恢复其对胆汁酸稳态的调控是治疗胆汁淤积性肝纤维化的良好策略。
2.5 FXR与肝癌肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是病毒性肝炎、肝硬化等肝病进程的最终归宿，其发病率居恶性肿瘤发病率第六位，我国每年约有14万人死于肝癌。肝癌一直是世界各国学者的研究焦点，但其发生发展的具体病理机制仍不清楚。随着FXR在多种肝病中的作用不断被阐明，近年来FXR在肝癌中的作用逐渐成为新的研究热点。
Huang等[44]对小鼠进行肝脏部分切除手术，结果发现FXR能促进肝脏再生。肝损伤后通过再生恢复肝重及功能，正常的肝脏修复完成后其修复活动会准确停止，而长期慢性肝损伤会导致肝细胞重复坏死及再生，使肝细胞再生过程失控最终导致癌变发生[45]。Deuschle等[46]发现，HCC患者肝脏中FXR表达异常降低。Yang等[47]报道，FXR-/-小鼠出生后15周内可自发形成肝癌，而野生型小鼠体内则未观察到类似现象。而体外利用RNA干扰技术使FXR基因沉默能够促进Huh7肝癌细胞生长、转移及侵袭[48]。除肝细胞癌变，FXR-/-小鼠肝脏中还观察到明显的肝细胞凋亡和坏死，细胞周期相关蛋白Cyclin D1、Cyclin E1表达增加，表明FXR对肝细胞命运具有重要作用[49]。这些结果说明FXR缺失很可能是诱导肝癌发生的重要原因之一，其机制可能是FXR缺失导致肝脏正常再生能力受损，致使肝细胞重复坏死及代偿性增殖，当肝细胞的自我修复异常时往往促进肝癌发生。此外，Wnt/β-catenin信号通路在肿瘤发生发展过程中的作用已得到广泛证实，而FXR缺失能激活Wnt/β-catenin通路从而促进HCC进程[50]。上述结果共同表明了FXR可能是通过促进肝脏再生修复，抑制Wnt/β-catenin信号转导，从而对肝脏起保护作用，减少肝脏癌变的发生，提示FXR在肝脏的再生及肝癌形成中的地位不可小觑。
3 展望综上所述，核受体FXR不仅参与胆汁酸平衡的调节，还调控肝脏中脂代谢、糖代谢等相关环节，在慢性肝脏疾病的发生和发展过程中发挥着重要作用。目前，人工合成的FXR激动剂6-ECDCA作为原发性胆汁性肝硬化治疗药物，已进入Ⅱ期临床试验。同样另一FXR激动剂WAY-362450拟用于治疗非酒精性脂肪肝，现已进入I期临床试验[51]。随着人们对FXR的认识加深，靶向于FXR的药物研究将成为新的研究热点与焦点，期待为慢性肝病的防治带来新的突破。
但不可否认的是，目前人们对FXR的认识尚不全面，限制了FXR靶向药物的开发应用。如FXR与其他核受体或转录因子之间存在怎样的相互作用关系，它们通过何种途径或机制来影响慢性肝病的病理进程，如何利用药物干预这些环节来逆转慢性肝病的发展，仍有待更加深入的探究和思考。因此，鉴于FXR对肝脏功能的多方面调控，进一步加强、加深FXR在肝脏疾病中的作用及机制的研究并研发以FXR为治疗靶点的防治药物十分重要。
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